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潘慧主任医师 北京协和医院 内分泌科 “潘大夫，我想咨询您一下，我还能不能生出健康孩子了？女儿不是特纳嘛，现在才5岁，而且二胎政策也放开了，就想着生个二胎，但是就怕再是特纳。”特纳综合征又称先天性卵巢发育不全，是一种先天性染色体异常所致的疾病。正常女性的染色体为46，XX。特纳综合征患者比正常女孩少了一条X染色体，或者其中一条X染色体结构异常，如X染色体长臂或短臂缺失，也有嵌合型，常见核型为45X、46XX、还可能伴有Y染色体核型。特纳综合征在活产的女婴中约占万分之四，其发生率低主要是因为X单体的胚胎不易存活。也就是说得了特纳综合征而又能出生的孩子很难得，她们多已经胎死腹中或流产。实际上胎儿发育过程中出现染色体异常是很常见的事情，占到早期流产原因的一半以上，其中20%为特纳综合征。本病的发生是由于减数分裂时卵子或精子的性染色体不分离，或出现其他异常分离，使一个无性染色体的卵子与带有X染色体的精子结合，或由一个带有X染色体的卵子与一个无性染色体的精子结合而成。一条性染色体或X染色体部分缺失是随机发生的，并不一定是父母造成的，因此父母不必过于自责，甚至父母的年龄都不是孩子患特纳综合征的危险因素。所以家有特纳患者的父母与正常父母生健康孩子的几率是均等的。如何检测孩子到底是不是特纳综合征，主要是基因检测。最常用的是抽血检查或口唇部一片皮肤细胞获得；胎儿期可以通过羊膜穿刺或胎儿周围的羊水中获取。及早发现染色体的问题。相关图书《矮小365个怎么办》、《矮小儿童营养百问》、《特纳综合征112个怎么办》、《小于胎龄儿防治101个怎么办》京东网上均有售，如有需要请自行购买。往期回顾：补钙过量会不会引起骨骺过早愈合？http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/panhui_6045630296.htm增高食物，道理何在？http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/panhui_6004548694.htm大夫，我们孩子打生长激素是因为缺吗？http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/panhui_5994106685.htm矮小孩子的综合治疗：http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/panhui_5976425481.htm特纳综合征患者真的不能怀孕吗？http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/panhui_1326398538.htm本文系潘慧医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年04月13日
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潘慧主任医师 北京协和医院 内分泌科 特纳综合征的主要特征之一是身材矮小，一般患儿头3年的生长速度相对政策，但以后逐渐下降，由于特纳综合征患儿往往无政策青春期发育而缺乏青春期生长高峰，在青春期生长落后更明细，骨骺闭合延迟，患儿可缓慢生长至18-20岁。诊断明确后，特纳综合征如果不治疗，到成年时身材很矮，其最终身高为139.0-146.0厘米。他们的身高也受遗传的影响，不同种族的患者身高不同，日本该患者的身高平均为139厘米，瑞典为147厘米。我国资料显示特纳综合征患者终身高平均在144厘米左右。多年来治疗经验证实，生长激素的疗效是肯定的。如果方法得当，可以增加身高平均10厘米。最好效果可增加16厘米，成年时平均身高超过最低身高的最低限。怎样能获得最好治疗效果呢？特纳综合征矮小患者早期开始人生长激素治疗是目前主要的治疗方法之一。生长激素用量为每公斤体重每天0.1-0，15单位，皮下注射1次，跟进身高增长的反应可以逐渐调整剂量，治疗持续到满意身高，或骨骺接近闭合，或生长激素减慢到每年增长小于2.5厘米。但是患者往往很晚才得到诊断，治疗开始时生长激素剂量要偏大。近年报告rhGH剂量增值每周1单位/千克体重时，第1年的生长速度可加倍。生长疗效与年龄和骨龄成反比，目前尚不知道在几岁开始治疗的疗效最好。给年幼儿童永rhGH治疗时不应同时用雄激素或雌激素。在患儿骨骺愈合前可用蛋白同化剂如苯丙酸诺龙，促进身高发育，国外报道如果用氧甲氢龙每天每千克体重0.05毫克，可增加疗效。治疗的最终目的是使患儿的最终成年身高得到改善。但是患儿对生长激素治疗的疗效往往并不理想，患儿的中身高并受到许多因素影响，如核型、双亲的身高、种族和雌孕激素治疗等。特纳综合征患儿用骨龄预测身高不准确，因为她们青春期不来临，骨骺闭合晚，有的年龄很大仍可以持续慢慢长高。和正常儿童生长规律不同。而用骨龄预测最终身高的方法只适用于正常儿童，不适合于特纳综合征患儿。本文系潘慧医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年04月16日9228
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肖园主任医师 上海瑞金医院 儿内科 随着生活水平的提高，现在家长对孩子身高问题的关注与日俱增。因为矮小来儿科内分泌门诊就诊的儿童越来越多。不少家长在来之前已经做了不少功课，有的在就诊过后还会彼此交流。这时候，有些家长会有疑问，为什么他家的男娃娃不用查染色体，而自己家的女娃娃就一定要做染色体检查？这是因为，有一种发病率较高的染色体疾病（发病率：1/2000~1/2500）是造成女孩生长落后的常见原因，它被称为特纳综合征（Turner syndrome， TS）。什么是特纳综合征?TS是一种仅仅对女性的健康造成影响的疾病。患有TS的女孩们通常都具有相似的体格特征，其中最值得注意的就是身材矮小和缺乏青春期，以至于没有女性的第二性征和月经来潮。造成这些改变的终极原因就是孩子的染色体出了问题：正常人有46条染色体，其中有两条为性染色体（女性为两条X染色体，而男性则为一条X染色体和一条Y染色体）。但TS的患儿，通常少了一条X染色体。这是少了一条X染色体，影响了女孩正常的骨骼生长和卵巢发育，从而导致了女孩子的生长发育出现异常。此外，疾病还可能会有肾脏、心脏等多方面的发育问题。特纳综合征会有哪些异常表现？患有TS的女孩通常会有如下的体格发育异常：矮小（出生时大都正常，自2、3岁起明显矮于正常同龄儿），胸廓畸形（盾状胸），两乳头间距增宽，颈部多余的皮肤皱褶（颈蹼），上下肢的外翻畸形（肘外翻、膝外翻），出生时手脚水肿。由于卵巢无法正常发育，所以大部分不会进入青春期，这意味着患儿的乳房一直未幼稚状态，也不会出现月经，成年后无法自己生育。也因无法生育，TS并不是遗传病。TS患儿的智商并不受影响，出了某些特定领域，她们大都可以胜任日常的学习和工作。此外，部分孩子也会出现其他器官的发育异常，比如：心脏异常慢性或复发性中耳炎及听力损失婴儿期和儿童期喂食困难肾脏和泌尿道畸形其他内分泌疾病：甲状腺疾病、糖尿病、骨质疏松眼睛问题与高腭弓相关的牙科问题脊柱弯曲血压高视觉空间学习有麻烦社交技能有困难怀疑特纳综合征怎么办？由于矮小是几乎所有TS患儿早期就能发现的异常，所以身材明显矮小的女孩子，尤其那些具有上述特殊体型的矮小女孩，必须进行染色体检查，从而在早期明确诊断。此外，医生还会做以下检查辅助诊断：性激素（评价卵巢的功能）、子宫、卵巢、肾脏、心脏的超声检查（筛查有无畸形），脊柱摄片等。确诊为TS的患儿，今后在随访中还会针对上述可能发生的异常进一步进行筛查，例如骨密度，甲状腺功能，血糖代谢等。虽然就目前的科技水平，尚不能根治TS，但依然可以应用相应的药物和技术帮助TS患儿过上健康，富有成效的和愉快的生活。尽管TS患儿并非由于缺乏生长激素而长不高，但似乎她们自身分泌的生长激素不起作用，而目前已经有大量的研究正是早期长程注射重组人生长激素可以明显增加患儿的最终成人身高，干预的早的话甚至可以完全达到正常身高。在进入青春发育的年龄，医生可以联合使用生长激素和性激素（包括雌激素、雄激素和孕激素），不仅可以进一步增加身高，而且逐步使患儿出现女性第二性征，并通过药物实现月经来潮。而成年后的一部分患者，也可以通过人工辅助生殖的手段拥有下一代。本文系肖园医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年03月17日5660
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秦建平副主任医师 南华大学附属第一医院 小儿内分泌科 在2500名活产女婴中约有1名受累特纳综合症。这种疾病给临床医生提出了有关遗传、发育、内分泌、心血管、社会心理和生殖等一系列的挑战性问题。自从上一次TS女孩和妇女诊断与治疗推荐意见发表以来，在上述各方面都取得了重要的进展。本文依据于国家儿童保健和人类发育研究所（National Instituteof Child Health and Human Development，NICHD)发起的，在2006年4月召开的国际多学科讨论会记录。这次会议上的讨论和随后的推荐意见基于最近经同行评议的科学出版物。但是，能够提出基于证据的建议而作为指南的TS研究很少。因此，下述指南中的大部分为得出目前最新见解的专家一致性意见。本文的段落划分为：1）诊断问题；2）先天性心血管疾病；3）生长和发育；4）心理和教育问题；5）成年TS。诊断问题定义 TS的诊断要求为，存在有表型女性的典型身体特征，同时有另一条性染色体的完全或部分缺失，有或无细胞系镶嵌性。有45,X细胞群体但无临床症状的个体不能认为是TS。有表型的男性，不管其核型如何，也要排除在TS诊断之外。对性染色体结构异常者是否诊断为TS需要临床的判断。典型TS特征病人普遍有环状X和Xq等臂染色体等异常，其中许多病人表型难以和非嵌合体单体X（45,X）的病人表型相区分。包括有SHOX基因的短臂远端小部分缺失病人（Xp-），常常有矮身高和其它TS有关的骨骼异常，但是大部分病人的卵巢功能障碍风险较低，如果Xp22.3带不缺失一般不应诊断为TS。长臂远端到Xq24缺失个体常常有原发性或继发性闭经，而无矮身高或其它TS特征，诊断为卵巢功能早衰（prematureovarian failure）更适合。出生前的诊断 通过绒毛膜取样或羊膜穿刺，出生前检测出性染色体异常的日益增多，在出生前诊断过程之前的遗传咨询始终都要包括检测出异常可能性的讨论。一定超声检查结果说明了TS的可能性增加。在TS，经常可见超声波下颈背半透明物的增多，但在常染色体三体性综合症也可能观察到这种现象。囊性水瘤的存在更可能诊断为TS。其它提示TS的超声表现为主动脉缩窄和/或左侧心脏缺损、短头畸形、肾脏异常、羊水过多、羊水过少以及生长的延迟。母亲血清筛查中三种或四种标志指标（α-胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、抑制素A和非结合的雌三醇）异常也提示了TS的诊断。超声和母亲血清筛查不是诊断症状，而是TS出生前诊断，必须以核型证实。 出生前诊断的性染色体单体性个体的出生后结果和核型构成是不确定的，特别是在嵌合体病例。因此，出生后应对所有病例重新评价染色体。出生后所检查到的镶嵌性程度一般不能预测TS表型的严重程度。一般而言，任何普通染色体结构都可见到TS的特征。有胸腔积液和囊性水瘤的非镶嵌型45,X胎儿常常自发地异常中断。不过，45,X核型，甚至有囊性水瘤超声证据、淋巴水肿和流出物的，也与可存活新生儿的分娩相一致。 目前，有许多出生前诊断为TS的妊娠被终止了，但做出终止妊娠的决定是困难的，因此，关键是要向双亲提供当前最新的信息资料。虽然支持关于生殖的个人选择是被广泛接受的伦理原则，但终止TS胎儿的决定决不能依据误解的和非理性的信息资料。许多关于基因型-表型相互关系的研究可能有相当大的确认偏差。因先前超声检查异常而检测出的的45,X镶嵌型个体比根据年长母亲年龄筛查而偶然检测出的45,X镶嵌型更可能有临床TS表现，因为母亲年龄年长本身并不与TS发生率的增长相关。偶然检测出的45,X和46,XX镶嵌型的后果难以在出生前预测，但是高分辨力的超声通常能够提供有价值的预兆信息。出生前诊断的儿童受累者较出生后依临床表现诊断的要少，并非出乎意料。 在诊断前后的咨询中，医生和遗传咨询者需要详细告知TS受累个体的预后、并发症和生活质量，以及治疗处理的最新进展。TS临床谱非常宽大，常常不像许多教科书所描述的那样严重。出生前的咨询要包括症状特征的可变性、矮身高的可能性、卵巢功能障碍、以及这些问题的处理治疗的讨论。应当强调大部分TS个体虽然可能有特殊类型的学习无能，但智力得分值在正常范围之内，大部分TS成年人功能健康与自立。一项关于TS女孩和妇女的研究指出，对不育所进行的奋斗是适应TS生活的最大挑战。与TS儿童和成年人及其家庭的交流对于将来的父母面对妊娠的决定有重要作用，通过支持组织，例如特纳综合症协会，可能更有帮助。出生后的诊断 对所有怀疑TS的个体都应做核型检查。美国医学遗传学学会推荐应用标准的30-细胞核型， 95%的置信度至少鉴别10%的镶嵌性，如果怀疑有未检测到的镶嵌性时，可以增加分裂中期分析或进行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)分析。在这种情况下应当考虑与细胞发生学专家商讨。虽然通常情况下外周血核型检查就足够了，但如果临床上强烈怀疑TS，尽管存在正常的血液核型也可检测第二种组织，例如皮肤。 如果TS病人（或胎儿）有标记染色体（已知来源的性染色体片段，X或Y），也应当进行Y染色体的检测，使用Y着丝粒探针，必要时补充以短臂或长臂探针，由DNA或FISH分析完成。如果TS病人出现男性化，则提示应当探查性腺、肾上腺或中线瘤，并分析Y染色质核型。对于无男性化或标记染色体的病人，仅由FISH或DNA检测出的隐藏Y染色质的发生率和临床意义有待于进一步的研究。假阳性可能是基于Y检测方法的高度灵敏的PCR问题。 应将对性别同一性问题有极度灵敏性的Y染色体检查结果告知病人和/或其父母，将心理性伤害减到最小。根据最近的合并数据分析，Y染色体的存在与约12%的成性腺细胞瘤风险有关。成性腺细胞瘤可能转化为恶性生殖细胞瘤，因此，目前的建议为经腹腔镜进行预防性性腺切除术。通常假设，有TS和Y染色体镶嵌性的病人无生殖的可能性，但曾有报告这样的妇女曾出现自发妊娠。因此，对某些性腺切除术的病人保留卵泡或卵母细胞可能是将来的选择。引起成性腺细胞瘤的基因尚未鉴别出来，但定位数据说明，不同于SRY-男性决定基因。目前，对无男性化的45,X个体进行常规SRY或Y染色体存在检验尚无临床依据。核型迹象 对于有无法解释的生长障碍，或青春期延迟，或有任何下列临床表现的女性都应考虑TS的诊断：手或脚水肿、颈褶、左侧心脏异常，特别是主动脉缩窄或左侧心脏发育不全、低发际线、低位耳、小下颌骨、生长速度低于年龄10th百分位数的矮身高、FSH水平显著升高、肘外翻、指甲发育不全、过度凸而隆起的指甲、皮肤色素痣增多、典型的面部、短第四掌骨、高腭穹或慢性中耳炎（otitis media，OM）。新生儿筛查 未能进行TS全面诊断和延迟诊断仍然是一个问题。重要的是，早期诊断可以鉴别出心血管系统的畸形，例如两叶主动脉瓣异常，一种需要治疗以防止并发症的异常。而且，及早诊断有利于预防或纠正生长障碍、听觉问题和学习的困难。最后，将来数年内有可能在女孩仍旧有生育能力的卵泡时，收获卵子或卵巢组织超低温保存，来预防某些TS病人的不育。基于PCR的筛查方法检测性染色体非整倍性是可行的，但是尚未在新生儿人群样本得到验证。如果进行了TS分子学筛查，对于阳性结果将需要核型的验证、追踪和治疗性染色体异常病人的基础设施和支持服务，帮助父母和照料者处理这种诊断类型所固有的不确定性。由出生前诊断检验推断，很可能新生儿筛查也可鉴别出某些表型正常个体无临床意义的性染色体异常，这种风险肯定对及早检出TS和其它X染色体疾病患者产生影响。心血管系统先天性缺陷的类型和发生率 X染色体单倍体不足（X-chromosomehaploinsufficiency）的最严重的、威胁生命的后果在于心血管系统。在胎儿发育期最为明显，心脏和主动脉的主要缺陷导致45,X核型胎儿非常高的死亡率。在有心血管障碍的胎儿，几乎都证实了颈淋巴管被颈部囊性淋巴瘤阻塞。在妊娠后期这些水囊瘤转化为淋巴管，但出生后颈部的残留带预测了存活的TS个体二叶主动脉瓣（bicuspidaortic valve, BAV)和主动脉变窄(aortic coarctation) 的缺陷。这种关系导致了胎儿水囊瘤通过压缩流动管引起心血管缺陷的假设。然而本综述仍然是推测性的，而且同一X连锁基因的单倍体不足似乎也同样损害淋巴和血管的发育。 在最近的几项群体研究中，使用成像方法调查了TS女孩和妇女主动脉变窄和BAV的发生率。这些研究提示，主动脉变窄平均约11%、BAV约16%。蹼状颈病人主动脉变窄和BAV的发生率几乎高4倍，例如，37%的蹼状颈病人有BAV，而没有蹼状颈的病人为12%。重要是，发现在婴儿时期可能检测不到变窄，最早的诊断出现在年龄较大的儿童或成年人，而且磁共振成像（MRI）多次鉴别出了超声波未检测出的病例。在临床上，通常无小年龄病人出现主动脉瓣异常的记载，而仅在筛查结果中有所发现。TS病人的BAV风险可能与非综合症的病例类似，异常瓣膜处于感染性心内膜炎的风险之中，随时间进展可能恶化，导致有临床意义的主动脉缩窄或回流。BAV也与主动脉壁异常有关，包括升主动脉扩张、动脉瘤生成和主动脉夹层。 最近的研究认为TS心血管异常谱比过去所认识的更加广泛，无症状TS个体的磁共振血管造影术筛查研究已确定了临床意义未确定的高血管异常发生率，几乎50%的有非寻常的主动脉弓角度和延长，Ho et al.称其为横拱延长（elongated transverse arch）。仅横拱延长本身似乎无临床意义，但是可能反应了主动脉壁扩张、或许夹层的异常倾向。在磁共振血管造影研究中发现的其它血管异常，部分肺部连接（partial anomalous pulmonary connection, PAPVC)和持久性左上腔静脉异常，二者受累均约13%，而在一般人群则不足1%。TS病人的PAPVC常常包括左上肺静脉，而在一般人群则多见于右侧，这给超声心动图检测提出了更多的挑战。这种缺陷是否有临床意义依赖于由左向右的分流程度。 在TS妇女似乎普遍存在主要脉管的扩张，包括臂和颈动脉以及主动脉。这种血管病变的远端范围尚不清楚。雌性激素缺乏增大内膜中层的厚度、改变动脉壁的动力学，但不增加脉管的口径。心电图学 TS成年人有心电图传导和复极化异常表现。TS妇女心电图的右轴偏离、T波异常AV传导加速和QTc延长比正常同龄对照组显著多见。右轴偏离可能与潜在的PAPVC有关，但其它的发现似乎与解剖学缺陷无关。。这些数据和最近观察到的在子宫中就开始的安静时异常心动过速、以及受到损害的交感-迷走神经状况的证据提示，TS病人心血管系统的自主调节存在固有缺陷。这些最近的观察研究的临床意义尚不清楚，但说明应当对TS进行额外的心电图监测。主动脉夹层的风险 TS的一个重要的问题是在相对年轻的个体出现主动脉扩张、夹层或破裂，虽然这种状况极少出现但却是致命的。TS的夹层主动脉瘤通常与额外的风险因素有关，这些因素包括BAV或其它主动脉瓣异常、主动脉的缩窄或扩张、全身性高血压。全身性高血压在TS普遍存在，因此可能是最重要和可治疗的主动脉扩张和夹层风险因素。但是，在少数病例未能够清楚地证实这种已确定的风险因素，而提出了TS的血管病变仅是易导致夹层的可能性。联合美国特纳综合症协会建立了国际特纳综合症夹层登记，以更好地了解这种严重疾病问题。筛查： 所有新诊断的个体需要由熟悉TS心血管疾病谱（表1）的心脏病专家进行基线评价。在临床检查中应包括两维和彩色多普勒超声心动图和基线心电图检查。由儿科心脏病专家对所有诊断为TS的婴儿进行综合性的出生后超声心动图评价，甚至包括那些表面正常胎儿的超声心动图。在婴儿和儿童超声心动图评价通常是有效的，但在某些成年人，因为异常的胸腔性状和肥胖而受到限制。必须要能够看清所有主动脉瓣的叶瓣，以排除明显异常。如果超声心动图不适用，可由有经验的专业人员应用计算机X线断层扫描或心脏MRI方法，要清楚地显现主动脉瓣，并提供小动脉以及主动脉弓远端和降主动脉的重要信息。重要的是，要注意这些不同的形态可能不直接可比，使用一次成像技术进行监测是首选方法。在无需镇静剂皆可完成的年龄上，都应对TS个体进行心脏磁共振成像分析。在医疗中心所做的这些检查都要由有适当技术的专家完成，来筛查主动脉弓和降主动脉的异常。如果在临床基础上需要对较小年龄儿童进行额外的成像检查，即使在必须镇静的情况下，MRI也是最好的选择。 除了筛查解剖学缺陷外，对所有新诊断的TS病人进行血压和心电图评价也是重要的。约25%的TS女孩受累高血压，成年TS受累比例更大。全身性高血压是主动脉扩张和夹层的重要风险因素。因此，对所有TS病人都应有规律地监测血压并积极治疗。如果基线ECG显示显著延长的QTc，那么就应避免使用可能进一步延长QT的药物。GH治疗和心血管系统 为了增高成年身高，现在对大部分TS女孩都使用GH治疗。两项超声心动图研究报告以GH治疗的TS女孩左心室形态和功能正常，最近的两项MRI研究也未发现GH治疗对主动脉直径或顺应性的损害性影响。常规保健 对在综合性评价后未鉴别出心血管缺陷的病人，应进行常规儿科保健，继续监测血压，并在由儿科至成年保健的转换时期需要再次评价心血管系统，包括上述提到的MRI。对血压正常、无潜在心血管疾病的成年TS，监测频率或是否还需要继续超声心动图检查还不清楚，但是应当谨慎，以5-10年的间隔检查主动脉直径。 有重大心血管缺陷的病人需要心脏病专家的连续监测，监测的频率由个体条件所决定。高血压病人（单纯的）通常可由儿科医生或内科医生保健处理，但需要定期检查主动脉直径。当因存在BAV、变窄或高血压而致主动脉扩张和夹层的风险增加时，应当向病人及其父母说明其危险性，顺从医学监测和治疗的必要性，以及可能出现的症状，例如胸背疼痛。有多种风险因素（BAV、主动脉根扩张和高血压）而处于主动脉恶化高风险的病人，应考虑在皮夹携带医学信息或携带能够向医务人员发放主动脉疾病信号的手镯。对于这些病人，也需要提出关于妊娠和适当运动计划的忠告，不要对心血管系统给以过大的压力。也必须通知成年TS或儿童TS的父母，在牙科或髋部外科手术之前应给以预防性的抗生素。主动脉扩张的监测 升主动脉直径正常值与身体大小和年龄有关。因为大部分TS个体矮小，所以可预期主动脉直径小于相应年龄对照组女性的平均数，但是，在一般情况下，TS的主动脉直径却较大。所有的主动脉指标的测量都应在收缩期末进行，升主动脉应当在主动脉瓣的根部环面水平上，与升主动脉长轴垂直的Valsalva窦水平上测量，在窦-管连接处之上10mm。现在已有按身体表面积标准化的主动脉直径标准数据，主动脉弓和降主动脉横断面测量数据尚未完全标准化。 现已有成年TS病人以体表面积标准化的主动脉直径数据，也有TS妇女以及相应年龄对照组的超声和MRI主动脉直径绝对值范围的数据。通过回顾这些数据（包括超声心动图环面测量和MRI在肺动脉分支点测量的降主动脉直径）提示，大于28-32mm的未调整数值可鉴别出直径大于对照组95%受试者的病人，清楚地说明了身体普遍矮小的TS妇女的异常。当发现主动脉根扩大时，要建议医学治疗和连续成像检查。应积极地控制血压在正常值的最低限度。因为许多TS个体在夜间表现高血压，所以24小时监测可能有助于取得最优控制。主动脉根扩大同时也有安静下心动过速的高血压病人，使用β肾上腺素受体阻断剂是极好的治疗选择。在马方综合症（Marfan syndrome）已经证明β-阻断剂降低主动脉扩张和夹层率，虽然治疗TS主动脉扩张的有效性尚未得到研究。妊娠 在彻底的心脏评价之后TS病人才可考虑自然的或辅助的妊娠。关于妊娠期胎儿及其产后期出现主动脉夹层的令人担忧的报告，提出了关于TS妊娠安全性的问题。如果考虑妊娠，预先的评估必须包括主动脉MRI的心脏学评价。心血管缺陷外科修复史、存在BAV、或有主动脉扩张或全身性高血压当前证据的，应视为妊娠的禁忌症。对已经怀孕的TS病人必须在妊娠期和产后期进行密切的心脏病学观察。运动 一般情况下应当鼓励TS病人进行有利于心脏健康的运动，主要是经常性的有氧运动。高强度的竞技运动和很激烈的等长运动将会显著增加心率和血压，对于主动脉根扩张的个体可能有不利影响。因此，要在心脏病专家在包括最近的主动脉MRI的心脏综合评价之后，决定TS是否适合竞技性运动。应当劝阻主动脉显著扩张的个体极端用力。通过投票，专家们一致同意，主动脉扩张定义为：Valsalva的主动脉窦或升主动脉的、以身体大小调整的Z分值大于2，加之后来主动脉图像分析Z分值增加的证据；或是一次Z分值大于3。这样的病人参加竞技体育运动为处置不当。TS儿童的医疗处理 一旦做出TS 的诊断，如果可能，病人应当转诊到有TS专家和多学科治疗方法的医疗中心。最为理想的，儿科处理组成员应包括儿科内分泌学、生长学、遗传学、心脏病学、皮肤病学、发育学、肾脏学、职业疗法、眼科学、整形外科、耳鼻喉学、心理学和语音治疗学方面的专家。表2汇总了新诊断的TS个体评价指南，表3为连续医疗处理的程序。淋巴腺 在出生后三个月内未能存活的大部分胎儿，发现了心血管和淋巴腺发育异常。对于存活下来的女孩，胎儿淋巴水肿和水囊瘤的残留为外周淋巴水肿与蹼状颈，是新生儿期诊断的主要关键。无治疗情况下，出生时的淋巴水肿通常在2岁时分解。但是，在任何年龄上淋巴水肿都可能出现或重新出现，可能与开始盐潴留的治疗，例如GH或雌性激素有关。某些儿童和青少年可能需要支撑绷带和挺起治疗。对于淋巴水肿显著者，推荐使用降低充血的完全物理疗法，包括皮肤和指甲处理，人工按摩排泄淋巴，加压绷带法，及随后的运动疗法的四步过程。因为利尿剂仅有最低限度的有效性以及病人体液和电解质不平衡问题，要避免长期使用。不要进行脉管外科手术。患者家庭可直接在国家淋巴水肿网（http://www.lymphnet.org）上了解更多的信息。泌尿系统 30-40%的TS病人存在先天性泌尿系统异常。使用超声方法发现，最常见的是收集系统的畸形（~20%），然后是马蹄形肾（~10%）和旋转不良以及其它位置的异常（~5%）。如果也使用静脉肾盂X线造影筛查，甚至可鉴别出更多的异常，但这些异常倾向于无临床意义。在诊断时，所有TS女孩都应进行肾脏超声检查，在45,X的TS病人更多见肾脏结构畸形，而收集系统畸形更多地出现在镶嵌/结构的X核型。在最近的一项追踪期平均为6年的研究中，基线超声检查正常的病人都未出现肾脏疾病，但是某些畸形的病人出现了高血压和尿路感染。眼 TS普遍可见的眼外附件异常包括：内眦赘皮皮折叠、上睑下垂、器官距离过远、上斜的睑裂。这个人群的约8%的病人存在红-绿色觉缺失，在男性的比例也相似。最多的是斜视和远视，在TS儿童中各占25~35%，使其处于弱视的高风险之中。为了促进早期检出和治疗，预防视力损失，除了初级医生的常规眼科检查外，应当由儿科眼科专家在12-18个月时对TS儿童进行评价。耳 在TS，普遍存在听力问题和耳畸形，并与核型有关。中耳炎（otitis media,OM)高发生率可能由耳咽管与中耳之间的异常关系所致，是颅底解剖异常的后果。因0M，小年龄的TS女孩普遍出现传导性听力损失。虽然听力是成年期更重要的一个问题，但早在6岁时就可能出现仅对1.5~2kHz的区域的进行性感觉神经性听力损失和/或对高频的听力损失（8kHz以上），而在儿童期就需要使用助听器。 对于TS女孩，要加强中耳流出物的监督，至少持续到在7~8岁，对于有OM史者监督的时间应更长。检查评价至少每年检查一次，检查应当包括耳镜检查，最好使用气动耳镜检查法（pneumatic otoscopy），鼓室测压法（tympanometry），或二者都应用。应当积极治疗TS女孩的OM，因为听力损失对语音和语言发育有重要影响，在持久性耳漏的病人存在形成胆脂瘤的风险。在急性OM之后的6~10周要经常检查TS女孩的中耳流出物，以确证流出物是否清理干净。对于中耳流出物持续3个月以上或再次出现急性OM（化脓性）的TS病人要转诊于耳鼻喉学专家。对OM复发和气道问题的外科手术有鼓膜造孔术，扁桃体切除术和腺样体切除术。扁桃腺肥大切除可能加剧腭的功能紊乱，对语音质量有消极作用，这是在手术前所必须考虑的因素。 在较大年龄上诊断为TS的女孩和妇女，在诊断时应转诊于听觉病矫治专家进行评价。对于有OM史或听力下降的病人，建议每年一次或按照专家意见进行听力学评价。在没有听力损失史的TS大龄女孩和妇女每2-3年进行一次听力学检查。在儿童期坚持耳-鼻-喉问题的治疗，避免内耳其它损伤减小听力损失的风险。口腔正畸学 TS独特的颅面特征包括：颅底角度变平，后颅底长度和后颚面减小。上颌骨通常狭窄有高的拱形颚，而下颌骨倾向于较宽和小颌。远侧臼齿咬合、性开牙合，侧面反咬合显著增加。牙齿发育和形态的异常包括次级牙齿较早萌出、牙冠形态单一、釉质较薄、牙质较少、牙根短。TS女孩也存在牙根再吸收的较大风险，导致牙齿损失，特别是在畸齿矫正治疗之中。因此，建议所有TS女孩在2岁时应就诊于儿科牙科专家，就诊于正牙医生的年龄不大于7岁。因为GH治疗能够改变颅面比例，所以，所有已GH治疗的TS女孩应定期接受正牙学追踪。在已知心脏畸形的TS女孩牙科治疗前应使用预防性的抗生素药物。自身免疫性 在TS个体，自身免疫性甲状腺炎和乳糜泻的风险明显增加。在TS儿童期，自身免疫性甲状腺疾病普遍，已经报告可早在4岁时发生。在最近的一项对84名TS儿童纵向追踪（平均持续时间为8年）的研究中，24%的病人出现甲状腺机能减退，2.5%的出现甲状腺机能亢进。一般情况下，无明显甲状腺机能减退临床症状。虽然甲状腺抗体鉴别高风险的病人，但对所有的TS病人，4岁以后每年都应进行筛查自身免疫性甲状腺疾病。 TS病人的乳糜泻风险增加，4-6%的个体受累。正如北美儿科肠胃病学、肝脏病学、和营养学指南所推荐的那样，TS女孩应当测量组织转谷氨酰胺酶IgA抗体进行筛查，这种筛查应在4岁开始，每2-5年重复一次。如果做了KLA分型，无DQ2或DQ8的个体无需再抗体测量。皮肤 在TS，可见获得性黑色素细胞痣数量增加，但黑色素瘤的风险似乎没有增加。据说形成瘢痕疙瘩的倾向可能是TS个体普遍进行多处整形手术（头、颈和上胸部）的反映，而不是康复固有的差异。骨骼系统 矮身高可能是最普遍的、迅速识别的TS临床特征。身高亏损的大部分由位于Xp末端的X染色体拟常染色体区域的矮身高同源框基因（short-stature homeobox-containinggene, SHOX)单倍体不足引起。实际上，它使所有TS个体受累，导致平均成年身高比靶身高矮20cm。TS的典型生长形式以轻微的子宫内生长延迟、婴儿期缓慢生长、生长的儿童期成分开始的延迟、儿童期生长障碍和无青春期生长突增为特征。 骨骼异常问题比线性生长不足更多。不成比例的生长引起许多TS女孩表现出短而粗外形，宽躯体、相对较大的手和脚。此外，不同骨的发育异常引起许多共同的临床表现，例如短颈、前臂外翻、膝外翻和短第四掌骨。虽然常常提到手腕部的马德隆畸形（Madelungdeformity）与TS有关，但实际上很少发生。TS婴儿先天性髋部脱臼的风险增加，TS女孩脊柱侧凸和后凸的风险较一般人群高，10-20%的TS女孩出现侧凸和驼背，楔形椎体也似乎更为普遍。在临床上对后者的察觉相当困难，这两方面的问题随迅速生长而发展。已有报告儿童期指骨骨密度正常。促进生长的治疗 促进生长治疗的目的是尽快地达到正常的年龄身高，在正常年龄进入青春期，达到正常的成年身高。促进生长治疗的主要药物是GH，GH能够增加生长速度和最终成年身高。一般情况下TS女孩的GH分泌形式正常，应仅对那些相对于预期值生长明显异常的TS女孩进行GH刺激试验，预期值依据TS特定的身长或身高生长图表确定。 现在已经完全确定，GH有效地增加最终成年身高，但收益的大小却在很大程度上依研究设计和治疗参数而不同。在最早的一项追踪GH治疗TS受试者至最终身高的随机对照实验研究中，加拿大GH咨询委员会确证了以历史对照组研究所报告的成年身高的增高。在加拿大研究中，TS女孩（7-13岁）随机接受GH（0.3mg/kg/week，最大周剂量15mg）治疗，在平均5.7年后达到的最终身高比对照组高7.2cm，预测较高的成年身高的因素包括开始治疗时相对高的身高、高的父母身高、开始治疗时的较小年龄、治疗持续时间长和较高的GH剂量。 开始GH治疗的最佳年龄尚未确立。在幼儿特纳综合症研究中，88名9个月-4岁（平均2岁）TS女孩随机分为GH治疗与未治疗组，初步数据说明早在9个月年龄开始GH治疗是有效的，而且安全性问题与较大年龄TS儿童相似。只要证实了生长障碍（正常曲线上身高百分位数下降）问题，并与其家庭讨论了GH治疗的可能风险和益处后，就应考虑GH治疗。 在美国，一般以FDA批准的0.375 mg/kg·wk剂量开始GH治疗。每天给药（通常在晚间）最为有效。根据病人的生长反应和IGF-I水平调整剂量，生长预测模型有助于确定剂量变化的可能效果。虽然高于 (0.054mg/kg·d = 0.162 IU/kg·d =4.8 IU/m2·d) FDA批准的剂量未增加短期不利事件，但引起最终身高的增长相对较小。例如，在荷兰工作组的研究中以4 IU/m2·d(0.045 mg/kg·d)、6 IU/m2·d和 8 IU/m2·d剂量治疗的平均最终身高增长分别为11.9±3.6、15.7±3.5和16.9±5.2 cm，但是当给以更高的GH剂量时，IGF-I水平常常在正常范围之上。从理论上来说，应当避免长期暴露于过高的IGF-I水平，因为存在有长期不利作用的可能性。 对于9岁左右以下的女孩，通常仅应用GH开始治疗。在较大年龄女孩或极端矮身高的女孩，可以考虑使用较高的GH剂量并增加非可芳香化的合成类固醇，例如氧雄龙（oxandrolone）。氧雄龙的剂量应为0.05 mg/kg·d或低于这个数值的剂量，并要监测肝脏酶类。过高的剂量可能引起男性化（阴蒂增大、痤疮、嗓音降低等）和更迅速的骨成熟。在达到满意身高或生长潜力剩余很小时（骨龄大于或等于14岁和生长速度小于2cm/yr）停止治疗。GH治疗要在儿科内分泌专家的指导下进行，以3-6个月间隔进行监测。整形外科问题的评价以及生长速度要作为定期身体检查的一部分。脊柱侧凸和后凸的出现不一定妨碍GH治疗，但需要与整形外科医生密切协作。青春期诱发 缺少青春期发育是TS最普遍的临床特征之一，仅30%或30%以上的TS女孩出现一定程度的自发的青春期发育，2%-5%的TS可能达到自然妊娠。基本上，90%以上的TS个体存在性腺功能不全。在开始雌性激素治疗前，应当测定血清促性腺激素水平以排除自发的延迟的青春期发育可能性。 在需要雌性激素诱发青春期发育时，形式、剂量和时间应反映正常青春期过程（表4）。以前曾推荐，为最佳化身高生长潜力，延迟到15岁再进行雌性激素治疗的意见似乎不当。这种对身高的强调，倾向于低估了与性成熟年龄相对应的社会心理的重要性，可能有害于骨和儿童健康的其它方面。此外，最近的证据提示，在12岁开始使用雌二醇的某些治疗方案可以引起正常的青春期速度，并未干扰GH对最终成年身高的正向作用。 有许多形式的雌性激素可供应用，最经常使用的是口服的雌性激素。但是就生理学来说，透皮吸收和注射的储库型雌二醇可能是更好的选择。可早在12岁就开始低剂量的雌二醇治疗，通常以成人剂量的1/10至1/8的剂量开始替代治疗，然后在2-4年的期间内逐渐增加。下述为雌二醇水平达到青年妇女正常值范围的等效剂量：口服雌二醇，2 mg/天；透皮吸收雌二醇0.1 mg/天；可注射的雌二醇环戊丙酸酯2.5 mg/月。为了使乳房和子宫正常发育，在开始雌性激素治疗后至少延迟2年，或是在阴道出血后再增加孕酮。最好不要使用口服避孕药来达到青春期发育，因为在大部分剂型中的合成雌激素剂量太高，典型的合成孕酮可能有碍于乳房和子宫的最佳发育。重要的是，要使病人懂得，为保持女性化和防止骨质疏松，在正常绝经期之前需要雌性激素替代治疗。 在青春期发育过程中，与病人交谈是很重要的，要逐渐讨论TS及其治疗如何影响性发育与性功能，以及生殖的可能性。而且如果需要，也要提供预防性传播疾病的咨询。转换期的管理 在青春期后期完成生长和青春期时（通常在18岁），应当由儿科过渡到成年卫生保健。但是，转换应当分阶段开始，在12岁左右时开始，照料的中心应由父母逐渐转移到TS青少年本人上来，卫生保健的中心也由最大化身高转向女性化的诱导，开展TS青少年关于本人病情进入成年期的影响进展，促进独立自我保健行为的咨询服务。 转换期是评价个体潜在的成年疾病风险和促进健康生活方式的适当时机。为有助于确保适当的骨矿物质自然增长，鼓励TS女孩在青春期前每天摄入1000mg以上的钙，在11岁以后每天摄入1200-1500mg。一般情况下需要口服补剂。关于健康的饮食、运动习惯和保持健康体重的咨询是必要的。在转换的后期阶段，儿科内分泌专家应当与病人的新保健医生密切合作，为过渡病人制订成年保健计划，促使其继续接受成年健康和寿命最优化所需要的监督。心理和教育问题认知的和教育的表现 虽然微小环形X染色体病人智力延迟的风险增大，但大部分TS个体有正常的智力。由于小环失活，病人可能有严重的非TS典型特征的表型。TS个体选择性受损的非语言技能的风险增加，作为整体来讲，标准智力测验中的行为表现得分低于口头部分的得分。在学校中，这些损害表现在数学，视觉空间和实行功能的不足。在这三个范围内都观察到响应时间缓慢。特定神经心理学缺陷包括4个相互作用的机能领域：视-空组织缺陷（例如，难以定向）、社会认知的困难（例如不能识别细微的社交暗示）、解决问题的困难（例如数学）、和运动的缺陷。在青春期激素治疗时某些缺陷可得到改善。在学龄女童报告，注意力不足紊乱者的发生率（即24%）高于预期。根据更广泛的教育领域的研究，针对学习或注意力困难的教育学干涉可能具有额外的益处。作为整体来讲，尽管有不同程度和不同方面的学习困难，但TS女孩和妇女语言能力突出，许多TS成年人具有大学教育水平。心理发育 总的说来，TS女孩的行为功能正常，但社会隔离、不成熟和焦虑的风险可能增加。 TS女孩有与其性别身份一致的女性模式，但TS青少年和成年妇女达到性别重要事件的时间比同等对照者晚，并不大可能结婚。这种性活动延迟是否反映了影响行为或青春期时间的某些遗传的或激素的因素尚不清楚。最近的研究未能够支持身高对性活动年龄和引发的影响，但身体异常的作用还不清楚。发育的过程可能受到GH和雌性激素治疗的影响，因为这些激素潜在影响儿童本身的知觉。成年TS的心理功能 一般情况下，以GH治疗的年轻成年人具有正常的身体和心理健康自我感知，但某些妇女自尊心下降，大部分体现在社会功能方面。成年身高似乎不影响成年生活质量。在国家卫生研究所的自然史研究中，对100名TS成年自愿者的正规精神病学评价显示，主要的精神病学诊断并未增长，但与疾病有关的抑郁和焦虑高于社区样本，但与普通妇产科临床样本相似。据报告，TS妇女较正常月经期妇女有显著高程度的胆怯和社交焦虑，自尊心下降，而与核型正常的卵巢功能早衰妇女相似，提示卵巢功能障碍和不育贡献于社会心理功能障碍。在自由回答访谈报告的TS妇女中，卵巢功能早衰和生育能力丧失TS妇女的讨论最为困难，支持了上述的观点。建议 TS具有显著的社会心理风险，包括认知的、社会的和行为的。应当提出医学和心理学干涉计划，以增加和支持个体的自尊心，保证个体仍然处于社会、教育和职业活动的主流之中。美国特纳综合症学会以及其它地方和国家TS组织有指导病人的材料，其中有许多关于这些问题的讨论。应当鼓励尽早加入TS支持团体。 建议在入学前或在TS诊断时就进行心理-教育学评价，如果出现学习困难的现象，在小学期间可能需要进行重复评价。TS儿童也可能存在其它方面的疾病，就所有儿童来讲，如果出现其它困难的证据（例如，朗读困难或注意力不集中），应当进行评估与治疗。因为任何儿童都可能有学习无能的情况，所以可能必须对教室进行调节与修正，例如，在看到TS女孩处理速度较慢时，应进行非定时的检查。在许多情况下，让儿童和他们的家庭去请教教育专家，帮助提出应对策略，例如建立相对出众的语言能力信心来解决问题。在儿童期，父母应当警惕类似的问题，教给孩子处理困难的方法，例如社会隔离问题。 因为延迟的青春期发育可能涉及长期的社会心理学问题，所以建议在适当年龄诱发青春期，开始时应当进行与其年龄相适应的性特征和生殖问题的讨论。有时，成年人难以和儿童讨论TS的后果，特别是不育问题，但是以坦诚的和公开的方式谈论这些问题是很重要的，因为保守秘密可能有无意识的负面后果，而在实际上却扩大了女孩和年轻妇女的这些问题。要鼓励与年龄相适合的社会交互作用。最后，在青春期开始要注意职业和就业计划，以及向独立生活过渡的准备。虽然许多TS妇女达到高等专业地位，但学习无能可能是走出家庭和事业发展的主要障碍。TS成年人的医疗处理医学追踪和雌性激素替代治疗 成年TS妇女需要仔细的医学追踪。较早地医学干涉可降低TS妇女的已增长的发病率和死亡率，改善生活质量。理想的是，在青春期后期进行为期2-3年的过渡过程，有成年内分泌医生和有卵巢功能早衰经验的妇产科医生参加。在第三级保健中心成立包括内分泌学、心脏病学、听力和耳鼻喉、不育/妇产学和心理学专家组成的多学科治疗组，提出专家服务的议程，以协调医学专业人员和特纳综合症支援团体之间的合作关系。遗憾的是，很晚甚至在成年才诊断出TS仍然是一个问题。无论病人年龄如何，都要完成全面医学检查，评价先天性异常，包括对年轻病人所推荐的所有筛查试验。 在转到成年保健诊所时，应对年轻TS妇女进行综合性的医学估价，不仅诊断与TS有关的特定问题，也要进行骨质疏松、高血压、糖尿病和血脂异常的筛查。在成年期要追踪所有在儿童期出现的医学问题，特别是先天性心血管方面的疾病、甲状腺和乳糜泻疾病，以及听力丧失（表3）。每年进行病史和一般身体检查评估，包括血压、听诊、甲状腺大小和功能的临床评价、乳房检查和子宫颈涂片检查。像在儿童期一样，定期进行耳科检查是重要的，因为约60%的TS成年人经历感觉神经性听力损失。听力损失是一个逐渐的过程，但在35岁以后更迅速，导致较早的老年耳聋，因此常常需要助听器。无症状的和以前听力正常的病人至少每2-3年进行一次听力筛查，对已经确定听力损失的、或出现听力损失新症状的病人更要经常进行听力检查。 TS病人的许多成年生活问题与肥胖混合在一起，部分是因为体适能低和久坐的生活方式。在预防糖尿病、骨质疏松和高血压的计划中必须包括有饮食和运动忠告的生活方式教育。TS妇女应确立BMI小于25 kg/m2、腰/髋比例小于0.80的目标，所提出的运动计划要考虑到个体骨骼或心血管方面的问题，在对有身体限制问题的病人设计个体化运动计划时，身体康复专家和教练的意见是很有价值的。实验室检查 应以1-2年的间隔对TE妇女进行实验室检查，检查指标包括通常的筛查检验，例如血红蛋白、白细胞计数、肾功能（肌酐和血尿素氮），特别是禁食血糖和血脂、肝功能、TSH以及总的和自由的T4。 与一般人群一样，建议进行乳房检查（自我检查和乳房X线照相）。肝脏疾病 在TS妇女，肝脏酶类普遍升高，特别是γ-谷酰基转移酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶。但与慢性肝脏疾病的关系尚不清楚。虽然TS的病毒性肝炎的发生率并不高，如果有征兆也能够当进行肝炎血清学检查。通常情况下，肝脏酶升高不发展为明显的肝脏疾病，但在活组织检查中发现再生的结节增生和其它的结构上的异常或胆道病变，当门静脉高压时，应根据肝脏病学指南进行治疗。雌性激素与对肝脏的不利作用无关，而是通常降低TS的肝脏酶水平，因此，在肝脏酶升高病人并非治疗处理不当。如果肝脏酶升高持续6-12个月以上，应当进行超声检查，以排除肝脂肪变性。如果未出现脂肪变性而且肝脏酶仍然是升高的或增长，应当考虑在肝脏超声指引下的活组织检查和多普勒血流评估。在受累病人，可能有肝脏毒性的药物，例如斯达汀（statins）和格列酮（glitazones）必须谨慎处方。肾功能 虽然约30%的TS病人发现有先天性肾脏结构异常，但肾脏功能通常是正常的，唯一多见的并发症为与阻塞有关的泌尿系感染。因此，已知有肾脏收集系统异常的个体可能需要更经常地筛查尿路感染。骨代谢 老年TS病人的骨折增加，但以前这些病人可能未接受适当的雌性激素治疗。使用双能X线吸收法的大部分研究发现骨矿物质密度(BMD)下降，然而骨的大小较小可能导致双能X吸收法低估BMD。当以大小调整后，接受适当雌性激素治疗的妇女通常有正常的小梁骨（例如椎骨）BMD。但是，在TS病人可能存在固有的与雌性激素无关的皮质骨丢失。开始在成年诊所就诊时应当获得基线BMD，根据初始的测定结果进行追踪。如果BMD正常（以身体大小调整的），那么在40-50岁之前或病人计划停止雌性激素治疗前就不再需要额外的检查。如果青年妇女的BMD低，就需要研究和处理可能的作用因素，例如雌性激素替代治疗不顺从、吸烟、过度饮酒、可能的乳糜泻或维生素D缺乏。正确的雌性激素治疗改善BMD，是保护骨骼的主要支持。适当的钙和维生素D摄入也是必要的，因为许多妇女有低水平的维生素D。为达到和维持BMD承重运动也很重要，应当予以鼓励。 对于年轻TS妇女骨质减少的处理，建议不使用二磷酸盐类或其它抗骨质疏松药物，因为尚未证明TS病人皮质骨BMD下降导致骨折增加，而且也未证明二磷酸盐有效地增强TS病人皮质骨BMD。此外，这些药物与将来新疗法相比可能不敏感，而且在要尝试妊娠的妇女为治疗不当。对于已经证实有骨质疏松的，特别是有骨折危险的，或已经为持续性低撞击骨折的妇女需要通常的骨质疏松药物治疗。冠状动脉疾病的风险因素 除了先天性心血管疾病的负担以外，TS妇女动脉粥样硬化的风险也增加了。50%的年轻成年病人受累高血压，因此应密切监测血压，积极地治疗高血压。在TS，普遍心率增加和心脏自主神经支配的改变。在TS病人中，2型糖尿病也很普遍，口服葡萄糖耐受实验说明50%以上的病人葡萄糖耐受下降或为糖尿病，通常与TS病人胰岛素分泌缺陷有关。许多病人的胰岛素敏感性可能是正常的，但在肥胖的或有2型糖尿病家族史的病人胰岛素敏感性下降。通常，糖尿病相对较轻，对降体重或治疗敏感。 与年龄和BMI相似的、核型正常的卵巢功能不良的妇女相比，TS妇女的低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高，而且脂类粒度大小下降，提示X染色体缺失本身除了影响卵巢功能早衰外，也与血脂异常有关。甲状腺和乳糜泻 如在儿科段落所指出，因为显性疾病发展的风险增加，所以甲状腺和乳糜泻的筛查可能要持续全部成年期。卵巢激素的替代 建议TS妇女周期性接受雌性激素和孕酮。应处方足够的雌性激素以防止雌性激素缺乏的症状和后遗症。相当于每天2mg雌二醇的雌性激素剂量能够满足大部分成年妇女的需要，但个体需求可能不同，每天1-4mg。理想地是应用自然的雌二醇，而不是类似物，通过透皮吸收或透膜通道给药，尽可能地模拟与年龄相适应的生理模式。但是，符合个体容忍性和喜好的给药方式有很大的不同，最重要的问题是妇女实际接受卵巢激素替代，这是一个关键问题，因为在不应用雌性激素的TS年轻妇女，存在有临床意义的自发性骨折骨质疏松的高风险。在接收雌性激素替代治疗的其它妇女，当有异常阴道出血时应当考虑骨盆超声波检查和子宫内膜活组织检查。在许多TS妇女，雄性激素浓度下降，在某些情况下雄性激素替代治疗是有价值的，这是一个需要额外进行研究的领域。雌性激素治疗持续时间应当个体化，在正常绝经年龄时可重新调整剂量或停止。生育力与计划生育问题 虽然少数TS病人达到了自然妊娠，但大部分是不育的。现在已有各种达到妊娠的辅助生殖方法。最近的研究表明，TS妇女可以和其它类型的不育妇女一样容易地怀孕，妊娠至足月，而未增加流产率。但是，母亲并发症发生率增加，首先是由于身体的矮小，许多TS妇女需要剖腹产，第二是TS妊娠中普遍的高血压和糖尿病，最严重的是妊娠期间主动脉扩张和夹层风险增加。Karnis et al.也发现，在美国生育治疗前仅约50%妇女有心脏诊断检查。在预期自然或辅助妊娠前，TS个体需要全面的身体检查，特别要注意心血管系统，在尝试妊娠前需要做超声心动图、ECG、MRI检查。要劝告有心血管问题的妇女（BAV、主动脉扩张或缩窄史）不应尝试妊娠。此外，也要监测甲状腺状态和葡萄糖耐受性。要有多学科组追踪所有妊娠者，多学科组由高风险妊娠专科医生、内分泌学医生、心脏病学医生组成，一般地应当具备第三级保健设施。有卵巢功能的妇女 有自然月经周期并正常排卵的TS妇女应当接受关于妊娠时间的咨询服务：由于卵巢功能早衰的风险，无适当理由和不存在卵母细胞或胚胎超低温保存的可能性、不存在流产和后代染色体异常风险、以及存在出生前遗传学检查的可能性时不应延迟妊娠。无卵巢功能的妇女 在无卵巢功能的TS病人，可以应用卵母细胞或胚胎捐赠的方法达到妊娠。对于子宫的适当准备要给以特别的注意，要求在卵母细胞或胚胎移植前1-2年进行适当的激素替代治疗，以增加子宫的大小，改善血流。必须完成适当的子宫准备（4，6，8mg的17β-雌二醇和促孕激素），子宫内膜的厚度最好在7mm。在一次只能移植一个胚胎，以防止多胎妊娠的额外风险，因此必须有胚胎超低温保存计划。在适宜的条件下阴道顺产是可接受的选择，但因骨盆狭窄常常采用剖腹产。领养是许多TS妇女的另一种选择，在某些国家可选择代孕母亲。卵巢组织和未成熟卵母细胞的超低温保存 最近几年所出现的新资料表明，仅有很少自然青春期征兆的青少年可能仍然有带卵泡的卵巢。最近，关于超低温保存卵巢组织和未成熟卵母细胞可能性在深入的研究之中，在儿童期卵巢衰退前获得卵巢组织和未成熟卵母细胞，研究结果似乎很有希望。虽然在目前仅是一种研究的手段，但这种技术可能为病人使用自己的卵母细胞妊娠提供了可能性。本文系秦建平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年07月19日13036
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张月萍主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（北院） 生殖医学中心 特纳（Turner）综合症又称女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征，在新生女婴中的发病率为1/2500，在自发流产胚胎中特纳综合征发生率高达7.5%，在原发闭经患者中占1/3。将近99%的特纳胚胎在孕早期流产，在妊娠12-40周，宫内死亡率约为65%。特纳综合征是由于性染色体数目或结构异常引起，典型的核型为45X，约占55%，其余导致特纳综合征的核型包括45X/46XX、45X/46XX/47XXX、45X/46XY、一条结构异常的X染色体及其嵌合体等。【诊断标准】（1）临床表现：特纳综合征的临床表现因核型不同而呈现多样性。身材矮小和性腺发育不全是大多数患者的主要表现，患者成年后平均身高3675px，儿童期使用生长激素者可增加身高。智力一般正常，但常低于其同胞。患者常有蹼颈、上睑下垂、低发际等，阴毛稀少，无腋毛，外生殖器呈幼稚型。约15%-50%的患者合并心血管畸形，以主动脉缩窄和室间隔缺损最常见。约1/3患者合并马蹄肾或肾脏发育不全。（2）超声检查：子宫和卵巢大小明显落后于同龄人。超声心动图和肾脏超声可协助诊断患者是否合并心血管及肾脏畸形。（3）实验室检查：患者血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）明显升高，而雌二醇（E2）水平降低。外周血染色体检查可明确各种核型。【对妊娠的影响】大多数特纳综合征妇女不孕，症状较轻的嵌合型患者能够受孕，但流产、死胎、胎儿异常核型发生率高。【孕前优生建议】（1）患者，已经生育一患儿的夫妇，建议转至设立遗传咨询门诊的医疗机构就诊。（2）生育（或流产）过一胎45X、夫妇核型正常者，再发风险很低。女方为45X者很少自然受孕，若自然受孕，后代21三体和45X风险高。携带X染色体结构重排的女性，下一代再发风险高。（3）孕前进行核型分析。高危妇女妊娠时，应通过绒毛取样或羊膜腔穿刺进行产前诊断。对自然受孕困难，期望通过辅助生殖技术妊娠的患者，应向其提供胚胎植入前诊断（PGD）。（4）核型中有46XY的个体，其残留性腺有发生性母细胞瘤的风险，应做预防性切除。本文系张月萍医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载2015年11月14日11604
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潘慧主任医师 北京协和医院 内分泌科 特纳综合征患者真的不能生育吗？（于萍，潘慧）“我的孩子以后是不是真的不能生育了？”这是特纳综合征孩子的家长们在门诊最常问的问题之一。这是因为特纳综合征患者除了身高长不高之外，另一大特征就是第二性征发育障碍甚至不孕。但另一方面，笔者也见到过这样的案例：一位家长带着她的女儿前来看病，孩子最终诊断为特纳综合征。而在对母亲进行染色体分析时，却惊讶的发现这位母亲也是特纳综合征！特纳综合征是一种由于X染色体缺失或结构异常所致的染色体异常性疾病。正常女性有2条X染色体，但Turner综合征患者其中的1条X染色体出了问题。一类是临床中最常见的X染色体缺失（即核型45，X，约占50%），这些患者体内的细胞仅含有一条X染色体。还有一类患者属于嵌合型，意思是人体内有一部分细胞是X染色体缺失，而另一部分细胞染色体是正常的。另外还有一部分患者的X染色体数目正常，但结构发生了改变。根据染色体病变的程度不同，患者发生第二性征不发育及不孕的表现也是轻重不一的。据统计约20-30%患者可以和正常同龄人一样青春发育，2%可月经来潮，1.8-7.6%的可以自然生育，但其中仅有30-40%的人可以生出健康的宝宝。虽然有些特纳综合征的患者能够自然生育，但毕竟那只是一小部分，大部分患者是不能自然生育的。那么，是不是这些患者就不能完成做妈妈的梦想呢？正常的卵巢会有很多未成熟的卵子在女性的一生中逐渐丢失，当所有的卵子都丢失的时候就进入了绝经期。而特纳综合征的患者这种卵子丢失的过程要比正常人快，大多数患者在出生的最初几年大部分的卵子已经消耗殆尽。但至少也说明特纳综合征患者的卵巢并不是完全没有功能，这就为接下来的辅助生殖技术提供了理论依据。随着辅助生殖技术的迅速发展，目前特纳综合征的女性除了领养孩子，还可以通过辅助生殖来真正拥有自己的宝宝。所谓辅助生殖，简而言之就是将卵子与精子在体外结合形成受精卵，再将受精卵移植入患者的子宫内，但这要基于特纳患者在接受雌激素治疗使子宫发育的前提下。根据卵子的来源不同，可以分为异源性和同源性。异源性是利用其他女性的卵子与精子结合，再植入患者自己的子宫内。捐献卵子的人可以是与患者有血缘关系的人，也可以是没有。这一技术首次应用于1984年，此后赠卵成为不孕症新的治疗手段，相继在芬兰、丹麦、瑞典等国家开展，但在澳大利亚、德国、挪威仍禁止赠卵行为。我国于2003年对赠卵进行了相关规定（见附文）。同源性辅助生殖，顾名思义是用患者自己的卵子进行受精。具体方法是趁卵巢衰竭之前将成熟的卵子或包含有未成熟卵泡的卵巢低温储藏起来，以备未来受孕之用。因为只有卵巢组织发育后才能获得成熟的卵子，所以卵子的低温储藏只能在青春期后进行。而卵巢组织的低温储藏则可以在更小的女孩中进行。看到以上的介绍，患者和家长朋友们是不是对辅助生殖都充满希望呢？但美中不足的是辅助生殖并不是打包票的！患者在接受卵母细胞捐献后有45 %到60%的人能够成功怀孕，有40-60%的人会因为子宫的问题而发生自然流产。在孕期和围产期孕妇发生并发症的风险也较正常孕妇高，尤其是孕期高血压和先兆子痫的发生率在36-63%。此外还有早产儿、宫内生长受限、胎儿异常的风险。另外，医生并不是对所有特纳综合征的女性都建议尝试生育。因25 %– 50%的患者会出现先天性心血管畸形，故孕期可能会出现致命性的并发症。2003年Karnis等人就报道过特纳综合征患者在孕期死于动脉夹层的发生率可能有2%或者更高。因此提出患心脏及大血管畸形的特纳综合征女性是禁忌妊娠的，但二叶式主动脉瓣畸形可以除外。鉴于患者孕期并发症的发生率较高，且合并心血管疾病时有致命风险，建议在准备怀孕前要进行详细的身体检查，尤其是心血管系统的评估。在怀孕期间还要进行严密的随访、监测。附：我国卫生部相关规定，接受卵母细胞赠送的适应症为：1、丧失产生卵母细胞的能力；2、女方是严重的遗传性疾病携带者或患者；3、具有明显影响卵母细胞数量和质量的因素。赠卵者适应症为：1、仅限于接受人类辅助生殖治疗周期中取卵的妇女；2、为保证增卵者的切身利益，应当在其每周期取成熟卵母细胞20个以上，并保留15个以上的基础上进行赠卵；3、应当在赠卵者对所赠卵母细胞的用途、自身权利和义务完全知情同意的基础上进行；4、对赠卵者应参照供精者筛选的程序和标准进行相关的健康检查及管理；5、对实施赠卵技术获得的胚胎必须进行冷冻，对赠卵者应在半年后进行艾滋病抗体和其他相关疾病的检查，获得确定安全的结果后方可解冻相关胚胎；6、对接受赠卵的患者要依据情况和就诊时间进行排队；7、严禁任何形式的商业化赠卵和供卵行为。2015年07月01日6946
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潘慧主任医师 北京协和医院 内分泌科 特纳综合征（Turner综合征）是由于X染色体畸变所致的一种常见遗传性疾病，又称为先天性卵巢发育不全。 患者均为女性，由于其卵巢先天性发育不全、卵巢功能低下及雌激素分泌不足，在发育过程中可表现出青春期第二性征不发育、原发性闭经、身材矮小、躯体畸形等表现。大部分患者都会首先选择就诊于内分泌科。然而，大约有60-90%的患者会合并有耳鼻咽喉方面的疾病，而这些疾病则往往容易被忽略。1.Turner综合征与耳鼻喉科疾病到底有什么关系？由于Turner综合征染色体的缺失，导致患者在胚胎期存在各种各样的发育障碍，其在耳鼻咽喉方面的表现主要有：复发性中耳炎、听力下降、前庭功能障碍、内耳发育畸形、耳廓发育畸形以及高腭穹、小下颌、颈蹼等头面部发育畸形。其中，最显而易见的为耳廓及头面部的发育畸形，最容易被忽视、后果最严重的症状为耳聋。2.Turner综合征合并的耳聋可以有什么表现？首先，概括来说，这些听力下降可以分为三种类型：传导性、感音神经性和混合性听力下降。儿童时期，由于颅底结构发育不完善导致中耳炎反复发作可引起传导性的听力下降，影响患儿在课堂的听讲以及造成一定人际交往的障碍。虽然大部分儿童传导性听力下降的症状可以随年龄的增长和发育的完善而逐渐好转，但是听力不好对患儿产生的言语发育及学习能力的影响却可能已经无法弥补。并且如果任其发展，可能会造成听力下降的进一步加重，甚至最后形成粘连性中耳炎——分泌性中耳炎最严重的后遗症。对于成年人来说，听力下降多表现为感音神经性的听力下降，它多发生的悄无声息，在你意识到它的存在时，可能已经对你的生活产生影响了。目前神经性听力下降的发生原因诸多，尚不明确，但是可以确定的是，它在Turner患者中的发生率不容小觑。有学者统计，在40岁时，大约仅有40%的患者拥有正常40岁女性的听力水平。3.我们应该如何及时发现这些疾病呢？正如前文所说，如果放任耳聋症状的发展，那么将产生不可逆转的后果。我们应该如何做呢？早在2007年，《Turner 综合征研究小组的指导方针》即已指出，听力检查应作为各年龄段儿童都要进行的筛查项目。因此，我们建议常规进行耳鼻喉科疾病筛查，以实现早期诊断及干预。为了实现这些耳鼻咽喉科疾病的诊断，我们需要进行听力学、内耳功能以及影像学检查，以明确是否合并有相关症状，包括：纯音测听、声导抗、前庭功能检查、畸变耳声发射检查（DPOAE）、颞骨CT检查及电子喉镜检查等，特殊情况可能需要进行MRI检查。4.如果发现这些疾病，需要进行哪些治疗？总体上来说，由于Turner综合征的特殊性，所有患者无论是否确诊合并有耳鼻喉的疾病，均需进行长期随诊。建议每半年到一年进行一次听力检查，观察听力的变化情况。对于明确患有中耳炎患者，根据病情不同，需接受不同的治疗，如：鼓膜穿刺引流、鼓膜置管甚至进行中耳乳突手术等；对于非中耳炎导致的传导性听力下降，需行鼓室探查术以明确进一步治疗方案；对于神经性听力下降的患者可寻求早期听力保护指导，对于听力严重下降的患者可以验配助听器甚至行人工耳蜗植入术。总之，我们不能忽视Turner综合征合并的耳鼻咽喉科疾病，越早的诊断与干预越有利于减缓这些合并症的发生发展，将不良后果降到最少。2015年03月29日5196
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潘慧主任医师 北京协和医院 内分泌科 于萍 潘慧 “我的孩子以后是不是真的不能生育了？”这是特纳综合征孩子的家长们在门诊最常问的问题之一。这是因为特纳综合征患者除了身高长不高之外，另一大特征就是第二性征发育障碍甚至不孕。但另一方面，笔者也见到过这样的案例：一位家长带着她的女儿前来看病，孩子最终诊断为特纳综合征。而在对母亲进行染色体分析时，却惊讶的发现这位母亲也是特纳综合征！ 特纳综合征是一种由于X染色体缺失或结构异常所致的染色体异常性疾病。正常女性有2条X染色体，但Turner综合征患者其中的1条X染色体出了问题。一类是临床中最常见的X染色体缺失（即核型45，X，约占50%），这些患者体内的细胞仅含有一条X染色体。还有一类患者属于嵌合型，意思是人体内有一部分细胞是X染色体缺失，而另一部分细胞染色体是正常的。另外还有一部分患者的X染色体数目正常，但结构发生了改变。根据染色体病变的程度不同，患者发生第二性征不发育及不孕的表现也是轻重不一的。据统计约20-30%患者可以和正常同龄人一样青春发育，2%可月经来潮，1.8-7.6%的可以自然生育，但其中仅有30-40%的人可以生出健康的宝宝。 虽然有些特纳综合征的患者能够自然生育，但毕竟那只是一小部分，大部分患者是不能自然生育的。那么，是不是这些患者就不能完成做妈妈的梦想呢？ 正常的卵巢会有很多未成熟的卵子在女性的一生中逐渐丢失，当所有的卵子都丢失的时候就进入了绝经期。而特纳综合征的患者这种卵子丢失的过程要比正常人快，大多数患者在出生的最初几年大部分的卵子已经消耗殆尽。但至少也说明特纳综合征患者的卵巢并不是完全没有功能，这就为接下来的辅助生殖技术提供了理论依据。 随着辅助生殖技术的迅速发展，目前特纳综合征的女性除了领养孩子，还可以通过辅助生殖来真正拥有自己的宝宝。所谓辅助生殖，简而言之就是将卵子与精子在体外结合形成受精卵，再将受精卵移植入患者的子宫内，但这要基于特纳患者在接受雌激素治疗使子宫发育的前提下。根据卵子的来源不同，可以分为异源性和同源性。异源性是利用其他女性的卵子与精子结合，再植入患者自己的子宫内。捐献卵子的人可以是与患者有血缘关系的人，也可以是没有。这一技术首次应用于1984年，此后赠卵成为不孕症新的治疗手段，相继在芬兰、丹麦、瑞典等国家开展，但在澳大利亚、德国、挪威仍禁止赠卵行为。我国于2003年对赠卵进行了相关规定（见附文）。同源性辅助生殖，顾名思义是用患者自己的卵子进行受精。具体方法是趁卵巢衰竭之前将成熟的卵子或包含有未成熟卵泡的卵巢低温储藏起来，以备未来受孕之用。因为只有卵巢组织发育后才能获得成熟的卵子，所以卵子的低温储藏只能在青春期后进行。而卵巢组织的低温储藏则可以在更小的女孩中进行。 看到以上的介绍，患者和家长朋友们是不是对辅助生殖都充满希望呢？但美中不足的是辅助生殖并不是打包票的！患者在接受卵母细胞捐献后有45 %到60%的人能够成功怀孕，有40-60%的人会因为子宫的问题而发生自然流产。在孕期和围产期孕妇发生并发症的风险也较正常孕妇高，尤其是孕期高血压和先兆子痫的发生率在36-63%。此外还有早产儿、宫内生长受限、胎儿异常的风险。另外，医生并不是对所有特纳综合征的女性都建议尝试生育。因25 %– 50%的患者会出现先天性心血管畸形，故孕期可能会出现致命性的并发症。2003年Karnis等人就报道过特纳综合征患者在孕期死于动脉夹层的发生率可能有2%或者更高。因此提出患心脏及大血管畸形的特纳综合征女性是禁忌妊娠的，但二叶式主动脉瓣畸形可以除外。 鉴于患者孕期并发症的发生率较高，且合并心血管疾病时有致命风险，建议在准备怀孕前要进行详细的身体检查，尤其是心血管系统的评估。在怀孕期间还要进行严密的随访、监测。 附：我国卫生部相关规定，接受卵母细胞赠送的适应症为：1、丧失产生卵母细胞的能力；2、女方是严重的遗传性疾病携带者或患者；3、具有明显影响卵母细胞数量和质量的因素。赠卵者适应症为：1、仅限于接受人类辅助生殖治疗周期中取卵的妇女；2、为保证增卵者的切身利益，应当在其每周期取成熟卵母细胞20个以上，并保留15个以上的基础上进行赠卵；3、应当在赠卵者对所赠卵母细胞的用途、自身权利和义务完全知情同意的基础上进行；4、对赠卵者应参照供精者筛选的程序和标准进行相关的健康检查及管理；5、对实施赠卵技术获得的胚胎必须进行冷冻，对赠卵者应在半年后进行艾滋病抗体和其他相关疾病的检查，获得确定安全的结果后方可解冻相关胚胎；6、对接受赠卵的患者要依据情况和就诊时间进行排队；7、严禁任何形式的商业化赠卵和供卵行为。2014年02月03日34453
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潘慧主任医师 北京协和医院 内分泌科 患有此病的女孩在出生时即表现为身高、体重的落后，手、足背明显浮肿，颈侧皮肤松弛。出生后身高增长缓慢，比起同龄的孩子个子明显矮了许多，长大后身高在139－147厘米之间。患病女孩常有以下的表现：皮肤体毛多，皮肤有较多的黑色素痣；后发际低，脖子粗而短，50％有颈蹼即脖子两侧长有两块皮瓣；盾形胸，乳头间的距离增宽；肘外翻和指（趾）甲异常凹陷等，其他还有如眼距宽、上睑下垂、内眦赘皮、牛奶咖啡斑、腭弓高、第4掌骨短、指甲发育不良、乳房不发育、智力正常或轻度异常等。约35％患儿伴有心脏畸形，以及肾脏畸形（如马蹄肾、异位肾、肾积水等）。患此病的女孩常常在14~15岁还没开始向大姑娘方向发育，外生殖器呈幼女型，性腺不发育。但部分患儿智能是正常的。2013年06月07日10228
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