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王强副主任医师 安徽医科大学第二附属医院 儿科 一旦通过染色体检查确诊为特纳综合征后，可以用生长激素进行替代治疗，促进孩子身高增长直至达到理想身高；在达到青春期性发育启动年龄后，可以采用性激素进行替代治疗，促进第二性征的发育。使用生长激素治疗特纳综合征患者的目的或者说要达到的治疗目标是：尽早获得与年龄匹配的正常身高、重塑青春期生长加速、最终达到正常成年身高。目前已经有大量的研究证实早期注射重组人生长激素可以明显增加患儿的最终成人身高，干预得早的话甚至可以完全达到正常身高。在进入青春发育的年龄，可以联合使用生长激素和性激素，不仅可以进一步增加身高，而且可以逐步使患儿出现女性第二性征，并通过药物实现月经来潮。2022年11月19日
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田秦杰主任医师 北京协和医院 妇科内分泌与生殖中心 性发育异常（Disordersofsexdevelopment，DSD）是一种先天性异常，表现为性染色体、性腺或性激素性别的不一致[1]。因DSD就诊妇产科的患者，社会性别均为女性。DSD的发生率为新生儿的 1/4,500～5,000，其病因复杂，临床表现复杂多样，变化多端，对于不熟悉DSD的临床医生而言往往难以诊断和治疗[2]。人类的性别通常是由性染色体决定的，性染色体决定性腺性别，性腺的性质决定内外生殖器官的表型。但DSD患者可能存在不同形式的性染色体异常、性腺发育异常以及性激素合成和功能的障碍，形成三个层次的性别不匹配，即性腺性别与性染色体不匹配、内外生殖器官发育与性腺性别不匹配、以及性激素水平与性腺性别的不匹配。为了使广大临床医生，尤其是妇产科医生，能正确认识DSD、发现临床诊治线索、归类DSD，并最终确定DSD病因、提供恰当的治疗方案，特制定本共识，推荐适合于国内的DSD分类与诊断流程。一、DSD的分类长期以来，对此类疾病的诊断分类及命名一直难以统一，常以性腺的性质作为分类标准，将性染色体或性腺与表型不相符的称为“假两性畸形”。2005年在美国芝加哥国际会议上发布了DSD诊治共识，摒弃了既往“间性”、“两性人”的称谓，减少了歧视含义，也废除了“性反转”“XX男性”“XY女性”等词汇。进而将DSD按照染色体核型的不同分为性染色体核型异常DSD、46,XYDSD（主要与睾丸分化发育异常及雄激素合成、作用障碍有关）和46,XXDSD（主要与卵巢发育障碍、雄激素过多等有关）三大类[1]（表1），这一命名与分类方法有利于在未明确诊断时给临床医师提供诊疗方向，是目前国际上认同度最高的分类法。此分类法大的分类较简单，但46,XYDSD和46,XXDSD两类中重复疾病种类较多，仅仅是染色体不同；另外其他类型，如46,XXDSD中MRKH综合征和泄殖腔发育异常等疾病属于生殖道发育异常，是否属于DSD尚有待商榷。表1.2005年芝加哥性发育异常诊治共识推荐的分类法[1,3-5]（一）性染色体异常DSD45,X（特纳综合征和变异）47,XXY（Klinefelter综合征和变异）45,X/46,XY（混合性性腺发育不全，卵睾性DSD）46,XX/46,XY（嵌合体，卵睾性DSD）（二）46,XYDSD性腺（睾丸）发育异常： (1) 完全型性腺发育不全(Swyer综合征)(2) 部分型性腺发育不良(3) 性腺退化(4) 卵睾性DSD雄激素合成或作用障碍： (1) 雄激素生物合成缺陷a. LH受体突变（LHCGR）（如Leydig细胞发育不全或无发育）b. Smith-Lemli-Opitz综合征（DHCR7）c. 先天性磷脂增生（StAR突变）d. 胆固醇侧链裂解酶突变（CYP11A1）e. 3β羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）f. 17羟基类固醇脱氢酶缺乏（HSD17B3）g. 5α还原酶2缺乏（SRD5A2）(2) 雄激素作用缺陷（AR）a. 完全型雄激素不敏感综合征（CAIS）b. 部分型雄激素不敏感综合征（PAIS）其他类别： (1) 综合征相关的男性生殖道发育异常（如泄殖腔异常，Robinow综合征，Aarskog综合征，手-足-生殖器综合征，腘翼状赘肉综合征）(2) 持续性苗勒管综合征（AMH，AMHR2）(3) 睾丸退化综合征(4) 与激素缺陷无关的（孤立的）尿道下裂（CX或f6）；(5) 先天性低促性腺激素性性腺功能减退(6) 隐睾症（INSL3，GREAT）(7) 环境影响（三）46,XXDSD性腺（卵巢）发育障碍：(1) 卵睾性DSD；(2) 睾丸性DSD（如SRY+，重复SOX9，RSP01）(3) 性腺发育不全雄激素过多： (1) 胎儿肾上腺a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏（POR）e. 糖皮质激素受体突变(2) 胎儿胎盘a. 芳香化酶缺乏（CYP19）b. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)；(3) 母体a. 男性化肿瘤（如黄体瘤）b. 外源性雄激素药物其他类别(1) 综合征相关（如泄殖腔异常）(2) 阴道闭锁（MRKH综合征）；(3) MURCS(苗勒管，肾，颈胸部躯体异常)，其他综合征(4) 子宫异常（如MODY5）(5) 阴唇粘连 北京协和医院葛秦生教授总结多年的临床经验与基础研究，于1994年提出根据性发育过程中三个最关键的环节：性染色体、性腺和性激素作为分类的基础，将此类复杂疾病按病因分为三大类的方法[6]（表2），相比之下，我们认为葛氏分类法更简单、更实用、更方便，逻辑性也更强，推荐国内同行使用。葛氏分类法第一次彻底地抛弃了“假两性畸形”的混乱概念，根据疾病病因进行分类，并可据此进行相关病因的基础研究，避免了资源浪费，相比芝加哥共识，这一观念提前了10多年。1975年～2018年间，北京协和医院妇科内分泌组共收集了临床所见各种DSD病例近千例，按此分类法均可适当地进行分类，在实际应用中证明了此分类法条理清晰，简单明了，易于掌握，便于正确诊断和处理。葛氏分类法是一开放的分类法，虽未包括所有罕见类型，但亦不外乎这三个层次。表2 北京协和医院葛秦生性发育异常分类（一）性染色体异常：包括性染色体数与结构异常1. 特纳综合征2.XO/XY性腺发育不全3.超雌（47,XXX等）4.真两性畸形（嵌合型性染色体）5.曲细精管发育不良（Klinefelter）综合征（二）性腺发育异常1.XX单纯性腺发育不全2.XY单纯性腺发育不全（完全型与部分型）3.真两性畸形（46,XX或46,XY）4.睾丸退化（三）性激素量与功能异常1.雄激素过多1) 先天性肾上腺皮质增生a. 21-羟化酶缺乏（CYP21A2）b. 11β-羟化酶缺乏（CYP11B1）c. 3β-羟基类固醇脱氢酶2缺乏（HSD3B2）d. 细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)2) 芳香化酶缺乏（CYP19） 3) 早孕期外源性雄激素过多4) 孕母男性化肿瘤（如黄体瘤）2.雄激素缺乏（合成酶缺乏）1) 17α-羟化酶缺乏（完全型与部分型）2) 5α-还原酶缺乏3) Leydig细胞发育不全4) 类脂性先天性肾上腺皮质增生症（StAR突变）5) 胆固醇侧链裂解酶缺乏（CYP11A1）3. 雄激素功能异常（雄激素不敏感综合征）1) 完全型2) 部分型二、DSD的诊断流程临床上遇到下列情况：原发闭经、身高过矮或过高、第二性征不发育、外生殖器性别不清和特殊的躯体特征等，要考虑DSD存在的可能，需通过以下流程，进行诊断与鉴别诊断。（一）病史询问围绕患者的主诉,仔细了解现病史、孕期用药史及家族史，特别是询问外生殖器、乳房、身高的变化历史，以及有无高血压病史。外生殖器出生后就发现异常，以后未再进展，常见于胚胎期的雄激素异常，如睾丸退化、孕早期使用大剂量雄激素等；出生后发现异常，以后又加重，提示出生后性腺仍有功能，常见于21-羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺皮质增生（Congenital adrenalhyperplasia，CAH）、部分型雄激素不敏感综合征（Androgeninsensitivitysyndrome,AIS）、真两性畸形(或卵巢-睾丸型DSD)等。青春期后有自动乳房发育，提示有内源性雌激素作用；如是用药后发育或乳房整形，病因等同于无发育；乳房无发育，提示缺乏内源性雌激素作用，常见于性腺发育不全；乳房有发育、但乳头发育不良，常见于AIS。身高从小一直偏矮见于Turner综合征；较同龄人先高后矮、合并有男性化表现的性早熟常提示21-羟化酶缺乏CAH。身高明显超过同龄人者合并乳房不发育，提示缺乏雌激素作用，常见于性腺发育不全或超雌。孕早期服用含有雄激素作用的药物或母体分泌雄激素肿瘤，可导致出生后外生殖器异常，如阴蒂长大、后联合融合，但出生以后不会再进展发育。有些DSD种类有遗传家族史，如CAH为常染色体隐性遗传病，而AIS为X-连锁隐性遗传病，常见于母系家族。（二）体格检查要注意观察身高、肤色、喉结、嗓音，以及全身的特殊体征，并注意外阴阴蒂大小、后联合高低、性腺部位和盆腔检查。检查有无血压升高，CAH中的11-羟化酶缺乏、17-羟化酶缺乏均可有严重的高血压，但患者及家属可能从未发现或重视。如身高低于150cm，高度怀疑特纳综合征或常见的21-羟化酶缺乏CAH可能；而身高过高提示患者有男性XY染色体或多个X染色体（如超雌）存在的可能。特纳综合征患者常伴有面部多痣、颈蹼、肘外翻等特殊体征。而21-羟化酶缺乏CAH常有肤色深、嗓音低沉、新出现喉结、阴蒂肥大等。注意腋毛、阴毛的发育，没有阴腋毛提示缺乏雄激素作用；阴腋毛过多则提示雄激素过高或作用过强。阴蒂增大、后联合融合提示雄激素作用过强、较久。检查腹股沟或大阴唇内是否可触及包块，如是性腺则为睾丸或卵睾，卵巢不会下降到此。注意检查有无阴道、盲端阴道、有无宫颈、子宫。（三）辅助检查1. 生殖激素测定DSD患者通常都需要检测生殖激素六项，包括黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）。首先可以根据促性腺激素（LH、FSH）的水平区分出促性腺激素升高、正常以及降低三种类型。常见的DSD以促性腺激素升高和促性腺激素水平正常为主。雄激素是影响外生殖器分化的主要激素，雄激素主要包括T、雄烯二酮（A）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）、双氢睾酮（DHT）等。孕酮水平持续升高（任何时间点测定P均超过排卵后的水平 3ng/ml），排除常见的怀孕、妊娠产物残留、排卵等病因后被称为高孕激素血症，则是怀疑CAH的重要线索，可通过检测促肾上腺皮质激素（ACTH）、17-羟孕酮（17OHP）加以验证。涉及CAH相关的其他代谢酶缺乏，可通过质谱法检测的类固醇激素谱对比肾上腺类固醇激素合成途径，推断酶缺乏的部位。对于青春期前的患者，人绒毛膜促性腺激素（hCG)和尿促性腺激素（hMG）刺激试验对于评估性腺的功能很有必要。鉴别肾上腺来源的高雄激素血症，有时会采用地塞米松抑制试验进行鉴别诊断。2. 血清电解质检查包括K+、Na+、Cl-测定。CAH患者中，失盐型21-羟化酶缺乏可有高血K+、伴低Na+、低Cl-；而17-或11-羟化酶缺乏患者可有高血Na+、低血K+。3. 影像学检查最常用的是盆腔超声检查，未婚的经直肠超声较经腹超声好，了解子宫及性腺的结构和位置，必要时腹股沟区B超，及肾脏及肾上腺B超。但受限于子宫较小以及医生的经验不足，可能存在误报（超声报告有子宫而实际无子宫、报卵巢组织实际可能是睾丸组织等）和漏报（超声报告未见子宫而实际上有小子宫、未见到性腺组织等）的可能，还需结合其他临床信息综合判断。MRI 对DSD患者肾上腺增生与生殖器官的特异性及灵敏度均较高，其中子宫在93％左右，阴道在95％，阴茎在100％，睾丸在88％，卵巢在74％[7]，但对于排除腹腔内性腺仍然不是绝对可靠[8]。有无子宫取决于胚胎发育早期有无睾丸分泌的抗苗勒管激素（Anti-mullerian hormone, AMH），对于缺乏AMH的DSD个体，绝大多数是会有子宫的，即使检查时偏小，多数是缺乏性激素所致，具有后天发育的潜能，所以对疾病的病因确认才能保证不错误切除患者有生育潜能的器官，而且不漏掉可能恶变的器官，这也是DSD疾病明确病因和正确分类的重要性所在。4. 染色体核型及基因检测染色体核型的检测对于DSD的诊断至关重要，临床常用的方法是染色体G带显色法，不仅可以检测染色体数目上的变化，而且可以观察到缺失、重复、倒位、异位等结构上的异常。染色体的检测结果不仅与诊断归类密切相关，更重要的是识别含Y染色体成分的患者，按女性生活需要进行性腺切除以预防肿瘤的发生[9]，关乎治疗决策和预后。值得注意的是，少数病例的核型检测虽然没有Y染色体，但存在标记染色体成分，需要进一步行SRY基因的检测，如SRY（sex-determiningregionofY-chromosome,Y染色体性别决定区）基因阳性，应按含Y染色体成分处理[10]。随着基因检测技术的快速发展和对DSD作为公共卫生问题的认识提高，在过去10年中对DSD分子水平的病因认识有了长足的进步。对DSD患者进行相关病因基因的检测，为确定病因、鉴别诊断、改善预后和遗传咨询提供了条件[11-13]。但由于DSD的发病机制复杂，目前的基因检测技术并不能全部发现其基因突变，故其在临床的应用与价值尚需进一步的探索与研究，应在专业人士的指导下，结合临床诊断、有目的地开展与应用。5.手术探查对诊断不清楚、或怀疑真两性畸形诊断、有手术探查指征的DSD患者，手术探查对明确诊断、去除病灶、评估生殖预后有重要的意义[14]。真两性畸形的确诊，除个体有男女两性的临床表现外，还必须术中在一个个体中同时发现有睾丸和卵巢组织的存在、并且在活检或组织切除的病理切片中能同时见到卵泡和曲细精管。【共识要点】² DSD的诊断从症状、体征入手，结合影像学、激素水平和染色体、基因等辅助检查手段，绝大多数都可明确病因诊断、正确归类（见图）。 Gn：促性腺激素；FHA：功能性下丘脑性闭经；CGD：完全型性腺发育不全；POI：早发性卵巢功能不足；17OHP：17-羟孕酮；P：孕酮；ACTH：促皮质激素；CAH：先天性肾上腺皮质增生；21OHD：21-羟化酶缺乏；11OHD：11-羟化酶缺乏；AIS：雄激素不敏感综合征；46,XX、46XY：染色体结果。² 对于含有Y染色体或Y染色体成分的DSD患者，按女性生活的切除性腺是必要和重要的处理，理论上有子宫的尽量保留子宫，经规范的治疗后可有月经，且通过辅助生育技术可实现生育。² 北京协和医院葛氏分类法，经过多年临床验证，简洁实用，适于推广，同时也具有开放性，新发现或罕见的病种也可归入不同层次的类别中。参考文献省略2022年10月13日1368
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田秦杰主任医师 北京协和医院 妇科内分泌与生殖中心 那我们其回答啊，那我们其实大家知道正常的这个月经平均就三到七天啊，只要不是时间问题不太大，那么在这过程中，如果是因为我看不管什么原因吧，已经给你开出来这个分拔通了，我们是可以达到很好的控巢月经的情况，只要不超过七天，不超过十天都是正常的啊，他这个吃药就是让你按月来月经的啊。 好，再看下一个问题啊。 呃，我是特纳综合征，在吃方巴综的时候，前两年月经正常，但是后面经期好久才干净，不知道是什么问题啊，这个我们也是能看到的啊，那么这时候我们建议还是到医院做检查，去做个B超，看看有没有别的原因导致你出血的，比如说里面有没有长息肉啊，或者有没有出现又长肌瘤啦等等，都可能会影响你的月经的情况，包括出血时间长，可能跟这是有关系的啊。 好。 啊，这个腰背痛可能是缺钙吗？已经一年了啊，这个腰背痛当然其实原因很多啊，我们还是要去找原因。2022年07月07日224
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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 特纳综合征中国专家共识（2022年版）为进一步规范和提高临床医师对TS的诊治水平，中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会组织专家进行了专题讨论，达成以下共识，以供临床参考。什么是特纳综合征？特纳综合征（TS）是一种女性表型的先天性染色体异常疾病，其中一条X染色体完整，另一条性染色体完全或者部分缺失，其临床表型多样。TS的临床表现TS是一种一条X染色体正常，另一条性染色体完全或部分缺失的先天性染色体异常疾病，临床表现主要为身材矮小，原发性性腺发育不良及其他先天畸形如头面部特殊面容、肘外翻等，并同时合并其他系统疾病。（A）身材矮小95%～100%的TS患者表现为身材矮小，通常在胎儿时期即出现宫内轻度生长受限；在婴儿期和整个儿童期，身高增长依然缓慢，且明显低于同年龄正常人群平均身高2个标准差（-2SD）；无青春期身高突增；TS患者的成年身高与父母身高相关，但明显低于正常女性。原发性性腺发育不良TS患者常伴有原发性性腺发育不良，表现为女性幼稚外阴、生殖器和第二性征不发育。15%～30%的TS患者最初有乳房发育，然而在青春期停滞；或者在青春期发育后，出现继发性第二性征发育迟缓，进而发生卵巢早衰。发育异常及先天畸形TS患者常具有特殊的躯体特征，如颈蹼、盾状胸、肘外翻，皮肤黑痣，内眦赘皮，上眼睑下垂，下颌小，部分患者有第4掌骨短、指趾弯曲、股骨和胫骨外生骨疣及指骨发育不良等。自身免疫性疾病TS患者更易发生自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、糖尿病、幼年特发性关节炎、炎症性肠病、乳糜泻等，且发病风险随年龄增长而增加。智力及神经认知功能大部分TS患者智力正常，智力障碍的发生可能与小的环状X染色体相关。部分TS患者可能伴有特殊类型的学习障碍，包括注意缺陷、多动障碍、学习障碍以及特异性的神经心理缺陷，如视觉-空间组织缺陷、社会认知障碍、执行功能障碍、运动缺陷等。TS的诊断外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准，此外需结合生长缓慢的病史、第二性征发育不良的表型、性激素水平以及影像超声检查等辅助结果综合诊断。（A）出生前诊断★染色体核型检测所有疑似TS的患者均应接受染色体核型检测以明确TS的诊断。外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准染色体核型分析筛查适应证见表1。★病史应着重询问患者母亲孕期超声检查有无水肿胎及胎儿颈部囊性淋巴瘤、浆膜腔积液、颈项透明层增厚等异常病史，有无身材矮小及青春期延迟等临床表现。★体格检查测量血压、视力、听力、身高、体重指数及乳腺、外生殖器Tanner分期等，评估有无TS相关的发育异常或先天畸形。★辅助检查主要进行肝肾功能、血糖等一般检查，还应进行性激素、甲状腺功能、心血管、泌尿系统、消化系统、骨密度检查，全面了解患者的基本情况。产前诊断★超声检查超声和母体血清筛查只能辅助诊断TS，最终仍需要染色体核型分析确诊。★遗传学检查羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析是诊断的金标准。约半数TS为X单体型（45，X0），20%～30%为嵌合型（45，X0/46，XX），其余多为另一条X染色体结构异常。★无创产前诊断当怀疑TS时，应进一步筛查母体染色体核型、羊膜穿刺术、胎儿超声心动图和遗传咨询。★植入前基因筛查植入前基因筛查可以在胚胎植入前对胚胎进行染色体异常的筛选，因此能提高体外受精的成功率。TS的治疗促生长治疗促生长治疗的目标是使患者达到遗传靶身高；使其成人身高适度增加。rhGH治疗建议从4～6岁开始，推荐剂量0.35～0.42mg（/kg·周），不宜超过0.42mg/（kg·周），当达到满意身高、骨龄＞13岁或年生长速率＜2cm/年，建议终止rhGH治疗（表2）；当治疗效果欠佳时，可考虑联合用药，推荐司坦唑醇或氧雄龙。治疗期间需严密监测血糖、胰岛素、甲状腺功能、IGF-1水平。（A）性激素补充治疗推荐性激素补充治疗从TS患者骨龄11～12岁开始（表3），雌激素剂量以成人生理剂量1/8开始，2～3年内逐步增加至成人生理剂量。当出现突破性出血时，后半周期添加孕激素10～14d，优先推荐天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮或微粒化黄体酮。（A）TS的生育力保护及生育策略目前TS患者的生育策略主要包括：（1）卵巢组织冷冻保存。（2）自然妊娠。（3）赠卵辅助生殖技术。目前赠卵仍是有生育要求的TS患者妊娠的主要途径之一。卵巢组织冻存是一种新的被国际、国内指南推荐的TS儿童及青春期前女孩唯一的一种生育力与卵巢功能保护方法。（A）TS的围妊娠期管理TS患者生育前必须充分接受产前诊断、心血管科、内分泌科、母胎医学、生殖中心等多学科专家团队综合评估及围妊娠期管理。（A）TS的中医治疗中医治疗在明确TS诊断后，根据患者的体质、年龄、症状与舌脉，辨证论治，治疗以补肾养肝益脾为主。（B）TS的并发症TS患者的并发症治疗需关注多器官、多系统综合诊治，建议有条件的医疗机构建立多学科诊疗（MDT）门诊，并进行个体化监测及长期随访（A）。TS的随访TS的临床表型复杂多样，可累及多系统、多器官，部分并发症的发生率如主动脉扩张、高血压、糖尿病等随年龄增长而增加。因此，对TS的临床监测随访宜贯穿TS诊治的整个过程。主要的基线评估和监测频率见表4。TS多学科诊疗模式的建立TS患者的合并症在儿童或青少年期可能尚未出现，然而随着年龄增长，不仅合并症发生率增高，还存在其他社会心理等问题。因此，我们建议有条件的医疗中心进行多学科一站式综合诊治。这些学科应包括内分泌科、妇科、心血管科、遗传及产前诊断科、心理咨询科、耳鼻喉科、皮肤病科和消化内科等。同时应对TS患者的生活方式（如运动、饮食和体重控制等）、社会心理和生育计划等进行健康宣教及专业评估，制定个性化诊疗方案。来源：中国实用妇科与产科杂志，2022,38（4）：424-433.2022年05月15日2151
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付晓玲主任医师 贵州省人民医院 儿内科 特纳综合征主要特征之一是身材矮小，青春期生长落后明显，骨骺闭合延迟，患儿可缓慢生长至18-20岁。如果不治疗，到成年身材很矮，其最终身高为139-146厘米。我国特纳患者平均在144厘米左右。如果不及时治疗，成年后对孩子工作，婚姻等都有很大的影响。 而生长激素治疗时目前治疗特码综合征最有效的方法之一，长期治疗每日推荐剂量0.1-0.15单位，皮下注射1次，依据身高增长可逐渐调整计量，直至成年终身高、骨骺接近闭合或生长激素减慢到每年增长小于2.5厘米。治疗开始时生长激素剂量要偏大。近年报告rhGH剂量增值1单位/千克时，第一年生长速度可加倍，目前尚不知道几岁开始治疗疗效最好。2020年05月18日3230
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秦建平副主任医师 南华大学附属第一医院 小儿内分泌科 在2500名活产女婴中约有1名受累特纳综合症。这种疾病给临床医生提出了有关遗传、发育、内分泌、心血管、社会心理和生殖等一系列的挑战性问题。自从上一次TS女孩和妇女诊断与治疗推荐意见发表以来，在上述各方面都取得了重要的进展。本文依据于国家儿童保健和人类发育研究所（National Instituteof Child Health and Human Development，NICHD)发起的，在2006年4月召开的国际多学科讨论会记录。这次会议上的讨论和随后的推荐意见基于最近经同行评议的科学出版物。但是，能够提出基于证据的建议而作为指南的TS研究很少。因此，下述指南中的大部分为得出目前最新见解的专家一致性意见。本文的段落划分为：1）诊断问题；2）先天性心血管疾病；3）生长和发育；4）心理和教育问题；5）成年TS。诊断问题定义 TS的诊断要求为，存在有表型女性的典型身体特征，同时有另一条性染色体的完全或部分缺失，有或无细胞系镶嵌性。有45,X细胞群体但无临床症状的个体不能认为是TS。有表型的男性，不管其核型如何，也要排除在TS诊断之外。对性染色体结构异常者是否诊断为TS需要临床的判断。典型TS特征病人普遍有环状X和Xq等臂染色体等异常，其中许多病人表型难以和非嵌合体单体X（45,X）的病人表型相区分。包括有SHOX基因的短臂远端小部分缺失病人（Xp-），常常有矮身高和其它TS有关的骨骼异常，但是大部分病人的卵巢功能障碍风险较低，如果Xp22.3带不缺失一般不应诊断为TS。长臂远端到Xq24缺失个体常常有原发性或继发性闭经，而无矮身高或其它TS特征，诊断为卵巢功能早衰（prematureovarian failure）更适合。出生前的诊断 通过绒毛膜取样或羊膜穿刺，出生前检测出性染色体异常的日益增多，在出生前诊断过程之前的遗传咨询始终都要包括检测出异常可能性的讨论。一定超声检查结果说明了TS的可能性增加。在TS，经常可见超声波下颈背半透明物的增多，但在常染色体三体性综合症也可能观察到这种现象。囊性水瘤的存在更可能诊断为TS。其它提示TS的超声表现为主动脉缩窄和/或左侧心脏缺损、短头畸形、肾脏异常、羊水过多、羊水过少以及生长的延迟。母亲血清筛查中三种或四种标志指标（α-胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、抑制素A和非结合的雌三醇）异常也提示了TS的诊断。超声和母亲血清筛查不是诊断症状，而是TS出生前诊断，必须以核型证实。 出生前诊断的性染色体单体性个体的出生后结果和核型构成是不确定的，特别是在嵌合体病例。因此，出生后应对所有病例重新评价染色体。出生后所检查到的镶嵌性程度一般不能预测TS表型的严重程度。一般而言，任何普通染色体结构都可见到TS的特征。有胸腔积液和囊性水瘤的非镶嵌型45,X胎儿常常自发地异常中断。不过，45,X核型，甚至有囊性水瘤超声证据、淋巴水肿和流出物的，也与可存活新生儿的分娩相一致。 目前，有许多出生前诊断为TS的妊娠被终止了，但做出终止妊娠的决定是困难的，因此，关键是要向双亲提供当前最新的信息资料。虽然支持关于生殖的个人选择是被广泛接受的伦理原则，但终止TS胎儿的决定决不能依据误解的和非理性的信息资料。许多关于基因型-表型相互关系的研究可能有相当大的确认偏差。因先前超声检查异常而检测出的的45,X镶嵌型个体比根据年长母亲年龄筛查而偶然检测出的45,X镶嵌型更可能有临床TS表现，因为母亲年龄年长本身并不与TS发生率的增长相关。偶然检测出的45,X和46,XX镶嵌型的后果难以在出生前预测，但是高分辨力的超声通常能够提供有价值的预兆信息。出生前诊断的儿童受累者较出生后依临床表现诊断的要少，并非出乎意料。 在诊断前后的咨询中，医生和遗传咨询者需要详细告知TS受累个体的预后、并发症和生活质量，以及治疗处理的最新进展。TS临床谱非常宽大，常常不像许多教科书所描述的那样严重。出生前的咨询要包括症状特征的可变性、矮身高的可能性、卵巢功能障碍、以及这些问题的处理治疗的讨论。应当强调大部分TS个体虽然可能有特殊类型的学习无能，但智力得分值在正常范围之内，大部分TS成年人功能健康与自立。一项关于TS女孩和妇女的研究指出，对不育所进行的奋斗是适应TS生活的最大挑战。与TS儿童和成年人及其家庭的交流对于将来的父母面对妊娠的决定有重要作用，通过支持组织，例如特纳综合症协会，可能更有帮助。出生后的诊断 对所有怀疑TS的个体都应做核型检查。美国医学遗传学学会推荐应用标准的30-细胞核型， 95%的置信度至少鉴别10%的镶嵌性，如果怀疑有未检测到的镶嵌性时，可以增加分裂中期分析或进行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)分析。在这种情况下应当考虑与细胞发生学专家商讨。虽然通常情况下外周血核型检查就足够了，但如果临床上强烈怀疑TS，尽管存在正常的血液核型也可检测第二种组织，例如皮肤。 如果TS病人（或胎儿）有标记染色体（已知来源的性染色体片段，X或Y），也应当进行Y染色体的检测，使用Y着丝粒探针，必要时补充以短臂或长臂探针，由DNA或FISH分析完成。如果TS病人出现男性化，则提示应当探查性腺、肾上腺或中线瘤，并分析Y染色质核型。对于无男性化或标记染色体的病人，仅由FISH或DNA检测出的隐藏Y染色质的发生率和临床意义有待于进一步的研究。假阳性可能是基于Y检测方法的高度灵敏的PCR问题。 应将对性别同一性问题有极度灵敏性的Y染色体检查结果告知病人和/或其父母，将心理性伤害减到最小。根据最近的合并数据分析，Y染色体的存在与约12%的成性腺细胞瘤风险有关。成性腺细胞瘤可能转化为恶性生殖细胞瘤，因此，目前的建议为经腹腔镜进行预防性性腺切除术。通常假设，有TS和Y染色体镶嵌性的病人无生殖的可能性，但曾有报告这样的妇女曾出现自发妊娠。因此，对某些性腺切除术的病人保留卵泡或卵母细胞可能是将来的选择。引起成性腺细胞瘤的基因尚未鉴别出来，但定位数据说明，不同于SRY-男性决定基因。目前，对无男性化的45,X个体进行常规SRY或Y染色体存在检验尚无临床依据。核型迹象 对于有无法解释的生长障碍，或青春期延迟，或有任何下列临床表现的女性都应考虑TS的诊断：手或脚水肿、颈褶、左侧心脏异常，特别是主动脉缩窄或左侧心脏发育不全、低发际线、低位耳、小下颌骨、生长速度低于年龄10th百分位数的矮身高、FSH水平显著升高、肘外翻、指甲发育不全、过度凸而隆起的指甲、皮肤色素痣增多、典型的面部、短第四掌骨、高腭穹或慢性中耳炎（otitis media，OM）。新生儿筛查 未能进行TS全面诊断和延迟诊断仍然是一个问题。重要的是，早期诊断可以鉴别出心血管系统的畸形，例如两叶主动脉瓣异常，一种需要治疗以防止并发症的异常。而且，及早诊断有利于预防或纠正生长障碍、听觉问题和学习的困难。最后，将来数年内有可能在女孩仍旧有生育能力的卵泡时，收获卵子或卵巢组织超低温保存，来预防某些TS病人的不育。基于PCR的筛查方法检测性染色体非整倍性是可行的，但是尚未在新生儿人群样本得到验证。如果进行了TS分子学筛查，对于阳性结果将需要核型的验证、追踪和治疗性染色体异常病人的基础设施和支持服务，帮助父母和照料者处理这种诊断类型所固有的不确定性。由出生前诊断检验推断，很可能新生儿筛查也可鉴别出某些表型正常个体无临床意义的性染色体异常，这种风险肯定对及早检出TS和其它X染色体疾病患者产生影响。心血管系统先天性缺陷的类型和发生率 X染色体单倍体不足（X-chromosomehaploinsufficiency）的最严重的、威胁生命的后果在于心血管系统。在胎儿发育期最为明显，心脏和主动脉的主要缺陷导致45,X核型胎儿非常高的死亡率。在有心血管障碍的胎儿，几乎都证实了颈淋巴管被颈部囊性淋巴瘤阻塞。在妊娠后期这些水囊瘤转化为淋巴管，但出生后颈部的残留带预测了存活的TS个体二叶主动脉瓣（bicuspidaortic valve, BAV)和主动脉变窄(aortic coarctation) 的缺陷。这种关系导致了胎儿水囊瘤通过压缩流动管引起心血管缺陷的假设。然而本综述仍然是推测性的，而且同一X连锁基因的单倍体不足似乎也同样损害淋巴和血管的发育。 在最近的几项群体研究中，使用成像方法调查了TS女孩和妇女主动脉变窄和BAV的发生率。这些研究提示，主动脉变窄平均约11%、BAV约16%。蹼状颈病人主动脉变窄和BAV的发生率几乎高4倍，例如，37%的蹼状颈病人有BAV，而没有蹼状颈的病人为12%。重要是，发现在婴儿时期可能检测不到变窄，最早的诊断出现在年龄较大的儿童或成年人，而且磁共振成像（MRI）多次鉴别出了超声波未检测出的病例。在临床上，通常无小年龄病人出现主动脉瓣异常的记载，而仅在筛查结果中有所发现。TS病人的BAV风险可能与非综合症的病例类似，异常瓣膜处于感染性心内膜炎的风险之中，随时间进展可能恶化，导致有临床意义的主动脉缩窄或回流。BAV也与主动脉壁异常有关，包括升主动脉扩张、动脉瘤生成和主动脉夹层。 最近的研究认为TS心血管异常谱比过去所认识的更加广泛，无症状TS个体的磁共振血管造影术筛查研究已确定了临床意义未确定的高血管异常发生率，几乎50%的有非寻常的主动脉弓角度和延长，Ho et al.称其为横拱延长（elongated transverse arch）。仅横拱延长本身似乎无临床意义，但是可能反应了主动脉壁扩张、或许夹层的异常倾向。在磁共振血管造影研究中发现的其它血管异常，部分肺部连接（partial anomalous pulmonary connection, PAPVC)和持久性左上腔静脉异常，二者受累均约13%，而在一般人群则不足1%。TS病人的PAPVC常常包括左上肺静脉，而在一般人群则多见于右侧，这给超声心动图检测提出了更多的挑战。这种缺陷是否有临床意义依赖于由左向右的分流程度。 在TS妇女似乎普遍存在主要脉管的扩张，包括臂和颈动脉以及主动脉。这种血管病变的远端范围尚不清楚。雌性激素缺乏增大内膜中层的厚度、改变动脉壁的动力学，但不增加脉管的口径。心电图学 TS成年人有心电图传导和复极化异常表现。TS妇女心电图的右轴偏离、T波异常AV传导加速和QTc延长比正常同龄对照组显著多见。右轴偏离可能与潜在的PAPVC有关，但其它的发现似乎与解剖学缺陷无关。。这些数据和最近观察到的在子宫中就开始的安静时异常心动过速、以及受到损害的交感-迷走神经状况的证据提示，TS病人心血管系统的自主调节存在固有缺陷。这些最近的观察研究的临床意义尚不清楚，但说明应当对TS进行额外的心电图监测。主动脉夹层的风险 TS的一个重要的问题是在相对年轻的个体出现主动脉扩张、夹层或破裂，虽然这种状况极少出现但却是致命的。TS的夹层主动脉瘤通常与额外的风险因素有关，这些因素包括BAV或其它主动脉瓣异常、主动脉的缩窄或扩张、全身性高血压。全身性高血压在TS普遍存在，因此可能是最重要和可治疗的主动脉扩张和夹层风险因素。但是，在少数病例未能够清楚地证实这种已确定的风险因素，而提出了TS的血管病变仅是易导致夹层的可能性。联合美国特纳综合症协会建立了国际特纳综合症夹层登记，以更好地了解这种严重疾病问题。筛查： 所有新诊断的个体需要由熟悉TS心血管疾病谱（表1）的心脏病专家进行基线评价。在临床检查中应包括两维和彩色多普勒超声心动图和基线心电图检查。由儿科心脏病专家对所有诊断为TS的婴儿进行综合性的出生后超声心动图评价，甚至包括那些表面正常胎儿的超声心动图。在婴儿和儿童超声心动图评价通常是有效的，但在某些成年人，因为异常的胸腔性状和肥胖而受到限制。必须要能够看清所有主动脉瓣的叶瓣，以排除明显异常。如果超声心动图不适用，可由有经验的专业人员应用计算机X线断层扫描或心脏MRI方法，要清楚地显现主动脉瓣，并提供小动脉以及主动脉弓远端和降主动脉的重要信息。重要的是，要注意这些不同的形态可能不直接可比，使用一次成像技术进行监测是首选方法。在无需镇静剂皆可完成的年龄上，都应对TS个体进行心脏磁共振成像分析。在医疗中心所做的这些检查都要由有适当技术的专家完成，来筛查主动脉弓和降主动脉的异常。如果在临床基础上需要对较小年龄儿童进行额外的成像检查，即使在必须镇静的情况下，MRI也是最好的选择。 除了筛查解剖学缺陷外，对所有新诊断的TS病人进行血压和心电图评价也是重要的。约25%的TS女孩受累高血压，成年TS受累比例更大。全身性高血压是主动脉扩张和夹层的重要风险因素。因此，对所有TS病人都应有规律地监测血压并积极治疗。如果基线ECG显示显著延长的QTc，那么就应避免使用可能进一步延长QT的药物。GH治疗和心血管系统 为了增高成年身高，现在对大部分TS女孩都使用GH治疗。两项超声心动图研究报告以GH治疗的TS女孩左心室形态和功能正常，最近的两项MRI研究也未发现GH治疗对主动脉直径或顺应性的损害性影响。常规保健 对在综合性评价后未鉴别出心血管缺陷的病人，应进行常规儿科保健，继续监测血压，并在由儿科至成年保健的转换时期需要再次评价心血管系统，包括上述提到的MRI。对血压正常、无潜在心血管疾病的成年TS，监测频率或是否还需要继续超声心动图检查还不清楚，但是应当谨慎，以5-10年的间隔检查主动脉直径。 有重大心血管缺陷的病人需要心脏病专家的连续监测，监测的频率由个体条件所决定。高血压病人（单纯的）通常可由儿科医生或内科医生保健处理，但需要定期检查主动脉直径。当因存在BAV、变窄或高血压而致主动脉扩张和夹层的风险增加时，应当向病人及其父母说明其危险性，顺从医学监测和治疗的必要性，以及可能出现的症状，例如胸背疼痛。有多种风险因素（BAV、主动脉根扩张和高血压）而处于主动脉恶化高风险的病人，应考虑在皮夹携带医学信息或携带能够向医务人员发放主动脉疾病信号的手镯。对于这些病人，也需要提出关于妊娠和适当运动计划的忠告，不要对心血管系统给以过大的压力。也必须通知成年TS或儿童TS的父母，在牙科或髋部外科手术之前应给以预防性的抗生素。主动脉扩张的监测 升主动脉直径正常值与身体大小和年龄有关。因为大部分TS个体矮小，所以可预期主动脉直径小于相应年龄对照组女性的平均数，但是，在一般情况下，TS的主动脉直径却较大。所有的主动脉指标的测量都应在收缩期末进行，升主动脉应当在主动脉瓣的根部环面水平上，与升主动脉长轴垂直的Valsalva窦水平上测量，在窦-管连接处之上10mm。现在已有按身体表面积标准化的主动脉直径标准数据，主动脉弓和降主动脉横断面测量数据尚未完全标准化。 现已有成年TS病人以体表面积标准化的主动脉直径数据，也有TS妇女以及相应年龄对照组的超声和MRI主动脉直径绝对值范围的数据。通过回顾这些数据（包括超声心动图环面测量和MRI在肺动脉分支点测量的降主动脉直径）提示，大于28-32mm的未调整数值可鉴别出直径大于对照组95%受试者的病人，清楚地说明了身体普遍矮小的TS妇女的异常。当发现主动脉根扩大时，要建议医学治疗和连续成像检查。应积极地控制血压在正常值的最低限度。因为许多TS个体在夜间表现高血压，所以24小时监测可能有助于取得最优控制。主动脉根扩大同时也有安静下心动过速的高血压病人，使用β肾上腺素受体阻断剂是极好的治疗选择。在马方综合症（Marfan syndrome）已经证明β-阻断剂降低主动脉扩张和夹层率，虽然治疗TS主动脉扩张的有效性尚未得到研究。妊娠 在彻底的心脏评价之后TS病人才可考虑自然的或辅助的妊娠。关于妊娠期胎儿及其产后期出现主动脉夹层的令人担忧的报告，提出了关于TS妊娠安全性的问题。如果考虑妊娠，预先的评估必须包括主动脉MRI的心脏学评价。心血管缺陷外科修复史、存在BAV、或有主动脉扩张或全身性高血压当前证据的，应视为妊娠的禁忌症。对已经怀孕的TS病人必须在妊娠期和产后期进行密切的心脏病学观察。运动 一般情况下应当鼓励TS病人进行有利于心脏健康的运动，主要是经常性的有氧运动。高强度的竞技运动和很激烈的等长运动将会显著增加心率和血压，对于主动脉根扩张的个体可能有不利影响。因此，要在心脏病专家在包括最近的主动脉MRI的心脏综合评价之后，决定TS是否适合竞技性运动。应当劝阻主动脉显著扩张的个体极端用力。通过投票，专家们一致同意，主动脉扩张定义为：Valsalva的主动脉窦或升主动脉的、以身体大小调整的Z分值大于2，加之后来主动脉图像分析Z分值增加的证据；或是一次Z分值大于3。这样的病人参加竞技体育运动为处置不当。TS儿童的医疗处理 一旦做出TS 的诊断，如果可能，病人应当转诊到有TS专家和多学科治疗方法的医疗中心。最为理想的，儿科处理组成员应包括儿科内分泌学、生长学、遗传学、心脏病学、皮肤病学、发育学、肾脏学、职业疗法、眼科学、整形外科、耳鼻喉学、心理学和语音治疗学方面的专家。表2汇总了新诊断的TS个体评价指南，表3为连续医疗处理的程序。淋巴腺 在出生后三个月内未能存活的大部分胎儿，发现了心血管和淋巴腺发育异常。对于存活下来的女孩，胎儿淋巴水肿和水囊瘤的残留为外周淋巴水肿与蹼状颈，是新生儿期诊断的主要关键。无治疗情况下，出生时的淋巴水肿通常在2岁时分解。但是，在任何年龄上淋巴水肿都可能出现或重新出现，可能与开始盐潴留的治疗，例如GH或雌性激素有关。某些儿童和青少年可能需要支撑绷带和挺起治疗。对于淋巴水肿显著者，推荐使用降低充血的完全物理疗法，包括皮肤和指甲处理，人工按摩排泄淋巴，加压绷带法，及随后的运动疗法的四步过程。因为利尿剂仅有最低限度的有效性以及病人体液和电解质不平衡问题，要避免长期使用。不要进行脉管外科手术。患者家庭可直接在国家淋巴水肿网（http://www.lymphnet.org）上了解更多的信息。泌尿系统 30-40%的TS病人存在先天性泌尿系统异常。使用超声方法发现，最常见的是收集系统的畸形（~20%），然后是马蹄形肾（~10%）和旋转不良以及其它位置的异常（~5%）。如果也使用静脉肾盂X线造影筛查，甚至可鉴别出更多的异常，但这些异常倾向于无临床意义。在诊断时，所有TS女孩都应进行肾脏超声检查，在45,X的TS病人更多见肾脏结构畸形，而收集系统畸形更多地出现在镶嵌/结构的X核型。在最近的一项追踪期平均为6年的研究中，基线超声检查正常的病人都未出现肾脏疾病，但是某些畸形的病人出现了高血压和尿路感染。眼 TS普遍可见的眼外附件异常包括：内眦赘皮皮折叠、上睑下垂、器官距离过远、上斜的睑裂。这个人群的约8%的病人存在红-绿色觉缺失，在男性的比例也相似。最多的是斜视和远视，在TS儿童中各占25~35%，使其处于弱视的高风险之中。为了促进早期检出和治疗，预防视力损失，除了初级医生的常规眼科检查外，应当由儿科眼科专家在12-18个月时对TS儿童进行评价。耳 在TS，普遍存在听力问题和耳畸形，并与核型有关。中耳炎（otitis media,OM)高发生率可能由耳咽管与中耳之间的异常关系所致，是颅底解剖异常的后果。因0M，小年龄的TS女孩普遍出现传导性听力损失。虽然听力是成年期更重要的一个问题，但早在6岁时就可能出现仅对1.5~2kHz的区域的进行性感觉神经性听力损失和/或对高频的听力损失（8kHz以上），而在儿童期就需要使用助听器。 对于TS女孩，要加强中耳流出物的监督，至少持续到在7~8岁，对于有OM史者监督的时间应更长。检查评价至少每年检查一次，检查应当包括耳镜检查，最好使用气动耳镜检查法（pneumatic otoscopy），鼓室测压法（tympanometry），或二者都应用。应当积极治疗TS女孩的OM，因为听力损失对语音和语言发育有重要影响，在持久性耳漏的病人存在形成胆脂瘤的风险。在急性OM之后的6~10周要经常检查TS女孩的中耳流出物，以确证流出物是否清理干净。对于中耳流出物持续3个月以上或再次出现急性OM（化脓性）的TS病人要转诊于耳鼻喉学专家。对OM复发和气道问题的外科手术有鼓膜造孔术，扁桃体切除术和腺样体切除术。扁桃腺肥大切除可能加剧腭的功能紊乱，对语音质量有消极作用，这是在手术前所必须考虑的因素。 在较大年龄上诊断为TS的女孩和妇女，在诊断时应转诊于听觉病矫治专家进行评价。对于有OM史或听力下降的病人，建议每年一次或按照专家意见进行听力学评价。在没有听力损失史的TS大龄女孩和妇女每2-3年进行一次听力学检查。在儿童期坚持耳-鼻-喉问题的治疗，避免内耳其它损伤减小听力损失的风险。口腔正畸学 TS独特的颅面特征包括：颅底角度变平，后颅底长度和后颚面减小。上颌骨通常狭窄有高的拱形颚，而下颌骨倾向于较宽和小颌。远侧臼齿咬合、性开牙合，侧面反咬合显著增加。牙齿发育和形态的异常包括次级牙齿较早萌出、牙冠形态单一、釉质较薄、牙质较少、牙根短。TS女孩也存在牙根再吸收的较大风险，导致牙齿损失，特别是在畸齿矫正治疗之中。因此，建议所有TS女孩在2岁时应就诊于儿科牙科专家，就诊于正牙医生的年龄不大于7岁。因为GH治疗能够改变颅面比例，所以，所有已GH治疗的TS女孩应定期接受正牙学追踪。在已知心脏畸形的TS女孩牙科治疗前应使用预防性的抗生素药物。自身免疫性 在TS个体，自身免疫性甲状腺炎和乳糜泻的风险明显增加。在TS儿童期，自身免疫性甲状腺疾病普遍，已经报告可早在4岁时发生。在最近的一项对84名TS儿童纵向追踪（平均持续时间为8年）的研究中，24%的病人出现甲状腺机能减退，2.5%的出现甲状腺机能亢进。一般情况下，无明显甲状腺机能减退临床症状。虽然甲状腺抗体鉴别高风险的病人，但对所有的TS病人，4岁以后每年都应进行筛查自身免疫性甲状腺疾病。 TS病人的乳糜泻风险增加，4-6%的个体受累。正如北美儿科肠胃病学、肝脏病学、和营养学指南所推荐的那样，TS女孩应当测量组织转谷氨酰胺酶IgA抗体进行筛查，这种筛查应在4岁开始，每2-5年重复一次。如果做了KLA分型，无DQ2或DQ8的个体无需再抗体测量。皮肤 在TS，可见获得性黑色素细胞痣数量增加，但黑色素瘤的风险似乎没有增加。据说形成瘢痕疙瘩的倾向可能是TS个体普遍进行多处整形手术（头、颈和上胸部）的反映，而不是康复固有的差异。骨骼系统 矮身高可能是最普遍的、迅速识别的TS临床特征。身高亏损的大部分由位于Xp末端的X染色体拟常染色体区域的矮身高同源框基因（short-stature homeobox-containinggene, SHOX)单倍体不足引起。实际上，它使所有TS个体受累，导致平均成年身高比靶身高矮20cm。TS的典型生长形式以轻微的子宫内生长延迟、婴儿期缓慢生长、生长的儿童期成分开始的延迟、儿童期生长障碍和无青春期生长突增为特征。 骨骼异常问题比线性生长不足更多。不成比例的生长引起许多TS女孩表现出短而粗外形，宽躯体、相对较大的手和脚。此外，不同骨的发育异常引起许多共同的临床表现，例如短颈、前臂外翻、膝外翻和短第四掌骨。虽然常常提到手腕部的马德隆畸形（Madelungdeformity）与TS有关，但实际上很少发生。TS婴儿先天性髋部脱臼的风险增加，TS女孩脊柱侧凸和后凸的风险较一般人群高，10-20%的TS女孩出现侧凸和驼背，楔形椎体也似乎更为普遍。在临床上对后者的察觉相当困难，这两方面的问题随迅速生长而发展。已有报告儿童期指骨骨密度正常。促进生长的治疗 促进生长治疗的目的是尽快地达到正常的年龄身高，在正常年龄进入青春期，达到正常的成年身高。促进生长治疗的主要药物是GH，GH能够增加生长速度和最终成年身高。一般情况下TS女孩的GH分泌形式正常，应仅对那些相对于预期值生长明显异常的TS女孩进行GH刺激试验，预期值依据TS特定的身长或身高生长图表确定。 现在已经完全确定，GH有效地增加最终成年身高，但收益的大小却在很大程度上依研究设计和治疗参数而不同。在最早的一项追踪GH治疗TS受试者至最终身高的随机对照实验研究中，加拿大GH咨询委员会确证了以历史对照组研究所报告的成年身高的增高。在加拿大研究中，TS女孩（7-13岁）随机接受GH（0.3mg/kg/week，最大周剂量15mg）治疗，在平均5.7年后达到的最终身高比对照组高7.2cm，预测较高的成年身高的因素包括开始治疗时相对高的身高、高的父母身高、开始治疗时的较小年龄、治疗持续时间长和较高的GH剂量。 开始GH治疗的最佳年龄尚未确立。在幼儿特纳综合症研究中，88名9个月-4岁（平均2岁）TS女孩随机分为GH治疗与未治疗组，初步数据说明早在9个月年龄开始GH治疗是有效的，而且安全性问题与较大年龄TS儿童相似。只要证实了生长障碍（正常曲线上身高百分位数下降）问题，并与其家庭讨论了GH治疗的可能风险和益处后，就应考虑GH治疗。 在美国，一般以FDA批准的0.375 mg/kg·wk剂量开始GH治疗。每天给药（通常在晚间）最为有效。根据病人的生长反应和IGF-I水平调整剂量，生长预测模型有助于确定剂量变化的可能效果。虽然高于 (0.054mg/kg·d = 0.162 IU/kg·d =4.8 IU/m2·d) FDA批准的剂量未增加短期不利事件，但引起最终身高的增长相对较小。例如，在荷兰工作组的研究中以4 IU/m2·d(0.045 mg/kg·d)、6 IU/m2·d和 8 IU/m2·d剂量治疗的平均最终身高增长分别为11.9±3.6、15.7±3.5和16.9±5.2 cm，但是当给以更高的GH剂量时，IGF-I水平常常在正常范围之上。从理论上来说，应当避免长期暴露于过高的IGF-I水平，因为存在有长期不利作用的可能性。 对于9岁左右以下的女孩，通常仅应用GH开始治疗。在较大年龄女孩或极端矮身高的女孩，可以考虑使用较高的GH剂量并增加非可芳香化的合成类固醇，例如氧雄龙（oxandrolone）。氧雄龙的剂量应为0.05 mg/kg·d或低于这个数值的剂量，并要监测肝脏酶类。过高的剂量可能引起男性化（阴蒂增大、痤疮、嗓音降低等）和更迅速的骨成熟。在达到满意身高或生长潜力剩余很小时（骨龄大于或等于14岁和生长速度小于2cm/yr）停止治疗。GH治疗要在儿科内分泌专家的指导下进行，以3-6个月间隔进行监测。整形外科问题的评价以及生长速度要作为定期身体检查的一部分。脊柱侧凸和后凸的出现不一定妨碍GH治疗，但需要与整形外科医生密切协作。青春期诱发 缺少青春期发育是TS最普遍的临床特征之一，仅30%或30%以上的TS女孩出现一定程度的自发的青春期发育，2%-5%的TS可能达到自然妊娠。基本上，90%以上的TS个体存在性腺功能不全。在开始雌性激素治疗前，应当测定血清促性腺激素水平以排除自发的延迟的青春期发育可能性。 在需要雌性激素诱发青春期发育时，形式、剂量和时间应反映正常青春期过程（表4）。以前曾推荐，为最佳化身高生长潜力，延迟到15岁再进行雌性激素治疗的意见似乎不当。这种对身高的强调，倾向于低估了与性成熟年龄相对应的社会心理的重要性，可能有害于骨和儿童健康的其它方面。此外，最近的证据提示，在12岁开始使用雌二醇的某些治疗方案可以引起正常的青春期速度，并未干扰GH对最终成年身高的正向作用。 有许多形式的雌性激素可供应用，最经常使用的是口服的雌性激素。但是就生理学来说，透皮吸收和注射的储库型雌二醇可能是更好的选择。可早在12岁就开始低剂量的雌二醇治疗，通常以成人剂量的1/10至1/8的剂量开始替代治疗，然后在2-4年的期间内逐渐增加。下述为雌二醇水平达到青年妇女正常值范围的等效剂量：口服雌二醇，2 mg/天；透皮吸收雌二醇0.1 mg/天；可注射的雌二醇环戊丙酸酯2.5 mg/月。为了使乳房和子宫正常发育，在开始雌性激素治疗后至少延迟2年，或是在阴道出血后再增加孕酮。最好不要使用口服避孕药来达到青春期发育，因为在大部分剂型中的合成雌激素剂量太高，典型的合成孕酮可能有碍于乳房和子宫的最佳发育。重要的是，要使病人懂得，为保持女性化和防止骨质疏松，在正常绝经期之前需要雌性激素替代治疗。 在青春期发育过程中，与病人交谈是很重要的，要逐渐讨论TS及其治疗如何影响性发育与性功能，以及生殖的可能性。而且如果需要，也要提供预防性传播疾病的咨询。转换期的管理 在青春期后期完成生长和青春期时（通常在18岁），应当由儿科过渡到成年卫生保健。但是，转换应当分阶段开始，在12岁左右时开始，照料的中心应由父母逐渐转移到TS青少年本人上来，卫生保健的中心也由最大化身高转向女性化的诱导，开展TS青少年关于本人病情进入成年期的影响进展，促进独立自我保健行为的咨询服务。 转换期是评价个体潜在的成年疾病风险和促进健康生活方式的适当时机。为有助于确保适当的骨矿物质自然增长，鼓励TS女孩在青春期前每天摄入1000mg以上的钙，在11岁以后每天摄入1200-1500mg。一般情况下需要口服补剂。关于健康的饮食、运动习惯和保持健康体重的咨询是必要的。在转换的后期阶段，儿科内分泌专家应当与病人的新保健医生密切合作，为过渡病人制订成年保健计划，促使其继续接受成年健康和寿命最优化所需要的监督。心理和教育问题认知的和教育的表现 虽然微小环形X染色体病人智力延迟的风险增大，但大部分TS个体有正常的智力。由于小环失活，病人可能有严重的非TS典型特征的表型。TS个体选择性受损的非语言技能的风险增加，作为整体来讲，标准智力测验中的行为表现得分低于口头部分的得分。在学校中，这些损害表现在数学，视觉空间和实行功能的不足。在这三个范围内都观察到响应时间缓慢。特定神经心理学缺陷包括4个相互作用的机能领域：视-空组织缺陷（例如，难以定向）、社会认知的困难（例如不能识别细微的社交暗示）、解决问题的困难（例如数学）、和运动的缺陷。在青春期激素治疗时某些缺陷可得到改善。在学龄女童报告，注意力不足紊乱者的发生率（即24%）高于预期。根据更广泛的教育领域的研究，针对学习或注意力困难的教育学干涉可能具有额外的益处。作为整体来讲，尽管有不同程度和不同方面的学习困难，但TS女孩和妇女语言能力突出，许多TS成年人具有大学教育水平。心理发育 总的说来，TS女孩的行为功能正常，但社会隔离、不成熟和焦虑的风险可能增加。 TS女孩有与其性别身份一致的女性模式，但TS青少年和成年妇女达到性别重要事件的时间比同等对照者晚，并不大可能结婚。这种性活动延迟是否反映了影响行为或青春期时间的某些遗传的或激素的因素尚不清楚。最近的研究未能够支持身高对性活动年龄和引发的影响，但身体异常的作用还不清楚。发育的过程可能受到GH和雌性激素治疗的影响，因为这些激素潜在影响儿童本身的知觉。成年TS的心理功能 一般情况下，以GH治疗的年轻成年人具有正常的身体和心理健康自我感知，但某些妇女自尊心下降，大部分体现在社会功能方面。成年身高似乎不影响成年生活质量。在国家卫生研究所的自然史研究中，对100名TS成年自愿者的正规精神病学评价显示，主要的精神病学诊断并未增长，但与疾病有关的抑郁和焦虑高于社区样本，但与普通妇产科临床样本相似。据报告，TS妇女较正常月经期妇女有显著高程度的胆怯和社交焦虑，自尊心下降，而与核型正常的卵巢功能早衰妇女相似，提示卵巢功能障碍和不育贡献于社会心理功能障碍。在自由回答访谈报告的TS妇女中，卵巢功能早衰和生育能力丧失TS妇女的讨论最为困难，支持了上述的观点。建议 TS具有显著的社会心理风险，包括认知的、社会的和行为的。应当提出医学和心理学干涉计划，以增加和支持个体的自尊心，保证个体仍然处于社会、教育和职业活动的主流之中。美国特纳综合症学会以及其它地方和国家TS组织有指导病人的材料，其中有许多关于这些问题的讨论。应当鼓励尽早加入TS支持团体。 建议在入学前或在TS诊断时就进行心理-教育学评价，如果出现学习困难的现象，在小学期间可能需要进行重复评价。TS儿童也可能存在其它方面的疾病，就所有儿童来讲，如果出现其它困难的证据（例如，朗读困难或注意力不集中），应当进行评估与治疗。因为任何儿童都可能有学习无能的情况，所以可能必须对教室进行调节与修正，例如，在看到TS女孩处理速度较慢时，应进行非定时的检查。在许多情况下，让儿童和他们的家庭去请教教育专家，帮助提出应对策略，例如建立相对出众的语言能力信心来解决问题。在儿童期，父母应当警惕类似的问题，教给孩子处理困难的方法，例如社会隔离问题。 因为延迟的青春期发育可能涉及长期的社会心理学问题，所以建议在适当年龄诱发青春期，开始时应当进行与其年龄相适应的性特征和生殖问题的讨论。有时，成年人难以和儿童讨论TS的后果，特别是不育问题，但是以坦诚的和公开的方式谈论这些问题是很重要的，因为保守秘密可能有无意识的负面后果，而在实际上却扩大了女孩和年轻妇女的这些问题。要鼓励与年龄相适合的社会交互作用。最后，在青春期开始要注意职业和就业计划，以及向独立生活过渡的准备。虽然许多TS妇女达到高等专业地位，但学习无能可能是走出家庭和事业发展的主要障碍。TS成年人的医疗处理医学追踪和雌性激素替代治疗 成年TS妇女需要仔细的医学追踪。较早地医学干涉可降低TS妇女的已增长的发病率和死亡率，改善生活质量。理想的是，在青春期后期进行为期2-3年的过渡过程，有成年内分泌医生和有卵巢功能早衰经验的妇产科医生参加。在第三级保健中心成立包括内分泌学、心脏病学、听力和耳鼻喉、不育/妇产学和心理学专家组成的多学科治疗组，提出专家服务的议程，以协调医学专业人员和特纳综合症支援团体之间的合作关系。遗憾的是，很晚甚至在成年才诊断出TS仍然是一个问题。无论病人年龄如何，都要完成全面医学检查，评价先天性异常，包括对年轻病人所推荐的所有筛查试验。 在转到成年保健诊所时，应对年轻TS妇女进行综合性的医学估价，不仅诊断与TS有关的特定问题，也要进行骨质疏松、高血压、糖尿病和血脂异常的筛查。在成年期要追踪所有在儿童期出现的医学问题，特别是先天性心血管方面的疾病、甲状腺和乳糜泻疾病，以及听力丧失（表3）。每年进行病史和一般身体检查评估，包括血压、听诊、甲状腺大小和功能的临床评价、乳房检查和子宫颈涂片检查。像在儿童期一样，定期进行耳科检查是重要的，因为约60%的TS成年人经历感觉神经性听力损失。听力损失是一个逐渐的过程，但在35岁以后更迅速，导致较早的老年耳聋，因此常常需要助听器。无症状的和以前听力正常的病人至少每2-3年进行一次听力筛查，对已经确定听力损失的、或出现听力损失新症状的病人更要经常进行听力检查。 TS病人的许多成年生活问题与肥胖混合在一起，部分是因为体适能低和久坐的生活方式。在预防糖尿病、骨质疏松和高血压的计划中必须包括有饮食和运动忠告的生活方式教育。TS妇女应确立BMI小于25 kg/m2、腰/髋比例小于0.80的目标，所提出的运动计划要考虑到个体骨骼或心血管方面的问题，在对有身体限制问题的病人设计个体化运动计划时，身体康复专家和教练的意见是很有价值的。实验室检查 应以1-2年的间隔对TE妇女进行实验室检查，检查指标包括通常的筛查检验，例如血红蛋白、白细胞计数、肾功能（肌酐和血尿素氮），特别是禁食血糖和血脂、肝功能、TSH以及总的和自由的T4。 与一般人群一样，建议进行乳房检查（自我检查和乳房X线照相）。肝脏疾病 在TS妇女，肝脏酶类普遍升高，特别是γ-谷酰基转移酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶。但与慢性肝脏疾病的关系尚不清楚。虽然TS的病毒性肝炎的发生率并不高，如果有征兆也能够当进行肝炎血清学检查。通常情况下，肝脏酶升高不发展为明显的肝脏疾病，但在活组织检查中发现再生的结节增生和其它的结构上的异常或胆道病变，当门静脉高压时，应根据肝脏病学指南进行治疗。雌性激素与对肝脏的不利作用无关，而是通常降低TS的肝脏酶水平，因此，在肝脏酶升高病人并非治疗处理不当。如果肝脏酶升高持续6-12个月以上，应当进行超声检查，以排除肝脂肪变性。如果未出现脂肪变性而且肝脏酶仍然是升高的或增长，应当考虑在肝脏超声指引下的活组织检查和多普勒血流评估。在受累病人，可能有肝脏毒性的药物，例如斯达汀（statins）和格列酮（glitazones）必须谨慎处方。肾功能 虽然约30%的TS病人发现有先天性肾脏结构异常，但肾脏功能通常是正常的，唯一多见的并发症为与阻塞有关的泌尿系感染。因此，已知有肾脏收集系统异常的个体可能需要更经常地筛查尿路感染。骨代谢 老年TS病人的骨折增加，但以前这些病人可能未接受适当的雌性激素治疗。使用双能X线吸收法的大部分研究发现骨矿物质密度(BMD)下降，然而骨的大小较小可能导致双能X吸收法低估BMD。当以大小调整后，接受适当雌性激素治疗的妇女通常有正常的小梁骨（例如椎骨）BMD。但是，在TS病人可能存在固有的与雌性激素无关的皮质骨丢失。开始在成年诊所就诊时应当获得基线BMD，根据初始的测定结果进行追踪。如果BMD正常（以身体大小调整的），那么在40-50岁之前或病人计划停止雌性激素治疗前就不再需要额外的检查。如果青年妇女的BMD低，就需要研究和处理可能的作用因素，例如雌性激素替代治疗不顺从、吸烟、过度饮酒、可能的乳糜泻或维生素D缺乏。正确的雌性激素治疗改善BMD，是保护骨骼的主要支持。适当的钙和维生素D摄入也是必要的，因为许多妇女有低水平的维生素D。为达到和维持BMD承重运动也很重要，应当予以鼓励。 对于年轻TS妇女骨质减少的处理，建议不使用二磷酸盐类或其它抗骨质疏松药物，因为尚未证明TS病人皮质骨BMD下降导致骨折增加，而且也未证明二磷酸盐有效地增强TS病人皮质骨BMD。此外，这些药物与将来新疗法相比可能不敏感，而且在要尝试妊娠的妇女为治疗不当。对于已经证实有骨质疏松的，特别是有骨折危险的，或已经为持续性低撞击骨折的妇女需要通常的骨质疏松药物治疗。冠状动脉疾病的风险因素 除了先天性心血管疾病的负担以外，TS妇女动脉粥样硬化的风险也增加了。50%的年轻成年病人受累高血压，因此应密切监测血压，积极地治疗高血压。在TS，普遍心率增加和心脏自主神经支配的改变。在TS病人中，2型糖尿病也很普遍，口服葡萄糖耐受实验说明50%以上的病人葡萄糖耐受下降或为糖尿病，通常与TS病人胰岛素分泌缺陷有关。许多病人的胰岛素敏感性可能是正常的，但在肥胖的或有2型糖尿病家族史的病人胰岛素敏感性下降。通常，糖尿病相对较轻，对降体重或治疗敏感。 与年龄和BMI相似的、核型正常的卵巢功能不良的妇女相比，TS妇女的低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高，而且脂类粒度大小下降，提示X染色体缺失本身除了影响卵巢功能早衰外，也与血脂异常有关。甲状腺和乳糜泻 如在儿科段落所指出，因为显性疾病发展的风险增加，所以甲状腺和乳糜泻的筛查可能要持续全部成年期。卵巢激素的替代 建议TS妇女周期性接受雌性激素和孕酮。应处方足够的雌性激素以防止雌性激素缺乏的症状和后遗症。相当于每天2mg雌二醇的雌性激素剂量能够满足大部分成年妇女的需要，但个体需求可能不同，每天1-4mg。理想地是应用自然的雌二醇，而不是类似物，通过透皮吸收或透膜通道给药，尽可能地模拟与年龄相适应的生理模式。但是，符合个体容忍性和喜好的给药方式有很大的不同，最重要的问题是妇女实际接受卵巢激素替代，这是一个关键问题，因为在不应用雌性激素的TS年轻妇女，存在有临床意义的自发性骨折骨质疏松的高风险。在接收雌性激素替代治疗的其它妇女，当有异常阴道出血时应当考虑骨盆超声波检查和子宫内膜活组织检查。在许多TS妇女，雄性激素浓度下降，在某些情况下雄性激素替代治疗是有价值的，这是一个需要额外进行研究的领域。雌性激素治疗持续时间应当个体化，在正常绝经年龄时可重新调整剂量或停止。生育力与计划生育问题 虽然少数TS病人达到了自然妊娠，但大部分是不育的。现在已有各种达到妊娠的辅助生殖方法。最近的研究表明，TS妇女可以和其它类型的不育妇女一样容易地怀孕，妊娠至足月，而未增加流产率。但是，母亲并发症发生率增加，首先是由于身体的矮小，许多TS妇女需要剖腹产，第二是TS妊娠中普遍的高血压和糖尿病，最严重的是妊娠期间主动脉扩张和夹层风险增加。Karnis et al.也发现，在美国生育治疗前仅约50%妇女有心脏诊断检查。在预期自然或辅助妊娠前，TS个体需要全面的身体检查，特别要注意心血管系统，在尝试妊娠前需要做超声心动图、ECG、MRI检查。要劝告有心血管问题的妇女（BAV、主动脉扩张或缩窄史）不应尝试妊娠。此外，也要监测甲状腺状态和葡萄糖耐受性。要有多学科组追踪所有妊娠者，多学科组由高风险妊娠专科医生、内分泌学医生、心脏病学医生组成，一般地应当具备第三级保健设施。有卵巢功能的妇女 有自然月经周期并正常排卵的TS妇女应当接受关于妊娠时间的咨询服务：由于卵巢功能早衰的风险，无适当理由和不存在卵母细胞或胚胎超低温保存的可能性、不存在流产和后代染色体异常风险、以及存在出生前遗传学检查的可能性时不应延迟妊娠。无卵巢功能的妇女 在无卵巢功能的TS病人，可以应用卵母细胞或胚胎捐赠的方法达到妊娠。对于子宫的适当准备要给以特别的注意，要求在卵母细胞或胚胎移植前1-2年进行适当的激素替代治疗，以增加子宫的大小，改善血流。必须完成适当的子宫准备（4，6，8mg的17β-雌二醇和促孕激素），子宫内膜的厚度最好在7mm。在一次只能移植一个胚胎，以防止多胎妊娠的额外风险，因此必须有胚胎超低温保存计划。在适宜的条件下阴道顺产是可接受的选择，但因骨盆狭窄常常采用剖腹产。领养是许多TS妇女的另一种选择，在某些国家可选择代孕母亲。卵巢组织和未成熟卵母细胞的超低温保存 最近几年所出现的新资料表明，仅有很少自然青春期征兆的青少年可能仍然有带卵泡的卵巢。最近，关于超低温保存卵巢组织和未成熟卵母细胞可能性在深入的研究之中，在儿童期卵巢衰退前获得卵巢组织和未成熟卵母细胞，研究结果似乎很有希望。虽然在目前仅是一种研究的手段，但这种技术可能为病人使用自己的卵母细胞妊娠提供了可能性。本文系秦建平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年07月19日13036
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徐庄剑主任医师 江南大学附属医院 小儿内科 特纳综合征的医学展望主要与生殖问题相关。因为特纳综合征的女性仅有一条X染色体,或者X染色体的一部分丢失，导致先天性卵巢发育不全。在母亲妊娠中期的时侯特纳综合征胎儿可有数百万个生殖细胞，其后迅速减少，在出生时只留下少数卵泡于纤维条索中，由此导致性腺功能不足，不孕发生于绝大部分成年女性。 不能自然怀孕的特纳综合征的成年女性，目前有可能通过辅助生育技术获得做母亲的机会。 对于不孕的特纳综合征成年女性，用捐献的卵子在试管内授精并胚胎移植已成为主要的生育选择。 若特纳综合征是嵌合型（即一部分细胞的染色体为正常的23对46条，一部分细胞的染色体仅有45条，少了一条X染色体，也即46XX/45XO型。正常细胞比例越高，性腺功能不足的表现越轻），则有可能采用自己的卵子怀孕。在取卵时，可做卵巢活检直接评估细胞核型。成功受孕决定于取自性腺的被证实为正常核型的卵母细胞。将卵巢组织冷库冻存、从其组织中采集不成熟的卵母细胞、在试管内使其成熟、并使成熟卵母细胞玻璃化的方法，在嵌合型特纳综合征年轻妇女的各种生育能力保存方式中，是最具有前途的方法。 若特纳综合征嵌合型(46XX/45XO)并有正常卵泡刺激素水平，可能保留了足够的卵巢功能，可尝试传统的辅助生育技术。 特纳综合征成年女性绝大部分子存在宫发育不良，即“小子宫”，其原因是性腺功能不足。实施辅助生育技术的前提必需先治疗宫发育不良。最理想的治疗方法是在正常儿童青春期开始年龄进行雌激素替代治疗，治疗目标是使第二性征达到同年龄女孩水平。2012年12月15日4825
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2012年12月13日5723
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