胰腺内分泌肿瘤

  胃神经内分泌肿瘤分为G1-3三个级别，其中分化较好的神经内分泌肿瘤包括G1和G2命名为神经内分泌瘤，分化差的神经内分泌肿瘤主要是G3命名为神经内分泌癌。手术根治是胃神经内分泌肿瘤首选的治疗方式。而对于进展期或转移性神经内分泌肿瘤主要通过药物进行全身治疗，G1、G2级神经内分泌瘤的药物主要是生长抑素类似物，包括奥曲肽和兰瑞肽，（建议先行生长激素受体显像检查），而对于G3神经内分泌癌EP方案化疗仍然是主要治疗方式。

姜毓，金佳斌（胰腺外科），林晓珠（核医学科），王婷（病理科），胰腺神经内分泌肿瘤多学科团队，胰腺疾病多学科门诊胰腺癌是癌中之王，体检或偶然的检查报告一旦提示胰腺病变，占位或肿瘤，老百姓难免心生恐惧，专业的事自然应该交给专业的医生来做，在此，不妨了解一下胰腺的各类肿瘤和其鉴别，不是所有的胰腺肿瘤都是癌王！胰腺癌，一般指胰腺导管上皮腺癌（PDAC），好发于中老年人，临床上可以有新发糖尿病、背痛、黄疸等表现，影像学特点是乏血供肿块伴有胰管扩张、胰腺实质萎缩，容易侵犯胰腺周围血管，恶性程度高、预后差，有特异性肿瘤标记物Ca199。病理特点可以胰腺组织内基本结构被破坏，异型腺体浸润性生长，侵犯神经，间质纤维组织增生。尽可能早发现早手术（但是太难了），如不能手术，则应通过辅助化疗或放化疗结合降期，以达到手术时机。 胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），大部分为实性，但也有发生囊性变，形态学表现多样，需要与其它类型的胰腺肿瘤进行鉴别，在没有病理，没有68Ga和18FDGPET双扫描的情况下，如果贸然放弃或手术都不适合。影像学上，富血供是最具特征的，表现为增强后整体或周边明显强化、或囊实性病灶伴强化结节。病理主要靠免疫组化，AE1/3，CgA，CD56，SYN，E-cad阳性，β-catenin膜阳性。当G3级NET与NEC难以鉴别时，可进行基因突变检测，一般而言，NEC往往具有P53基因突变和（或）RB基因缺失，胰腺NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。（下图为一例典型的pNETG2，左上为增强CT表现，右上为68Ga-DOTATATEPETCT表现，下方为病理免疫组化结果）胰腺实性假乳头状肿瘤（英文名简称SPN或SPT），可能是最容易和神经内分泌肿瘤混淆的肿瘤，好发于年轻女性或男童，常体检发现，和神经内分泌肿瘤一样，长得很慢，很多会出现囊内出血，患者一过性腹痛来查，出血后病灶也会短时间增大，影像学特点是“浮云”征：囊性成份中漂浮着实性成份，实性部分中等度进行性强化。SPN是低度恶性上皮源性肿瘤。病理形态下肿瘤富于血管，肿瘤细胞分布成假乳头状，免疫组化特征是β-catenin核浆阳性，CgA阴性，E-cad阴性。手术即可治愈，复发转移风险极低。腺泡细胞癌（ACC），是比较少见的胰腺恶性肿瘤，也很容易和神经内分泌肿瘤混淆。好发于中老年人，没有特殊的临床症状，少数可伴有AFP升高，表现为多结节状或分叶状，体积大者中央可以发生囊变坏死，增强后中低度强化、一般低于正常胰腺组织，与周围组织分界较清，此点不同于胰腺导管癌。腺泡细胞癌高度恶性、但预后比胰腺导管上皮腺癌好。病理特点是具有多种结构模式的致密细胞肿瘤，肿瘤细胞巢周围有许多小血管，间质缺乏纤维反应，常见血管侵犯。肿瘤细胞核呈泡状，核仁明显，免疫组化通常Trypsin阳性。腺泡细胞癌通常生长抑素受体显像为阴性。（下图为一例胰头腺泡细胞癌临床资料，本例可见肿瘤代谢不高，肿瘤中心DOTATATE未摄取，边缘局灶摄取增高），该肿瘤很讨厌，能做的就是手术，化疗没什么好的方案。粘液性囊腺瘤（MCN），女性多见，影像特点：单房多见，囊壁可能有钙化（蛋壳样），体尾部多见；病理特点：MCN肿瘤多为囊性，囊壁内衬单层粘液柱状上皮，上皮下方为卵巢样间质。潜在恶性，建议手术。（下图为一例典型的MCN的CT表现，囊壁会有轻度强化）浆液性囊腺瘤（SCN），多发微囊，中央可有瘢痕，CT增强后表现为轻度强化，中心钙化，“石榴”，这个良性肿瘤，一般不需要手术，只有在出现压迫症状（腹痛，呕吐，黄疸等）或不能排除恶性肿瘤时候可考虑手术。病理特点：SCN肿瘤由大小不一的囊腔构成，内衬透明立方上皮，上皮下方为毛细血管网。（下图为一例典型的SCN的MRI表现）胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN），是一种具有一定恶变潜能的胰腺囊性肿瘤，分为主胰管型，分支胰管型和混合型。主胰管型IPMN的主要特征为主胰管呈节段性或弥漫性扩张，扩张的胰管直径往往大于5mm；分支型IPMN，MRCP可显示病灶与胰管相通，像“提子”一样。主胰管型IPMN的恶变风险大于分支型，反复胰腺炎，主胰管扩张大于10mm，胰管内有附壁结节，胰液细胞学有高度异型细胞，Ca19-9升高等都是高危因素，会建议手术。胰母细胞瘤，是一类罕见的胰腺外分泌恶性肿瘤，占所有胰腺外分泌恶性肿瘤<1%，多见于婴儿和儿童，但也会出现在成人中，男女比例接近。病变可以发生在胰腺各个部位，通常为实性肿块，约30%的胰母细胞瘤会分泌AFP。组织学上，胰母细胞瘤由可能混杂腺泡、导管、胰岛细胞的原始小多角形或梭形细胞组成，免疫染色可查见由腺泡、导管或内分泌标志物。原始细胞中可见特征性“鳞状”小体。成人胰母细胞瘤似乎较儿童差，局限性肿瘤手术切除为首选。胰母细胞瘤在CT扫描下显示为一巨大的边界清楚的分叶状肿瘤，可伴有钙化。（下图为一例成人胰母细胞瘤病例，需要注意肿瘤少量表达SSTR2A，故68Ga-DOTATATEPETMRI显示DOTATATE摄取增高，易与神经内分泌肿瘤混淆）主要就是以上肿瘤的鉴别，如有不清楚的就好大夫问诊我吧:)

复杂的胰腺神经内分泌肿瘤G2，位于胰颈部，一发现就侵犯门静脉周围侧枝形成，手术好比在血管丛林里作战，出血会让你疯掉。 第一次看到我也怂了，不敢开刀。追问病史曾经索坦治疗一度缩瘤33%，可惜错过手术时机，这次我和病人一起决定，再试一次索坦，果然有效，但是机会转瞬即逝，看这CT对比，一个月不到，肿瘤血供即将恢复。 马上当机立断手术，原本的全胰腺切除修正为保留头尾脾脏的胰腺中段大部分切除联合门静脉切除重建(根据术前的定位定性影像精准切除)，术后血糖正常！更幸运的是，清扫淋巴结21枚只有一枚转移，与术前双显扫描也符合。抓住肿瘤的生物学行为特点，及时的手术干预，一定能获得良好的效果,祝出院后恢复顺利！

胰腺神经内分泌肿瘤，通常简写为pNET/pNEN，发病率相对较低，约占所有胰腺肿瘤的3%左右。相比于骇人听闻的“癌中之王”胰腺癌来说，其预后要好很多，总体5年生存率可达到90%左右。其中约65%的胰腺神经内分泌肿瘤位于胰腺体尾部，远端胰体尾切除是此类胰腺神经内分泌肿瘤的标准治疗方式。 腹腔镜技术以其切口小，术中出血量少，术后恢复快等优点，在临床外科手术中被迅速推广和应用；其中远端胰体尾切除术由于手术过程中不需要进行吻合，尤其适合腹腔镜下的手术方式。然而也有一些研究认为相比于开放手术，其术后并发症发生率以及肿瘤学效果并不确定。那么对于胰腺神经内分泌肿瘤这一特殊类型的肿瘤，腹腔镜下远端胰体尾切除（LDP）与开放远端胰体尾切除（ODP），到底孰优孰劣呢？ 来自美国哈佛大学公共卫生学院的Xourafas等通过对研究患者登记数据库（RPDR）中2004-2014共十年间171例接受远端胰体尾切除术的胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析发现，LDP患者术后并发症的发生率明显低于ODP，并且其住院时间也大大缩短。而在肿瘤学效果方面，二者的无进展生存期和总生存期均无明显差异。同时在治疗花费方面，二者也相差无几1。 与之类似，来自韩国三星中心医院的Han等通过对其中心1995-2016年间接受远端胰体尾切除术的共计96例胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析，结果发现接受LDP的患者其平均住院时间较ODP患者少2天，而二者的总体并发症发生率无明显差异。随访结果显示，无论是无进展生存期还是总生存期，二者均无明显差异2。 综上所述，腹腔镜下远端胰体尾切除术相比开放远端胰体尾切除术具有创伤小，术后恢复快等优点，并且不增加术后并发症发生率、肿瘤学风险和治疗花费。因此，对于位于胰腺体尾部的神经内分泌肿瘤应首选行腹腔镜下远端胰体尾切除术（LDP）。

胰腺神经内分泌瘤是一个很奇特的肿瘤类型，同样是长在胰腺，它的恶性程度却远远低于胰腺癌。从组织起源上来说，这是两个完全不同的肿瘤类型。因此在治疗原则上，胰腺神经内分泌瘤和胰腺癌不能相提并论。当前国际国内指南均推荐，胰腺神经内分泌瘤在根治性切除术后无需做辅助治疗，不管分级如何（G1-3），一概不做。这一推荐在业界一直争议不断。据报道，在某些特殊人群，胰腺神经内分泌瘤术后两年的复发率可以达到20%。一旦发生复发转移，其预后将明显变差。因此有部分学者认为，在某些具有复发转移高危因素的患者人群，还是要积极地开展辅助治疗的尝试。高危因素的参考指标包括：特异性肿瘤症状（包括黄疸、癌痛、出血）、胰管是否扩张、淋巴结是否阳性、是否存在神经和脉管侵犯、肿瘤分级是否为G2/3（Ki-67指数大于3%）、肿瘤大于2cm、是否突破包膜、是否侵犯周围器官和血管等。SSTR（生长抑素受体）是否可作为高危因素、以及能否指示用药仍然存在争议。我们的研究结果表明，对高危人群实施辅助治疗，病人是可以获益的。针对具有高危因素大于等于3个的患者，建议积极开展辅助治疗。胰腺神经内分泌瘤是一种很奇葩的肿瘤，针对它的研究很难做。当前指南的推荐意见绝大部分是来源于对过往临床数据的回顾性分析，来源于前瞻性的循证医学证据不多。如果盲目地照着指南推荐意见来做，其滞后性恐怕会晚5~10年。因此，关于胰腺神经内分泌瘤的治疗，在有充分依据的前提下，决策永远要考虑在指南之前。请患者不要盲目，医生也不应盲目。参考文献：1. Wang WQ, Zhang WH, Gao HL, et al. A novel risk factor panel predicts early recurrence in resected pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastroenterol 2021; 56(4): 395-405.2. Genc CG, Jilesen AP, Partelli S, et al. A New Scoring System to Predict Recurrent Disease in Grade 1 and 2 Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Ann Surg 2018; 267(6): 1148-1154.3. Zaidi MY, Lopez-Aguiar AG, Switchenko JM, et al. A Novel Validated Recurrence Risk Score to Guide a Pragmatic Surveillance Strategy After Resection of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: An International Study of 1006 Patients. Ann Surg 2019; 270(3): 422-433.4. Pulvirenti A, Javed AA, Landoni L, et al. Multi-institutional Development and External Validation of a Nomogram to Predict Recurrence After Curative Resection of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Ann Surg 2019.

胰腺神经内分泌瘤（PNETs）虽然是一类生长惰性的肿瘤，但是在任意大小的肿瘤区间都存在恶性潜能，也会发生转移，发生转移的病人往往预后不好。肿瘤大小在1-2cm之间淋巴结和/或远处转移的发生率达到11%。因此，即使诊断为1cm的肿瘤，也建议做Ga68-PET/CT扫描，突破指南行积极的外科手术，标准的胰腺切除+区域淋巴结清扫。慎重选择微创。术后是否要做更积极的辅助治疗，以及辅助治疗用药选择如何，需要根据术后病理报告进行综合评估，参考指标包括：胰管是否扩张、淋巴结是否阳性、是否存在神经和脉管侵犯、肿瘤分级是否为G2/3、肿瘤是否突破包膜、是否侵犯周围器官和血管等。

这期发布的是神经内分泌肿瘤系列讲座的第2讲-胰腺神经内分泌肿瘤的特点和外科治疗。最后还是那句话，希望通过知识的科普，让更多病人了解自己的疾病，只有知已知彼，才能树立起治疗肿瘤的决心，不要盲目悲观。我们一起能共同战胜疾病，实际“活的好，活的久”。

胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺癌，虽然都是“生长”在胰腺位置，但它们在发病情况、致病机理、治疗方式、预后生存等方面存在着天壤之别，胰腺神经内分泌肿瘤的恶性程度远没有胰腺癌“凶险”。胰腺是人体仅次于肝脏的第二大消化腺，分为外分泌腺和内分泌腺两部分。胰腺外分泌腺分泌消化酶，对消化食物起着重要作用。而内分泌腺的功能是分泌内分泌激素，主要是产生胰岛素。胰腺神经内分泌肿瘤隶属于神经内分泌肿瘤的一种，是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤腺神经内分泌瘤。胰腺神经内分泌肿瘤是一种罕见病，发病率约为0.3/10万，仅占胰腺肿瘤不到10%。近年来的研究发现，它易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14%。发生局部转移占22%，远处转移更高达64%。值得庆幸的是，神经内分泌肿瘤是一种惰性肿瘤，生长、发展速度较为缓慢。胰腺癌是名符其实的癌中之王，5年生存率仅为5%，晚期胰腺癌的中位生存时间仅有3~6个月。但胰腺神经内分泌肿瘤的预后生存率则没有胰腺癌“凶险”，早期胰腺神经内分泌肿瘤患者手术后的长期生存率可达到100%，即使晚期的胰腺神经内分泌肿瘤患者的5年生存率也能达到25%-40%。所以面对胰腺神经内分泌肿瘤时，不要过于绝望，如能早期发现，它在临床上还是一种可治愈的肿瘤。警惕身上发出的不典型“信号”和胰腺癌相比，胰腺神经内分泌肿瘤脾气性格较为“温顺”。作为身处腹膜后且位置较深的肿瘤同样具有早期症状不典型及没有任何早期信号等特点。部分神经内分泌肿瘤会产生一些激素，出现一些慢性病症状。如胰岛素瘤会分泌大量的胰岛素，表现为低血糖症状；胰高糖素瘤会分泌大量的胰高血糖素，表现为高血糖、腹泻等症状；胃泌素瘤会分泌大量的胃泌素，表现为腹痛、胃溃疡等症状。临床上将这些产生特殊激素的胰腺神经内分泌肿瘤统称为：有功能性的胰腺神经内分泌肿瘤。尽管胰腺神经内分泌肿瘤发出了早期“信号”，但由于其不典型性症状常被患者自己所忽视。他们经常在兜兜转转了慢病治疗无果后再到胰腺专科就诊，往往已经错过了疾病的早期根治机会，甚为可惜。我们也想借此机会提醒大众，出现类似症状时，脑袋中多一根弦，先去胰腺外科排除肿瘤可能，再去进行慢病治疗，为自己赢得生机。但临床上大部分患者是没有症状的，多数是在体检时才发现胰腺上长了个肿瘤，这些不会产生功能的胰腺神经内分泌肿瘤就称为无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占患者总数的70%-80%。所以我们反复强调，一年一次的体检对于中老年人尤为重要，一旦发生胰腺部有占位迹象，必须到专业的医院进行诊断和治疗，切勿“懒癌”贻误病情。

神经内分泌肿瘤虽然归为恶性肿瘤，但它有一些特殊的表现。神经内分泌肿瘤通常表现为发展缓慢、生存时间长，因此神经内分泌肿瘤病人千万不要过度紧张焦虑。正所谓“知已知彼，百战不殆”，我写了一系列神经内分泌肿瘤的科普，希望帮广大病友正确认识这个少见病，当你对神经内分泌肿瘤有了正确的认识后，就不会产生不必要的负面情绪了。希望我们能共同战胜疾病，实际“活的好，活的久”。胰腺神经内分泌瘤是什么？怎么治疗？神经内分泌瘤定期复查要检查哪些项目？关于神经内分泌肿瘤，你必须知道的几个重点转移性神经内分泌瘤就永远不能手术了？神经内分泌瘤NETG3能否用生长抑素类似物治疗？靶向药？化疗药？神经内分泌肿瘤的药物有哪些胰腺神经内分泌癌一定要注意的特殊检查神经内分泌肿瘤病人必须知道的检查－Ga68-PET/CT在神经内分泌肿瘤诊治中的重要地位不要忽视神经内分泌肿瘤病理诊断的特殊性“组合拳”多模式治疗为转移性神经内分泌肿瘤带来新希望胰腺神经内分泌肿瘤术后是否要定期复查？类癌不是癌症？不再谈癌色变！

神经内分泌瘤根据胚胎起源部位分类，分为前肠肿瘤、中肠肿瘤、后肠肿瘤，他们的不同发病部位特点。前肠肿瘤发生于呼吸道至十二指肠乳头前之间的消化管，还有胰腺、肝胆。中肠肿瘤发生于十二指肠乳头后到横结肠右2/3之间的消化管。后肠肿瘤发生于横结肠左1/3至肛管上段的消化管及膀胱、尿道。基本定义：神经内分泌肿瘤是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标记物，能够产生生物活性胺和（或）多肽激素的肿瘤，主要包括胰腺神经内分泌肿瘤和胃肠神经内分泌肿瘤。功能性胰腺神经内分泌肿瘤常见病理类型有胰岛素瘤和胃泌素瘤；胃肠神经内分泌肿瘤包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠神经内分泌肿瘤，其中回肠、直肠和阑尾神经内分泌肿瘤最为常见。好发人群：直系亲属有神经内分泌肿瘤病史者、大量吸烟者、过度饮酒者、患有神经纤维瘤病Ⅰ型和结节性硬化症等遗传病者排除检查：病理检查、MRI检查、肿瘤标志物测定、胃泌素测定主要病因1.有研究表明，糖尿病史和癌症家族史与散发性胰腺神经内分泌肿瘤发病相关。2.大量吸烟、饮酒也可能是胰腺神经内分泌肿瘤的危险因素。3.对胰腺神经内分泌肿瘤患者进行基因突变分析发现，染色质重构基因和一些通路基因可出现突变。约有10％的胰腺神经内分泌肿瘤与多种遗传性内分泌肿瘤综合征，如多发性内分泌肿瘤Ⅰ型、神经纤维瘤病Ⅰ型和结节性硬化症等相关。典型症状非功能神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性的消化道症状和肿瘤局部占位症状，如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部包块、黄疸或黑便等。功能性神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。治疗药物治疗对于高、中分化无法手术切除的局部晚期及远处转移患者多采用药物治疗。对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者，可以每3～6个月进行肿瘤标志物和影像学检查，密切随访，直至疾病明显进展。而对于恶性程度较高的神经内分泌患者肿瘤，应尽快采取全身化疗。全身化疗药物铂类联合依托泊苷(EP／Ec)是神经内分泌肿瘤的首选方案。链脲霉素联合5-Fu和（或）表阿霉素治疗；替莫唑胺单药或者联合靶向药物贝伐珠单抗等。生物治疗药物包括奥曲肽、奥曲肽微球及兰瑞肽等，α干扰素单独使用或联合奥曲肽。对进展期NETs具有一定疗效，通常用于二线治疗。靶向药物舒尼替尼和依维莫司对转移性神经内分泌肿瘤具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤生长。手术治疗肿瘤切除术适用于局限期神经内分泌肿瘤。姑息手术适用于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的神经内分泌肿瘤，经药物治疗后转为可切除病灶其他治疗消化道溃疡治疗应用H2受体抑制剂(西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等)和PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等)，能够控制胃酸过量分泌。患者可通过少食多餐、静脉输注葡萄糖来纠正低血糖.