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金佳斌副主任医师 上海瑞金医院 普外科 姜毓，金佳斌（胰腺外科），林晓珠（核医学科），王婷（病理科），胰腺神经内分泌肿瘤多学科团队，胰腺疾病多学科门诊胰腺癌是癌中之王，体检或偶然的检查报告一旦提示胰腺病变，占位或肿瘤，老百姓难免心生恐惧，专业的事自然应该交给专业的医生来做，在此，不妨了解一下胰腺的各类肿瘤和其鉴别，不是所有的胰腺肿瘤都是癌王！胰腺癌，一般指胰腺导管上皮腺癌（PDAC），好发于中老年人，临床上可以有新发糖尿病、背痛、黄疸等表现，影像学特点是乏血供肿块伴有胰管扩张、胰腺实质萎缩，容易侵犯胰腺周围血管，恶性程度高、预后差，有特异性肿瘤标记物Ca199。病理特点可以胰腺组织内基本结构被破坏，异型腺体浸润性生长，侵犯神经，间质纤维组织增生。尽可能早发现早手术（但是太难了），如不能手术，则应通过辅助化疗或放化疗结合降期，以达到手术时机。 胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），大部分为实性，但也有发生囊性变，形态学表现多样，需要与其它类型的胰腺肿瘤进行鉴别，在没有病理，没有68Ga和18FDGPET双扫描的情况下，如果贸然放弃或手术都不适合。影像学上，富血供是最具特征的，表现为增强后整体或周边明显强化、或囊实性病灶伴强化结节。病理主要靠免疫组化，AE1/3，CgA，CD56，SYN，E-cad阳性，β-catenin膜阳性。当G3级NET与NEC难以鉴别时，可进行基因突变检测，一般而言，NEC往往具有P53基因突变和（或）RB基因缺失，胰腺NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突变。（下图为一例典型的pNETG2，左上为增强CT表现，右上为68Ga-DOTATATEPETCT表现，下方为病理免疫组化结果）胰腺实性假乳头状肿瘤（英文名简称SPN或SPT），可能是最容易和神经内分泌肿瘤混淆的肿瘤，好发于年轻女性或男童，常体检发现，和神经内分泌肿瘤一样，长得很慢，很多会出现囊内出血，患者一过性腹痛来查，出血后病灶也会短时间增大，影像学特点是“浮云”征：囊性成份中漂浮着实性成份，实性部分中等度进行性强化。SPN是低度恶性上皮源性肿瘤。病理形态下肿瘤富于血管，肿瘤细胞分布成假乳头状，免疫组化特征是β-catenin核浆阳性，CgA阴性，E-cad阴性。手术即可治愈，复发转移风险极低。腺泡细胞癌（ACC），是比较少见的胰腺恶性肿瘤，也很容易和神经内分泌肿瘤混淆。好发于中老年人，没有特殊的临床症状，少数可伴有AFP升高，表现为多结节状或分叶状，体积大者中央可以发生囊变坏死，增强后中低度强化、一般低于正常胰腺组织，与周围组织分界较清，此点不同于胰腺导管癌。腺泡细胞癌高度恶性、但预后比胰腺导管上皮腺癌好。病理特点是具有多种结构模式的致密细胞肿瘤，肿瘤细胞巢周围有许多小血管，间质缺乏纤维反应，常见血管侵犯。肿瘤细胞核呈泡状，核仁明显，免疫组化通常Trypsin阳性。腺泡细胞癌通常生长抑素受体显像为阴性。（下图为一例胰头腺泡细胞癌临床资料，本例可见肿瘤代谢不高，肿瘤中心DOTATATE未摄取，边缘局灶摄取增高），该肿瘤很讨厌，能做的就是手术，化疗没什么好的方案。粘液性囊腺瘤（MCN），女性多见，影像特点：单房多见，囊壁可能有钙化（蛋壳样），体尾部多见；病理特点：MCN肿瘤多为囊性，囊壁内衬单层粘液柱状上皮，上皮下方为卵巢样间质。潜在恶性，建议手术。（下图为一例典型的MCN的CT表现，囊壁会有轻度强化）浆液性囊腺瘤（SCN），多发微囊，中央可有瘢痕，CT增强后表现为轻度强化，中心钙化，“石榴”，这个良性肿瘤，一般不需要手术，只有在出现压迫症状（腹痛，呕吐，黄疸等）或不能排除恶性肿瘤时候可考虑手术。病理特点：SCN肿瘤由大小不一的囊腔构成，内衬透明立方上皮，上皮下方为毛细血管网。（下图为一例典型的SCN的MRI表现）胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN），是一种具有一定恶变潜能的胰腺囊性肿瘤，分为主胰管型，分支胰管型和混合型。主胰管型IPMN的主要特征为主胰管呈节段性或弥漫性扩张，扩张的胰管直径往往大于5mm；分支型IPMN，MRCP可显示病灶与胰管相通，像“提子”一样。主胰管型IPMN的恶变风险大于分支型，反复胰腺炎，主胰管扩张大于10mm，胰管内有附壁结节，胰液细胞学有高度异型细胞，Ca19-9升高等都是高危因素，会建议手术。胰母细胞瘤，是一类罕见的胰腺外分泌恶性肿瘤，占所有胰腺外分泌恶性肿瘤<1%，多见于婴儿和儿童，但也会出现在成人中，男女比例接近。病变可以发生在胰腺各个部位，通常为实性肿块，约30%的胰母细胞瘤会分泌AFP。组织学上，胰母细胞瘤由可能混杂腺泡、导管、胰岛细胞的原始小多角形或梭形细胞组成，免疫染色可查见由腺泡、导管或内分泌标志物。原始细胞中可见特征性“鳞状”小体。成人胰母细胞瘤似乎较儿童差，局限性肿瘤手术切除为首选。胰母细胞瘤在CT扫描下显示为一巨大的边界清楚的分叶状肿瘤，可伴有钙化。（下图为一例成人胰母细胞瘤病例，需要注意肿瘤少量表达SSTR2A，故68Ga-DOTATATEPETMRI显示DOTATATE摄取增高，易与神经内分泌肿瘤混淆）主要就是以上肿瘤的鉴别，如有不清楚的就好大夫问诊我吧:)2022年03月13日
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钱祝银主任医师 六合区人民医院 普外科 胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺癌，虽然都是“生长”在胰腺位置，但它们在发病情况、致病机理、治疗方式、预后生存等方面存在着天壤之别，胰腺神经内分泌肿瘤的恶性程度远没有胰腺癌“凶险”。胰腺是人体仅次于肝脏的第二大消化腺，分为外分泌腺和内分泌腺两部分。胰腺外分泌腺分泌消化酶，对消化食物起着重要作用。而内分泌腺的功能是分泌内分泌激素，主要是产生胰岛素。胰腺神经内分泌肿瘤隶属于神经内分泌肿瘤的一种，是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤腺神经内分泌瘤。胰腺神经内分泌肿瘤是一种罕见病，发病率约为0.3/10万，仅占胰腺肿瘤不到10%。近年来的研究发现，它易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14%。发生局部转移占22%，远处转移更高达64%。值得庆幸的是，神经内分泌肿瘤是一种惰性肿瘤，生长、发展速度较为缓慢。胰腺癌是名符其实的癌中之王，5年生存率仅为5%，晚期胰腺癌的中位生存时间仅有3~6个月。但胰腺神经内分泌肿瘤的预后生存率则没有胰腺癌“凶险”，早期胰腺神经内分泌肿瘤患者手术后的长期生存率可达到100%，即使晚期的胰腺神经内分泌肿瘤患者的5年生存率也能达到25%-40%。所以面对胰腺神经内分泌肿瘤时，不要过于绝望，如能早期发现，它在临床上还是一种可治愈的肿瘤。警惕身上发出的不典型“信号”和胰腺癌相比，胰腺神经内分泌肿瘤脾气性格较为“温顺”。作为身处腹膜后且位置较深的肿瘤同样具有早期症状不典型及没有任何早期信号等特点。部分神经内分泌肿瘤会产生一些激素，出现一些慢性病症状。如胰岛素瘤会分泌大量的胰岛素，表现为低血糖症状；胰高糖素瘤会分泌大量的胰高血糖素，表现为高血糖、腹泻等症状；胃泌素瘤会分泌大量的胃泌素，表现为腹痛、胃溃疡等症状。临床上将这些产生特殊激素的胰腺神经内分泌肿瘤统称为：有功能性的胰腺神经内分泌肿瘤。尽管胰腺神经内分泌肿瘤发出了早期“信号”，但由于其不典型性症状常被患者自己所忽视。他们经常在兜兜转转了慢病治疗无果后再到胰腺专科就诊，往往已经错过了疾病的早期根治机会，甚为可惜。我们也想借此机会提醒大众，出现类似症状时，脑袋中多一根弦，先去胰腺外科排除肿瘤可能，再去进行慢病治疗，为自己赢得生机。但临床上大部分患者是没有症状的，多数是在体检时才发现胰腺上长了个肿瘤，这些不会产生功能的胰腺神经内分泌肿瘤就称为无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占患者总数的70%-80%。所以我们反复强调，一年一次的体检对于中老年人尤为重要，一旦发生胰腺部有占位迹象，必须到专业的医院进行诊断和治疗，切勿“懒癌”贻误病情。2021年06月22日1313
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高鹤丽副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 神经内分泌肿瘤虽然归为恶性肿瘤，但它有一些特殊的表现。神经内分泌肿瘤通常表现为发展缓慢、生存时间长，因此神经内分泌肿瘤病人千万不要过度紧张焦虑。正所谓“知已知彼，百战不殆”，我写了一系列神经内分泌肿瘤的科普，希望帮广大病友正确认识这个少见病，当你对神经内分泌肿瘤有了正确的认识后，就不会产生不必要的负面情绪了。希望我们能共同战胜疾病，实际“活的好，活的久”。胰腺神经内分泌瘤是什么？怎么治疗？神经内分泌瘤定期复查要检查哪些项目？关于神经内分泌肿瘤，你必须知道的几个重点转移性神经内分泌瘤就永远不能手术了？神经内分泌瘤NETG3能否用生长抑素类似物治疗？靶向药？化疗药？神经内分泌肿瘤的药物有哪些胰腺神经内分泌癌一定要注意的特殊检查神经内分泌肿瘤病人必须知道的检查－Ga68-PET/CT在神经内分泌肿瘤诊治中的重要地位不要忽视神经内分泌肿瘤病理诊断的特殊性“组合拳”多模式治疗为转移性神经内分泌肿瘤带来新希望胰腺神经内分泌肿瘤术后是否要定期复查？类癌不是癌症？不再谈癌色变！2021年06月10日2016
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陈鹏举副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心三病区 神经内分泌肿瘤是一类比较少见的肿瘤，跟癌不是一回事。在谈癌色变的今天，不那么起眼。本着蹭热度的一贯做法，介绍一下相关的名人。乔布斯得的就是胰腺神经内分泌肿瘤，跟胰腺癌不是一个概念，胰腺神经内分泌肿瘤，占胰腺肿瘤比例不到5%，这种肿瘤生长缓慢，手术切除后预后一般较好，因此，乔布斯能存活八年不足为奇。神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌细胞的具有显著异质性的肿瘤。神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但胃肠胰神经内分泌肿瘤是其最常见的类型，约占所有神经内分泌肿瘤的70%左右。其发病率低，症状多样且复杂。神经内分泌肿瘤的良恶性程度差异较大，有生长缓慢、表现惰性的良性治疗，有低度恶性的治疗，也有恶性明显、转移倾向明显的肿瘤。因此也根据肿瘤性质进行了相应命名，NENs(neuroendocrine neoplasms)是指所有高、中、低分化的神经内分泌肿瘤，NETs(neuroendocrine tumors)是指高、中分化的神经内分泌瘤，NEC(neuroendocrine carcinoma)是指低分化或分化差的神经内分泌癌，神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）截然不同，神经内分泌癌恶性程度较高。神经内分泌肿瘤需要病理诊断，不光需要考虑分化程度（G分级），还需要考虑Ki67。一般而言，G1和G2的恶性程度较低，而G3的恶性程度较高。根据肿瘤是否分泌激素并引起典型的临床症状，可以将神经内分泌肿瘤分为两大类:有功能性和无功能性。所谓‘有功能’是指神经内分泌肿瘤细胞会分泌各种激素，引起与激素相关的临床症状。例如能分泌胰岛素的神经内分泌肿瘤，可使患者反复发作不明原因的低血糖；分泌血管活性肠肽的肿瘤，在可使患者总是莫名其妙地腹泻。另一类分泌胃泌素的肿瘤，能使患者出现难以愈合的胃或者十二指肠溃疡；导致病人反复出现面色潮红的肿瘤，则能分泌一种叫做5－羟色胺的血管活性物质。但总体而言，这种“有功能”的神经内分泌肿瘤在临床上仅占了不到20%。”至于“无功能”的神经内分泌肿瘤，在临床上大约占了80%。这些肿瘤虽然也起源于神经内分泌细胞，但没有分泌激素的功能，因而也不引起前面所讲的与激素有关的典型临床症状。“这些患者早期几乎没有任何明显表现，肿瘤在体内悄无声息的生长，很多人都是在体检中发现体内某个地方长出了一个肿块，最后才证实为神经内分泌肿瘤。” 直肠部位的神经内分泌肿瘤占第三位，上升快，亚非发病率1.25-1.8/10万，显著高于欧美2-3倍，确诊中位年龄56岁，92%确诊时属于局限期（肠镜检查发现息肉或粘膜下隆起）。神经内分泌肿瘤的分期检查手段主要包括：常规影像检查胸腹盆增强CT/MRI，肝转移患者肝脏增强MRI，另外68Ga-PET-CT和18F-FDG-PET-CT相互补充合理并应用，此外建议Ki67>10%的神经内分泌肿瘤患者进行双显像检查。68Ga-PET-CT和99mTc-奥曲肽显像，是一种有别于常用的18F-FDG-PET-CT特殊检查。其原理是多数神经内分泌肿瘤过度表达生长抑素受体（SSTR2）。因此，应用放射性核素标记奥曲肽，利用受体-配体特异性结合原理进行显像，可以查找原发灶和准确分期 早期神经内分泌肿瘤以手术治疗为主，包括内镜下切除、根治性手术切除。晚期患者以全身治疗为主，其中生长抑素类似物可以作为基础治疗，尤其是对于有明显症状的患者（如腹泻，潮红)。不能手术的胰腺神经内分泌肿瘤，也可选择化疗、放疗等治疗手段。神经内分泌的预后需要结合肿瘤的恶性程度以及是否转移来确定。其10年生存率在局限期是 80%，出现区域转移约为40-50%，出现远处转移不足5%。2021年04月05日2581
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卓奇峰副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 一. 什么是胰腺神经内分泌肿瘤？ 来源于胰腺内肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤称为胰腺神经内分泌肿瘤，占全部良、恶性胰腺肿瘤的3%，发病率相对较低，但逐年升高达（1～3）/10万；发病高峰年龄41～60岁，无明显性别差异；50～60%的患者就诊时已处于局部晚期或出现远处转移。肿瘤性质为低度恶性，肿瘤生长和疾病进展缓慢；但约有1%的pNET为恶性，称为“胰腺神经内分泌癌”，预后较差。二. 为什么会得胰腺神经内分泌肿瘤？ 和绝大多数肿瘤一样，尚未发现pNET的明确病因，但与如下一些遗传性综合征密切相关：多发性内分泌腺瘤病-1（Multiple Endocrineneoplasia-1，MEN-1）、林岛综合征（Von-Hippel-Lindau Syndrome，VHL）、多发性神经纤维瘤病Ⅰ型（Neurofibromatosis Type-1，NF-1）等。三. 如何识别自己可能患有胰腺神经内分泌肿瘤？ pNET可分为功能性pNET和非功能性pNET，前者具有激素分泌功能，进而可能产生与激素相关的症状，如胰岛素瘤患者常会出现低血糖发作，表现为大汗、无力、心悸、恶心，严重者伴意识障碍；胃泌素瘤患者常伴腹部疼痛、腹泻、食管不适症状如反酸、烧心、恶心、心悸等。非功能性pNET由于不能分泌激素，临床症状隐蔽且缺乏特异性，自肿瘤产生、到出现症状、再到患者至医院就诊往往需要5～7年时间，或常常在体检时被发现，临床可能表现为腹部隐痛、腹胀腹泻、消化道出血，或肠梗阻、黄疸等周围脏器压迫症状。需要注意的是：上述临床症状与多种疾病相关，对pNET不具有特异性。但在您出现上述症状至医院就诊，特别是在未发现其它病因时，推荐至大型的胰腺专科进一步对pNET进行相关检查。四. 发现pNET需要接受哪些检查？1. 血清学检查： 嗜铬粒蛋白A（CgA）是目前提示存在pNET的最佳血清学指标，此外有5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胰多肽（PP）等指标。临床怀疑某种功能性pNET时，还可检测血清中对应的激素水平及相关促代谢产物（如血糖、胃液pH值等），以协助诊断。2.影像学检查： 影响学检查的目的在于明确pNET和其转移灶的数量和位置。常用的检查手段包括： 胰腺增强CT或MRI；生长抑素受体显像SSR；68Ga-PET/CT。3.病理学检查： 主要包括对术后标本、超声内镜引导下的细针穿刺（EUS-FNA）进行病理学诊断。病理报告中包括肿瘤部位、数目、大小、浸润范围（周围脏器、血管、神经等）、切缘、淋巴转移；肿瘤细胞核分裂像、Ki-67指数、CgA表达等指标，它们对评判肿瘤良恶性程度、预测患者预后具有重要意义。 五．如何治疗pNET？1.手术治疗：伴激素相关症状的功能性pNET，无论肿瘤大小都应切除。直径＞1cm的非功能性pNET，如能手术切除则首选手术，≤1 cm 的肿瘤常规手术切除尚未达成共识，可选择非手术治疗。出现肝转移时，如果为分化好的G1/G2级pNET，且手术可达到几乎没有肿瘤残余（切除＞90% 的病灶），可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除。原发灶不可切除的pNET，为避免肿瘤相关并发症，建议行旁路手术等姑息性手术。术后局部复发、孤立的远处转移，建议手术再次切除病灶。可切除的pNEN经治疗后转为可切除病灶，建议手术切除。2. 内科治疗：主要对象为局部晚期及转移性pNET患者，可使用的药物包括：生长抑素类（如奥曲肽、兰瑞肽）、化疗药物（如替莫唑胺、卡培他滨、贝伐珠单抗、依托泊苷、顺铂等）、靶向药物（如依维莫司、舒尼替尼）等。3. 介入治疗：对于无法手术或无法耐受手术的pNET肝转移患者者，射频、激光、冷冻等介入治疗手段可明显减轻肝转移灶的肿瘤负荷，减少功能性pNET的激素分泌，改善患者生活质量。4.放射性核素治疗：作为其它所有治疗手段失败之后的治疗手段，对于生长抑素受体显像阳性、病灶广泛或出现肝外转移（如骨转移）的pNET患者可作为一种选择。六.温馨提醒由于pNET为发病率低的胰腺肿瘤，肿瘤异质性大，在不同患者中的临床表现及预后相差较大，因此各国各地区指南均推荐pNET患者应至大型综合性胰腺专科就诊，并经多学科协作组（Multi-Disciplinary Team，MDT）讨论后给定治疗方案。我科每年进行胰腺相关手术近1000例，年出入院胰腺肿瘤患者逾10000人，具有丰富的胰腺肿瘤诊治经验。且我院自2013年组建pNET MDT诊疗团队，由胰腺外科、病理科、核医学科、检验科、肿瘤内科、介入科、超声内镜科等多位学科专家为每位患者“量体裁衣”，提供最佳的治疗方案，欢迎pNET病友来我科就诊！2021年03月20日6241
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张飞主治医师 中国医大一院 胰胆外科 胰腺神经内分泌肿瘤是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，占胰腺肿瘤的3%~7%，胰腺神经内分泌肿瘤发病的中位年龄为56岁，女性稍多于男性，多数呈散发。在过去几十年里，随着先进的影像学技术的广泛应用，胰腺神经内分泌肿瘤的发病率增加了6倍以上。然而，对于如何最好地治疗偶然发现的直径在2厘米以下的胰腺神经内分泌肿瘤仍存在争议。虽然大多数胰腺神经内分泌肿瘤表现为惰性生长，一些病变仍具有侵袭性生长的特性。手术切除在治疗这些肿瘤中发挥了至关重要的作用，是能够达到治愈目的的唯一治疗手段。尽管大多数外科医生主张切除所有能产生综合征的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，但根据不同研究的数据，对于2厘米甚至更小的无症状或无功能性胰腺神经内分泌肿瘤选择手术切除还是观察等待尚有争议。现有的治疗指南欧洲神经内分泌肿瘤学会和美国国家综合癌症网络指南推荐对于小于2厘米的病变观察等待是一个合理的治疗选项。此外，北美神经内分泌肿瘤协会指南指出：观察等待适用于直径较小的 NF-PNETs且不超过1厘米，但处理1-2厘米的病变应该根据更加个体化的方案，比如年龄，合并症，肿瘤生长速度，分级，手术强度以及病人的偏好。支持直径小于2厘米或更小的 NF-PNETs行切除手术的理由常规切除的基本原理是基于淋巴结转移或远处转移的风险。Haynes等人报告称，Haynes等报道，他们研究的PNETs小于或等于2厘米的患者中，有8% (39例中的3例)最终发生转移并死于PNETs。美国国家癌症数据库的分析显示，29%的直径2厘米或更小的PNETs患者有淋巴结转移，切除后的5年总生存率为82%，而未接受手术的患者只有34%。Dong等人分析了989例因NF-PNETs而进行治疗性切除的患者,其中328例肿瘤2厘米或更小的患者接受了切除和淋巴结清扫，12.8%有淋巴结转移，这使肿瘤复发的风险增加了3倍。值得注意的是，肿瘤直径为1.5 2厘米的患者淋巴结转移的发生率明显高于1.5厘米或以下的患者(17.9% vs 8.7%)，更高的Ki-67和复发风险(8.0% vs 4.5%)。因此，作者建议患有1.5到2厘米的 NF-PNETs 的病人应慎重考虑手术切除。这些研究表明，小的NF-PNETs 可以转移，因此，有些病人可能更适合接受手术治疗。重要的是要认识到在手术病例中存在选择偏倚。具体来说，年轻的患者、并发症较少的个体以及胰腺体部和尾部有病变的患者更有可能进行切除。另一方面，这些数据也不能确定小的PNETs手术切除和观察等待相对好处的因果关系。支持2厘米或以下观察的论据对小的NF-PNETs的惰性生长进行了详细的研究，得出结论: 观察是治疗这些肿瘤的合理选择。Lee 等人评估了133例小于4cm的散发性NF-PNETs患者。在接受观察的77例患者中，在平均随访45个月后，没有疾病进展或疾病特异性死亡的报告。在另一项的研究中，Sadot等人报告了小于3厘米的NF-PNETs患者中104例接受观察和77例接受切除术的回顾性匹配比较研究。尽管观察组中有四分之一的患者最终接受了手术切除(65%的患者接受了医生的建议，31%的患者出现肿瘤体积变大)，中位随访6.6年后，观察组中没有患者死亡或发生转移。其余仅观察的患者，在中位随访44个月时，没有肿瘤生长或影像学证据显示局部或远处转移。Partelli等人进行了一项meta分析，比较了监测和切除的结果，5项研究符合入选标准(包括Lee等人和Sadot等人的研究)，这些研究包括了PNETs大小范围包括2、3、4 厘米或任何大小的患者。327名接受监测的患者中有14%进行了切除(41%是由于体积增大)，但没有观察到小于2cm的PNET肿瘤患者死于疾病或发生远处转移。观察也可能是首选的方案，因为胰腺切除术仍然与大量术后并发症以及潜在的外分泌和内分泌功能不全的风险相关。术后并发症的一个常见原因是术后胰瘘，30% ~ 45%的患者因小的PNETs接受手术后发生严重的术后并发症。尽管随着手术技术和设备的提高，胰腺切除术的死亡率有所提高，但是在美国国家数据库中，30天的死亡率仍然在4% 到8% 之间。考虑到这些并发症和死亡率，并且由于在监测下的患者很少死于疾病或发生远处转移，早期观察方法对于许多2厘米或更小的NF-PNETs患者是一个更加安全的选择。其他需要考虑的因素有显著并发症的老年患者和个体可能更适合于观察，而需要数十年复查的年轻患者更可能需要手术切除。特别的，对于长期的保守治疗患者，需要考虑多种影像学检查、病人的焦虑以及费用，来进行治疗的判断。影像学检查结果可疑淋巴结的患者从切除中获益更多，以及在监测下显示肿瘤生长的患者，尽管从观察到切除所需肿瘤生长的确切程度尚不明确。在2厘米或更小的肿瘤中，1.5到2厘米的肿瘤比更小的肿瘤有更高的风险。肿瘤分级为2级和3级PNETs 转移风险较高; 如果是通过术前的细针吸取活检或活检发现的，应该有一个较低的切除阈值。肿瘤在胰腺内的位置和是否可以进行摘除也是需要考虑的重要因素，因为胰头部病变的切除通常比体尾部肿瘤的切除有更高的并发症发生率和更久的恢复时间。未来方向无论观察还是手术切除对于小的 NF-PNETs 来说哪个是更好的治疗策略，需要通过临床随机对照试验来解决。然而，要完成这样一个试验还有诸多挑战，包括大量患者需要同意随机进行长期随访，因为这些患者生存期通常都很长。复发率和生存率的差异可能很小，仅随访影像学检查就需要花费大量的费用。目前，欧洲神经内分泌肿瘤学会正在对2厘米或更小的散发性无功能性胰腺神经内分泌肿瘤的治疗进行前瞻性研究，目标是收集1000名患者的监测数据(CT，MRI， 68Ga-PET/CT，超声内镜检查；每6个月进行一次，持续2年，然后每年进行一次，持续5年) ，或采用相同的监测策略进行外科手术生命的次要终点。因为分配给每个组是基于医生的偏好，也会存在选择偏倚。目前，小于1厘米的肿瘤患者可以安全观察，而那些1-2厘米的 NF-PNETs 患者最好根据北美神经内分泌肿瘤协会的指导方针进行个性化治疗。2021年01月27日2969
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蔺蓉主任医师 武汉协和医院 消化内科 最近在在临床上现在接诊了越来越多的神经内分泌肿瘤患者，我发现大部分患者朋友对这一类肿瘤因为完全不知道而心生恐慌。确实神经内分泌肿瘤跟我们常说的“癌”是两个不同的概念，它具有跟我们常规意义上所说的“癌”完全不同的生物学行为，因而在诊治方面具有很强的专业性，为了让患者朋友对神经内分泌肿瘤有个更好的大体认识，我准备用两个部分整体的谈一谈神经内分泌肿瘤的诊断和治疗。 神经内分泌肿瘤（NENs）是指起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一系列高度异质性肿瘤的统称，分为病理形态分化好的神经内分泌瘤（NETs）和病理形态分化差的神经内分泌癌（NECs）。近30年来，随着诊断技术的进步和对NENs认识的提高，神经内分泌肿瘤的发病率显著升高。据2012年美国流行病学资料显示NENs发病率达6.98/10万人年，增加了近5倍。NENs可以发生在全身各处，其中最常见的部位是在消化系统，主要是胃肠道和胰腺，占所有神经内分泌肿瘤的60%以上，其次是支气管和肺，不常见的部位包括甲状旁腺、甲状腺、肾上腺和垂体等。神经内分泌肿瘤的诊断应根据相应的临床表现，肿瘤标记物检测，影像学检查及病理学检查进行。 临床表现 神经内分泌肿瘤可以产生和分泌激素，而病人可出现也可不出现激素相关的临床症状。根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以将神经内分泌肿瘤分为非功能性和功能性两大类。 1.非特异性症状：临床表现不典型，主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位或转移的相关症状，如发生在支气管处可能出现喘息、呼吸困难；在直肠处可能引起便血，便秘；小肠处的病变可能引起肠梗阻、贫血等。 2.激素分泌相关症状： (1)功能性胰腺神经内分泌肿瘤：包括常见的胰岛素瘤、胃泌素瘤和其他罕见的肿瘤如生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽（VIP）瘤、促肾上腺皮质激素瘤等。 (2)类癌综合症：肿瘤分泌的血管活性物质如5-羟色胺（5-HT）等进入血循环而引起的皮肤、胃肠道、呼吸系统和心脏损害的相关症状，临床特点为发作性皮肤潮红、腹泻、腹痛、支气管哮喘、心脏杂音和心动过速等。 辅助检查 1.病理学检查 神经内分泌肿瘤的确诊依赖于病理学检查。对手术切除或者内镜下活检取得的肿瘤标本进行病理学检查，不仅能够明确诊断，还能明确肿瘤的增殖活性、生长抑素受体（SSTR）的表达水平等，对指导治疗决策和预后判断有重要的作用。 (1)分级：胃肠胰神经内分泌肿瘤增殖活性的分级推荐采用核分裂象数和（或）Ki-67指数两项指标，分级标准见下表。肺及胸腺神经内分泌肿瘤的分级以核分裂象数为标准。 (2)免疫组化：免疫组化检查至少必须包括血清嗜铬粒蛋白（CgA）和突触素（Syn）。根据临床需要选择行SSTR或特定激素的特异性染色。 2.肿瘤标记物检查 CgA是诊断神经内分泌肿瘤最常用、最具临床意义的肿瘤标志物，敏感性和特异性可达60%-90%，可协助肿瘤诊断和检测疗效。神经元特异性烯醇化酶（NSE）是NENs的通用标志物，30-50%的患者NSE水平升高，对于肿瘤的病情检测、疗效评估具有一定意义。5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）是5-HT的代谢产物，合并类癌综合症的患者释放大量5-HT，进一步代谢产生5-HIAA，经尿液排出，因此24小时尿5-HIAA测定是诊断类癌综合症的重要指标，其诊断类癌综合征灵敏度为68%-98%，特异度为52%-89%。功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特定功能性激素来协助诊断，例如胃泌素瘤可以检测血清胃泌素水平，胰岛素瘤可以检测血清胰岛素水平。 3.影像学检查 CT、MRI、超声、内镜、超声内镜、生长抑素受体显像(SRS)、PET-CT等各种影像学检查，是明确诊断、判断原发灶位置、评估肿瘤分期、指导治疗和监测疗效的重要手段。 (1)解剖影像学检查 CT和MRI是NENs最常用的影像学检测方法，诊断灵敏度可达80%。对于消化道及呼吸道的神经内分泌肿瘤，行内镜检查可以准确地明确肿瘤病灶的位置及评估浸润深度，并且可以直接获得病理标本。超声内镜是目前诊断胰腺神经内分泌肿瘤的最佳方法之一，可以清晰地观察胰腺及其周围情况，并可应用细针穿刺抽吸活检术进行病理诊断。 (2)功能影像学检查 SRS是将放射性元素如111In等和NEN细胞表面表达的生长抑素受体亚型相结合从而进行显像的方法，由于胰岛素瘤的生长抑素受体表达水平偏低，因此SRS检测胰岛素瘤的灵敏度大大下降。18F-FDG-PET-CT反应肿瘤糖代谢的活跃水平，阳性越强，代表肿瘤代谢越高，恶性程度越大,预后越差，适用于侵袭性或恶性程度较高NENs的检出。68Ga-PET-CT是将放射性核素结合生长抑素类似物，以识别结合肿瘤病灶的生长抑素受体SSTR2，从而通过观察放射性元素的分布显像全身各处肿瘤情况，大约90%神经内分泌瘤都表达SSTR2，因此该检查对于神经内分泌瘤的作用要优于18F-FDG-PET-CT，也是神经内分泌肿瘤的针对性全身检查。对于G2级以上患者同时行18F-FDG-PET-CT和68Ga-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息，但应平衡潜在优势和经济成本。2021年01月25日2035
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张飞主治医师 中国医大一院 胰胆外科 胰腺神经内分泌肿瘤是一类起源于胰岛内分泌细胞的肿瘤，如分泌胰岛素的β，，称之为胰岛细胞瘤。胰腺神经内分泌肿瘤是最常见的神经内分泌肿瘤之一，也是第二位的胰腺恶性肿瘤。 pNENs总体发病率约为0.3~0.5 /10万，占所有消化系统胃肠胰神经内分泌肿瘤的50%。 遗传综合征的人群，无功能的胰腺神经内分泌肿瘤好发于青壮年。 根据肿瘤是否分泌肽类激素，并出现相关临床症状将其分为功能性和无功能性，其中无功能性pNENs占多数，患者往往无特殊临床表现，多因肿瘤局部进展产生压迫症状或者出现远处转移时才得以确诊，功能性pNENs占20%左右（常见类型为胰岛素瘤、胃泌素瘤 、血管活性长肽瘤等）。 胰腺神经内分泌肿瘤的分子发病机制目前仍处于研究探索阶段，相关的特定基因型和表型虽然已被明确，与 MEN1、VHL、DAXX、ATRX等基因的突变有关。 其它明确的流行病原因未明。 胰腺神经内分泌肿瘤细胞分泌肽类激素（5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等）产生的非特异性激素释放入血循环而产生的症状，表现为阵发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，诱因包括酒精、剧烈活动、精神压力、进食含色胺酸较多的食物（牛奶、橘类水果、菠萝、马铃薯、香蕉等）。 治疗方法 目前，根治性切除是治愈pNENs的唯一方式，根治性手术患者20年的存活率＞50%，即使对于有转移的pNENs患者，若能够切除90%以上的肿瘤负荷，在确保手术安全的前提下，减瘤手术仍然可以使患者生存获益。20%~64%的pNENs在确诊时已发生远处转移，但由于肿瘤惰性特点，他们的中位生存期仍可达5年。 药物治疗在pNENs中也具有非常重要的地位，依维莫司和舒尼替尼是目前被推荐用于pNENs的两种小分子靶向药物，长效 生长抑素 类似物（SSAs）主要治疗Ki-67较低（＜10%）且生长抑素受体表达阳性的pNENs。 手术方案 手术的选择 传统的手术方法是开腹手术，术中探查胰腺、肝脏等器官时除了双手触诊，还可以结合术中超声检查。对于胰腺浅表部位的小肿瘤（尤其是十二指肠胃泌素瘤），可以采用腹腔镜或机器人技术来处理，并发症发生率和生存数据与开放式手术无显著差异。对于在胰腺实质以内的多发肿瘤，纯腹腔镜或机器人方法缺乏触觉反馈，有可能残留病灶或切除过多正常胰腺器官，无法兼顾功能保留。腹腔镜和/或机器人胰十二指肠切除术推荐在大型胰腺中心开展，因为学习曲线需要大量的手术例数的积累，并不适合普及，与开放式手术相似，通常成本增加明显。 预后 胰腺神经内分泌肿瘤患者是一个特殊的人群，孤立局限的病灶在接受根治性手术后可以治愈；对于远处转移的部分患者自然病程7~9年，带瘤生存是常态，肿瘤的进展速度像是在变速跑，很长一段时间懒洋洋的，发展非常缓慢，但是不经意间就会快速进展，与其它瘤种不同，患者往往需要长时间的维持用药。2021年12月29日7734
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钱祝银主任医师 六合区人民医院 普外科 胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺癌，虽然都是“生长”在胰腺位置，但它们在发病情况、致病机理、治疗方式、预后生存等方面存在着天壤之别，胰腺神经内分泌肿瘤的恶性程度远没有胰腺癌“凶险”。胰腺是人体仅次于肝脏的第二大消化腺，分为外分泌腺和内分泌腺两部分。胰腺外分泌腺分泌消化酶，对消化食物起着重要作用。而内分泌腺的功能是分泌内分泌激素，主要是产生胰岛素。胰腺神经内分泌肿瘤隶属于神经内分泌肿瘤的一种，是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤腺神经内分泌瘤。胰腺神经内分泌肿瘤是一种罕见病，发病率约为0.3/10万，仅占胰腺肿瘤不到10%。近年来的研究发现，它易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14%。发生局部转移占22%，远处转移更高达64%。值得庆幸的是，神经内分泌肿瘤是一种惰性肿瘤，生长、发展速度较为缓慢。胰腺癌是名符其实的癌中之王，5年生存率仅为5%，晚期胰腺癌的中位生存时间仅有3~6个月。但胰腺神经内分泌肿瘤的预后生存率则没有胰腺癌“凶险”，早期胰腺神经内分泌肿瘤患者手术后的长期生存率可达到100%，即使晚期的胰腺神经内分泌肿瘤患者的5年生存率也能达到25%-40%。所以面对胰腺神经内分泌肿瘤时，不要过于绝望，如能早期发现，它在临床上还是一种可治愈的肿瘤。警惕身上发出的不典型“信号”和胰腺癌相比，胰腺神经内分泌肿瘤脾气性格较为“温顺”。作为身处腹膜后且位置较深的肿瘤同样具有早期症状不典型及没有任何早期信号等特点。部分神经内分泌肿瘤会产生一些激素，出现一些慢性病症状。如胰岛素瘤会分泌大量的胰岛素，表现为低血糖症状；胰高糖素瘤会分泌大量的胰高血糖素，表现为高血糖、腹泻等症状；胃泌素瘤会分泌大量的胃泌素，表现为腹痛、胃溃疡等症状。临床上将这些产生特殊激素的胰腺神经内分泌肿瘤统称为：有功能性的胰腺神经内分泌肿瘤。尽管胰腺神经内分泌肿瘤发出了早期“信号”，但由于其不典型性症状常被患者自己所忽视。他们经常在兜兜转转了慢病治疗无果后再到胰腺专科就诊，往往已经错过了疾病的早期根治机会，甚为可惜。我们也想借此机会提醒大众，出现类似症状时，脑袋中多一根弦，先去胰腺外科排除肿瘤可能，再去进行慢病治疗，为自己赢得生机。但临床上大部分患者是没有症状的，多数是在体检时才发现胰腺上长了个肿瘤，这些不会产生功能的胰腺神经内分泌肿瘤就称为无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性胰腺神经内分泌肿瘤约占患者总数的70%-80%。所以我们反复强调，一年一次的体检对于中老年人尤为重要，一旦发生胰腺部有占位迹象，必须到专业的医院进行诊断和治疗，切勿“懒癌”贻误病情。2020年12月18日3433
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