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陈寅晨主治医师 中国人民解放军东部战区空军医院 糖尿病足中心 糖尿病患者发生低血糖是比较常见的,通常可以通过调整饮食与药物后得到缓解,若不见好转应查明原因。低血糖是糖尿病患者经常会出现的症状,不严重时可通过及时进食缓解,严重时需要立即就医。但是如果调整饮食和药物后还不见有好转要考虑是出现了其他原因。糖尿病患者出现低血糖的原因除了常见的原因外,还可能是胰岛素瘤在作怪,这是什么呢?胰岛素瘤(insulinoma)又称胰岛β-细胞瘤是一种以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征的疾病,为器质性低血糖症中较常见的病因。正常情况下,健康人发生低血糖的频率不高,所以一旦较频繁出现低血糖症状,就会去就医,也就能及早发现胰岛素瘤。但是对于糖尿病患者,尤其是注射胰岛素的患者,低血糖频率本来就高,发生时第一反应都是怀疑自己的治疗方案是不是出现了问题,进而不断调整治疗方案,以致于不易早期发现胰岛素瘤。胰岛素瘤临床表现为胰岛素过多或低血糖综合征,但并非所有的患者都会出现非常典型的症状,有的表现为慢性低血糖症状,有的会发生性格改变、记忆力减退、步态不稳、视物不清,甚至出现狂躁、幻觉、行为异常,以至被误诊为精神病。因此患者若出现反复低血糖,一定要查明原因,不可以得到缓解就不再深究。2020年08月12日 1953 0 0
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李惠凯副主任医师 中国人民解放军总医院第一医学中心 消化内科 胰岛素瘤是一种罕见病,发病率不到1/10万。它的诊断通常非常困难,主要是因为患者和医生对这个病熟悉程度并不高,尤其是对患者的早期的症状,缺乏警惕性。 胰岛素瘤是一种最常见的胰腺神经内分泌肿瘤是功能性的。90%是良性的,但是它能够引起明显的低血糖症状群。 在早期的时候它可以表现出来由于血糖低而导致的饥饿心慌,出汗,乏力等这些不典型的症状,一般口服葡萄糖或者进食食物以后就会缓解。这些症状大多数都出现在饥饿的时候,或者夜间。因为进食或者口服葡萄糖以后症状缓解,大多数患者没有意识到这是一种肿瘤的表现,没有及时到医院找医生看。即使有一部分患者找到了医生,由于医生对这个病的警惕性尚普遍缺乏,很容易漏诊。如果漏诊没有得到及时的治疗,那么这个疾病会继续发展,表现出来严重的症状,比如说昏迷,或者精神行为的异常。有的患者会在夜间出现低血糖以后直接昏迷,清晨家人发现的时候不能唤醒。还有一部分人无缘无故出现了抽搐,精神异常,打骂自己的亲属。有很多患者没有得到早期的诊断,而被误诊为精神病癫痫,长期治疗效果很差。 等患者出现了精神症状或者昏迷的时候,这个病对患者的生活和工作影响非常大。几乎无法正常的生活。因此我们建议对于出现这种空腹或饥饿的时候,有明显的头晕乏力,心慌,症状的患者,及时到医院做一下检查,至少应该查一下血糖和血红蛋白。如果怀疑是胰岛素瘤的问题,还要做影像学的检查,比如说CT,核磁,超声内镜等。这些检查相互补充,大多数患者通过这些检查以及相应的化验,是能够明确诊断的。 明确诊断以后首选进行外科手术治疗。外科手术能够治愈85~95%的患者。对于一些身体比较差,无法耐受外科手术,或者外科手术以后再次复发的患者可以考虑做消融术。消融术的原理不同于外科的切除,它是通过将药物注射到肿瘤内部,对肿瘤细胞进行回损达到治疗目的。目前常用的是超声内镜引导下的消融术。消融术是外科手术的一个补充治疗,也让患者多了一种更加微创的选择,至于哪一种治疗方法更合适,需要医生进行全面的评估,并且结合患者的具体情况而决定。 对于有可能是胰岛素瘤的患者,我有以下建议供您参考。 1.平时就有饥饿的时候,容易心慌头晕出汗,甚至出现了意识丧失,这些情况一定要及时就诊,要考虑到胰岛素瘤的可能性。 2.没有任何症状,但是查体发现血糖低,一定要查一个糖化血红蛋白,如果也低就要进一步做影像学检查,排除胰岛素瘤。 3.还有一些治疗效果差的精神疾病或者癫痫的患者,也应该查一下胰腺的影像学,排除这个病,因为有相当一部分患者是被误诊为这两种病的,导致长期不能治愈。 4.还有一部分胰岛素瘤的患者,本身有糖尿病,但是他表现出来的是,在吃饭以后出现低血糖或者饭前和饭后都会出现低血糖,很多会被误以为是药物控制血糖没有控制平稳,但实际上隐藏着胰腺的这种肿瘤,所以对于餐后低血糖的患者也不能完全放松警惕。必要的时候也应该查一查胰腺影像学。 最后,希望胰岛素瘤的患友,能够及早的找对医生明确诊断,摆脱疾病的困扰,重回家庭和社会的温暖。(如果觉得这篇文章对您有帮助,请不吝评价)2020年04月26日 4011 1 5
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刘亮主任医师 上海中山医院 普外科 1,传统认为胰岛素瘤的恶性程度较低,病人预后较好。根据是否分泌激素产生相关的临床表现,胰腺神经内分泌瘤(pNET)分为功能性和无功能性。作为最常见的功能性神经内分泌瘤,胰岛素瘤因为其生物学行为良好,T分期早,多数在疾病早期因分泌胰岛素产生低血糖症状而就诊发现,手术切除后很少有转移,被认为是“良性肿瘤”。但目前胰岛素瘤仍被定义为恶性肿瘤范畴,手术切除后有转移复发的风险;并且约10%的胰岛素瘤在诊断时就已有远处转移(转移部位多在肝脏。称为“同时性肝转移”)。2,出现转移的胰岛素瘤生物学特性出现明显改变——恶性潜能增加,病人预后变差。转移性胰岛素瘤很罕见,目前国际上对其生物学行为和预后没有相关数据。刘亮教授课题组分析了本中心胰腺神经内分泌肿瘤数据和全球最大的美国SEER数据库,发现病灶限于局部的胰岛素瘤(I-III期)为低度恶性肿瘤,其预后明显优于其他功能性NET(包括胃泌素瘤,胰高血糖素瘤,VIP瘤等)和无功能性NET;但只要出现转移,性质则出现明显改变——伴有同时性肝转移的胰岛素瘤(IV期)恶性程度显著升高,其总生存期基本等同于其它IV期无功能性NET。3,局限期胰岛素瘤和转移性胰岛素瘤分属不同疾病,应该分别讨论。课题组认为在分析无转移性pNET时,应将胰岛素瘤与非胰岛素瘤分别分析,这更符合胰岛素瘤和其他神经内分泌瘤的生物学行为。而针对伴远处转移的胰岛素瘤,其预后与其他神经内分泌瘤相似,并没有优势。本研究最近发表在胰腺肿瘤专科杂志《pancreatology》上,具有极大的临床意义。2019年10月03日 3693 0 2
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2019年07月22日 1697 0 1
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高鹤丽副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 大家都“谈癌色变”,而胰腺癌更是癌中之王,但不是所有长在胰腺上的肿瘤都是胰腺癌。比如非常有名的苹果帮帮主史蒂夫·乔布斯,得的就是一种比较罕见的胰腺肿瘤--胰腺神经内分泌瘤(pNET).1胰腺神经内分泌瘤≠胰腺癌胰腺癌是名符其实的癌中之王,5年的生存率为5%,晚期胰腺癌的中位生存时间仅有3-6个月。但胰腺神经内分泌瘤的生存情况要乐观的多,早期患者手术后的10年的生存率可达到100%,即使晚期的胰腺神经内分泌瘤患者的5年生存率也能达到25-40%。所以面对胰腺神经内分泌瘤时,不要过于绝望。2胰腺神经内分泌瘤有什么特点胰腺神经内分泌瘤起源于胰腺的内分泌细胞,所以它会分泌一些激素,产生特殊的表现症状。比如有的胰腺神经内分泌瘤会分泌大量的胰岛素,表现为低血糖症状;有的胰腺神经内分泌瘤会分泌大量的胰高血糖素,表现为高血糖、腹泻等症状;有的胰腺神经内分泌瘤会分泌大量的胃泌素,表现为腹痛、胃溃疡等症状,临床上将这些产生特殊激素的胰腺神经内分泌瘤称为有功能性的胰腺神经内分泌瘤。但临床上大部分患者是没有症状的,多数是在体检时才发现胰腺上长了个肿瘤,这些不会产生功能的胰腺神经内分泌瘤就称为无功能性胰腺神经内分泌瘤。无功能性胰腺神经内分泌瘤约占70-80%。3.胰腺神经内分泌瘤怎么治疗每种肿瘤都有其专业的临床分期,不同的分期治疗原则是不一样的。通俗的讲可以将胰腺神经内分泌瘤分为大家容易理解的早期和晚期。对于早期的胰腺神经内分泌瘤,手术是主要的治疗手段,手术切除只要定期到医院做检查随访,以防复发。对于晚期的胰腺神经内分泌瘤,需要胰腺外科、胰腺内科、介入治疗科、放疗科等多学科的综合治疗。可以用手术、介入处理局部病灶,同时用药物控制全身的疾病,这些药物包括生长抑素类似物、靶向药物和化疗等,这需要根据患者的病情和身体状况决定治疗方案。4.如何早期发现胰腺神经内分泌瘤前面提到,一部分胰腺神经内分泌瘤会产生各种各样的症状,这会促使患者在肿瘤早期就去医院就诊。但是,很大一部分胰腺神经内分泌瘤没有症状,当患者觉查到身体不舒服时肿瘤已经长的非常大或已经转移到全身各处,失去最佳治疗时机了。所以早期发现就要靠定期的体检。定期体检,可以发现很小的肿瘤,早期治疗,才能提高生活质量,延长寿命。希望大家对肿瘤有一定认识,早发现,早治疗。医生和患者永远站在同一战线,我们的共同敌人是疾病。2019年07月11日 5599 5 12
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李朋副主任医师 北京大学深圳医院 乳腺、甲状腺外科 冯二妹今年42岁,一般这个年龄的女性可能儿女都到了上初中了,但是这却是冯二妹心头的一个遗憾,冯二妹结婚后一直没敢生育,原来她们家族有一种奇怪的病,主要表现是四肢乏力,关节痛和反复的肾结石。冯二妹共有3姐妹,其中冯小妹定居香港,因为发了这种“家族病”,上个月已经在香港做了手术,冯大姐10年前就发现了这种“家族病”,在当地某医院做了手术,遗憾的是手术不是太彻底,手术后又复发了。所以冯二妹发现自己患了这种“家族病”后,一直忧心忡忡,一怕手术不彻底,像冯大姐一样复发,二怕以后如果生育,又把这种“家族病”传给下一代。冯家全家因为这件事伤透了脑筋,四处打听,四处求医。却发现她们患的这种“家族病”是一种罕见疾病,很多医院都没有诊治的经验。冯二妹的丈夫通过一些渠道了解到北京大学深圳医院甲状腺外科对这种疾病有一些诊治经验,就迫不及待地找到了我,通过交谈发现冯二妹的丈夫对这种“家族病”的了解程度远远超过了一般的患者家属,俨然是半个专家了。原来冯家的这种“家族病”学名叫家族性多发内分泌腺瘤1型(简称MEN1),发病率约1/3-5万,病因是特定的基因突变导致身体组织器官内缺乏一种叫menin的蛋白,而menin蛋白正好是抑制肿瘤生长的蛋白,而且主要分布在人体甲状旁腺、脑垂体、胰腺和肾上腺等内分泌器官,所以这种疾病一般都是甲状旁腺、脑垂体、胰腺和肾上腺先后或同时组团发病,其中最常见的一般是甲状旁腺肿瘤引起甲状旁腺功能亢进,而且是4个甲状旁腺同时发病,如果手术只切除1个,则容易复发。两姐妹住院后,先做了一般手术前检查和全身内分泌器官的筛查,特别请了我们甲状旁腺协作小组的超声和核医学专家帮助两姐妹检查,发现她们病情的复杂程度超乎想象。两姐妹都有甲状旁腺功能亢进的典型表现。冯大姐10年前做过一次甲状旁腺手术,但是只切除1个甲状旁腺,现在发现还有2个甲状旁腺肿大,还有1个不得而知,由于上次手术导致的瘢痕粘连,估计本次手术寻找十分困难。除了甲状旁腺病变,胰腺和肾上腺也发现了肿瘤。冯二妹这次倒是4个肿大的甲状旁腺都发现了,但是长期不明原因低钾,影响手术,除了甲状旁腺病变,冯二妹胰腺和肾上腺也发现了肿瘤。现在姐妹俩都具有家族性多发内分泌腺瘤1型的典型表现:三姐妹都发病,甲状旁腺、胰腺和肾上腺都有问题。冯大姐全身情况好一点,但是甲状旁腺由于是二次手术,非常困难。冯二妹4个病变甲状旁腺定位准确,但是长期低钾,手术风险很大。而且两姐妹胰腺和肾上腺都有问题,要不要处理和先处理谁都是摆在我们医生面前的现实问题。甲状旁腺疾病诊治为我科的技术特色,以前我们也治疗过类似疾病。但是多个器官都典型发病,家族性表现明显,加上二次手术和低钾等影响手术的因素的情况还是首次遇见。为此甲状腺外科韦伟主任邀请了内分泌科、泌尿外科、脑外科、肝胆胰外科和麻醉科专家为两姐妹做了一次多学科协助会诊。会诊意见如下:1、两姐妹胰腺和肾上腺的肿瘤暂时没有功能,先不处理;2、甲状旁腺疾病临床表现典型,先处理。3、冯大姐全身情况较好,但是手术困难,手术中可以利用r-探测仪定位病变甲状旁腺,利用喉返神经监测技术减少喉返神经损伤。4、冯二妹先纠正低钾,然后再做手术。经过半个月的术前准备,冯二妹低钾终于纠正了,于是做了手术,切除了所有病变的甲状旁腺,结果还有意外收获,术中居然发现5个肿大的甲状旁腺,这种情况也是比较罕见的(10%的人有5个甲状旁腺)。冯大姐也做了手术,手术中果然发现疤痕明显,非常困难,通过喉返神经监测技术保护了喉返神经,不至于手术后声音嘶哑。姐妹俩手术后都恢复得非常顺利,看着冯家人脸上久违的笑容,我们医务人员也非常高兴,但是故事还没有完,冯大姐有2个儿子,按照家族性多发内分泌腺瘤1型的发病规律,他们发病的机率也非常大,于是就请冯家姐妹和冯大姐的2个儿子抽血做了相关的基因检查。如果2个儿子带有发病基因,那也要注意每年复查。现在姐妹俩都顺利住院,叮嘱她们定期复查。通过一组家族性多发内分泌腺瘤1型的成功治疗,标志着我院甲状旁腺诊治水平和相关学科的协作水平又提升了一个新台阶。本文系李朋医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2016年08月17日 2892 0 0
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 胃肠道神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasm,NEN)的诊治近年来受到广泛关注。在WHO(2010)消化系统肿瘤分类中,将其分为高分化的神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumor,NET)和低分化的神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinoma,NEC)两大类。其起源于胃肠道的胺前体摄取与脱羧酶细胞。胃肠道是NEN最常见的发病部位。该肿瘤可以分泌多种肽段和激素从而引起相应的临床综合征。其生物学特性、恶性程度、病理学特征及预后差异很大,多数患者缺乏典型临床表现,国内外学者对本病的治疗和预后尚缺乏统一认识。1临床病理特点1.1发病部位消化系统的NEN可以分为胃肠道的NEN和胰腺的NEN。传统上认为胃肠道的NEN最常发生在阑尾,但胃和结肠的发病率有上升趋势。发病部位与种族性别均有关系。欧美地区以空回肠、肺和直肠多发,亚太地区以直肠、肺、胰腺及胃多发。王沧海等统计了73例NEN的发病情况,直肠占31.5%,然后依次为胃(21.9%)、贲门(13.7%)、食管(10.96%)和结肠(9.6%),阑尾、小肠、肝脏、胆囊和胰腺亦有偶发。1.2临床表现胃肠道NEN的临床表现多种多样,可以分为功能性表现和无功能性表现。有功能的NEN的临床表现多与原发部位分泌的肽类物质及激素有关,表现为相应的综合征。如肿瘤分泌过量的5一羟色胺表现为类癌综合征;胃泌素瘤分泌过量的胃泌素表现为卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征;血管活性肠肽瘤主要分泌血管活性肠肽,其典型表现为弗-莫(Vetoer-Morrison)综合征,即胰性霍乱综合征。但是大多数的胃肠道NEN为无功能性的,无上述特异性的临床表现,因此早期常难以发现,平均的诊断时间为5~7年,这使转移风险增加。其临床表现多为肿瘤引起的局部症状,如腹部包块、吞咽困难、胃肠道出血、肠梗阻等,肝脏转移后还可引起黄疸、食欲缺乏等。孤立性的胃NEN多数体积较大,大部分有转移;小肠和阑尾的NEN则较小,多局限在阑尾,常因附近脏器手术或急性阑尾炎手术而被发现;结肠的NEN多生长较快,预后最差,容易肝脏转移;而直肠NEN多在结肠镜检查时被发现,体积小,局限且没有内分泌功能,很少发生转移,这可能与早期发现有关。1.3病理分类及分级2010年最新的WHO分类系统采纳了这一分级分类系统,将胃肠道NEN分为NET和神经内分泌癌。NET:即高分化低级别的NEN,根据组织学和增殖活性属于1级(G1)和2级(G2)。神经内分泌癌:是低分化高度恶性肿瘤,其分级属于3级(G3)。目前我国的胃肠道NEN病理诊断共识也推荐这一分类。2分子生物学标志大部分的NEN细胞都具有起源细胞分泌一些肽类或是胺类物质的功能,这些物质可用于肿瘤诊断及治疗效果的监测。嗜铬黏多肽A在所有类型的NEN中均有表达,敏感性较高,可作为诊断、评价治疗和检测复发的指标。突触素和神经元特异性烯醇化酶多存在于胞质之中,在大多数NEN中都有表达。对于有功能的NEN可以检测与其相应的肽类或胺类物质,比如胃泌素瘤的空腹血浆胃泌素浓度升高;血管活性肠肽瘤常伴有血浆血管活性肠肽水平升高;胰高血糖素瘤患者血浆胰高血糖素的水平升高。3治疗和预后3.1手术治疗无论是有功能的还是无功能的NEN,无论有无发生转移,手术是唯一能达到治愈目的的手段。但是,只有<30%的NEN可以接受根治性手术。对于已经发生转移的肿瘤,虽无法进行根治性手术,但也应手术切除原发灶和转移灶,并清扫淋巴结,以降低瘤负荷,减轻肿瘤引起的局部症状及激素引起的相关临床症状,提高患者的生存质量。3.2放射治疗外放射治疗对于NEN的治疗意义不大,仅适用于不能手术治疗的脑转移患者或控制骨转移引起的疼痛。由于NEN多有生长抑素受体的高表达,因此应用放射性核素标记的生长抑素类似物如奥曲肽等作为NEN的靶向治疗也得到了一定程度的应用。目前应用较多的这类药物包括111In-奥曲肽、90Y-奥曲肽、90Y-兰瑞肽、177Lu-奥曲肽等。其中177Lu-奥曲肽的效果最好,与生长抑素受体的亲和力高,肝肾不良反应小。一项研究表明,有46%的胃肠道NEN的患者在应用177Lu-奥曲肽治疗后3个月内起效,生存率明显提高。3.3化学治疗在NEN的化学治疗中,常用的药物主要有阿霉素、氟尿嘧啶、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇等。由于化疗效果取决于分裂期细胞的数量,因此对于增殖能力低的胃肠道NEN的治疗尚存在争议,效果非常有限;只有在恶性程度高,细胞增殖指数较高(通常>10%)的胃肠道NEN中,才推荐为一线治疗。但对于胰腺的NEN来说,化疗是首选的治疗方法,其中以链脲霉素为基础的联合化疗方案,应用最广泛,效果最好。3.4生物治疗生物治疗剂主要包括干扰素和生长抑素类似物。干扰素最早在20世纪80年代就被应用于NEN治疗。其在增殖能力低的胃肠道NEN中被证实有效,特别是在增殖指数<2%时,当增殖指数>100%时不推荐使用。干扰素的不良反应包括发热、疲乏、食欲缺乏、消瘦、白细胞计数减低等,可以依据个体情况逐渐调整用量,以减少干扰素的不良反应。生长抑素类似物通过与NEN细胞表面相应的生长抑素受体结合抑制肿瘤细胞增殖和激素的释放,从而减轻激素引起的临床症状。其对有功能的受体阳性的胃肠道NEN疗效好,对无功能的NEN尚有争议。目前应用于临床的生长抑素类似物有奥曲肽、兰瑞肽以及其长效剂型奥曲肽微球、兰瑞肽缓释剂。SOM230为新型生长抑素类似物,其在NEN中的临床治疗价值尚在进一步研究。与干扰素相比,生长抑素类似物的临床疗效与之相当,但不良反应小,两者联合应用,可提高治疗效果,减少不良反应。另外,随着分子生物学的进展,一些新的分子靶向药物展现了良好的应用前景。如蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白的抑制剂Temsirolimus和Everolimus;与血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)相关的抑制剂Bevacizumab(VEGF单克隆抗体)、Sunitinib、Sorafenib、Vatalanib(VEGF受体抑制剂)。3.5内镜和介入治疗内镜技术的发展,使其胃肠道NEN诊治中的地位和作用明显提高。超声胃镜可以用于判断肿瘤的大小及浸润程度,对胰头部的肿瘤诊断具有独特优势。对于早期高分化的无明显转移的NEN,可以根据情况分别给予内镜下息肉电切术、黏膜剥离术或黏膜切除术。胃肠道NEN主要转移到肝脏,但肝脏转移灶仅有少部分可手术切除,因此局部的介入治疗非常重要,包括肝动脉化疗栓塞术,射频消融治疗术及无水乙醇注射等。4小结胃肠道的NEN起病隐匿,近年来发病率上升,而受到越来越多的关注。胃肠道NEN的病理组织学分化及临床表现差异较大,需进一步规范病理分级,以便更有效地指导临床治疗,寻找新的特异性生物学指标及影像学检查方法,不断提高诊断率。因此研究更加可靠的血清学指标,更准确的肿瘤定位方法以及建立用于预后分析的病理学分类和分级系统对提高胃肠道神经内分泌的远期疗效具有重要意义。2016年04月16日 1960 1 1
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastro-entero-pancreaticneuroendocrineturnor,GEP-NET)是一组起源于神经外胚层,含神经内分泌颗粒的肿瘤。临床表现复杂多样,可无症状带瘤多年,可有消化道梗阻症状,或表现为腹痛、恶心和贫血等非特异性症状,对于典型的分泌型肿瘤,常表现为各种临床综合征。大多数神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumor,NET)患者因缺乏特异性症状而延误诊断(平均延迟3~10年),增加了肿瘤转移的风险[1-2]。临床医师应警惕NET的相关临床表现,发现线索、及时进行定性及定位诊断。1.GEP-NET临床表现1.1GEP-NET的主要症状与临床特征GEP-NET分为无功能性和有功能性肿瘤,大多数GEP-NET为无功能性肿瘤,临床可无症状多年,或表现为肿块所致压迫症状及肿瘤转移征象,尤其以肝转移多见,功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET,临床可呈现特异性的综合征[3-4]。GEP-NET主要症状及临床特征见表1。1.2不同GEP-NET有不同的临床表现,有下列情况临床应高度怀疑GEP-NET[5]1、促胃液素瘤(胃泌素瘤,gastrinorna):促胃液素瘤是来源于胰腺α1细胞的肿瘤,是较为常见的GEP-NET,高胃酸分泌状态是其首要临床表现。可表现为:1.消化性溃疡伴腹泻;2.顽固、多发、非典型部位的消化性溃疡,易复发;3.胃大部切除术后迅速复发的消化性溃疡;4.消化性溃疡常规药物治疗效果不佳;5.有异常粗大的胃黏膜皱襞、粗大的十二指肠和空肠皱襞;6.消化性溃疡伴其他内分泌瘤的临床表现;7.慢性腹泻,抑酸治疗有效;8.肝转移瘤伴消化性溃疡,无消化系原发性恶性肿瘤;9.有胃泌素2、分化好的神经内分泌瘤(曾称类癌,carcinoid):是一组起源于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物。主要表现为:1.腹部包块、长期体质量减轻、有腹泻病史;2.不能解释的间歇性腹泻、面部毛细血管扩张、阵发性潮红或气喘等类癌综合征表现;3.慢性低位不全肠梗阻伴便血,病程虽长,但一般情况尚可;4.小肠类癌患者大多有腹痛、小肠梗阻和肿瘤转移的表现,发生率约占类癌总数的7%~28%[8]。3、胰岛素瘤(insulinoma):为胰岛β细胞瘤或β细胞增生造成胰岛素分泌过多,进而引起低血糖症的内分泌肿瘤,其胰岛素分泌不受低血糖抑制。清晨反复发生自发性低血糖,或低血糖发作于进餐延误、运动、劳累、发热等情况下;伴有昏迷或精神神经症状;给予葡萄糖后症状立即可缓解,即典型的Whipple三联征表现[9]。4、胰高血糖素瘤(glucagonorna):为胰岛α细胞瘤,可分泌过量的胰高血糖素。表现为无家族史的糖尿病或糖耐量异常、坏死性游走性红斑,伴口舌炎等临床三联征者需考虑胰高血糖素瘤。皮肤病变可发生在该肿瘤诊断前数年(最长报道为18年),表现为区域性红斑,也可为脱屑性红色丘疹及斑疹。5、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)瘤:为胰岛D1细胞的良性或恶性肿瘤。表现为:1.不明原因的慢性、反复发作性大量水样便,禁食72h或用止泻剂无效,伴明显低钾血症;2.粪便无脓血或脂滴,粪便常规检查无异常;3.或呈现严重水泻、低钾及胃酸过少的Verner-Morrison综合征(亦称为WDHH综合征)。6、生长抑素瘤(sornatostatinorna):来源于胰岛D细胞,有糖尿病、胆囊结石和脂肪泻三联症。进一步测定血生长抑素、胰岛素等可进行定性诊断。7、其他消化道内分泌瘤[10]:1.促肾上腺皮质激素瘤。胰促肾上腺皮质激素瘤分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichorrnone,ACTH),引起库欣综合征(Cushing‘ssyndrorne)。这种异位ACTH所致症状一般较严重,对化学疗法不敏感,侵袭性强,易转移。2.胰生长激素释放因子(growthhorrnone-releasingfactor,GHRH)瘤。肢端肥大为其主要症状,若临床表现肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等,应考虑GHRH瘤合并胰岛素瘤或促胃液素瘤。3.分泌甲状旁腺激素相关肽瘤(parathyroidhormonerelatedpeptideturnor,pTH-rP)。临床表现顽固性高钙血症而血清甲状旁腺激素正常或减低,需考虑其诊断,并进一步测定血清甲状旁腺激素相关肽及影像学检查。2.GEP-NET的诊断GEP-NET的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。由于此类肿瘤临床表现多种多样,对于出现以上临床表现或疑似患者,应采取实验室检查、定位诊断的方法明确,确诊依靠活组织检查或手术组织病理检查[11-12]。2.1实验室检查1、血清嗜铬粒蛋白(又称铬粒素,chrornogranin,Cg)A是GEP-NET的通用指标,在所有GEP-NET中均有不同程度的升高,是一项很有价值的诊断和筛查指标。Cg为一族分泌性蛋白,广泛分布于正常神经内分泌细胞或肿瘤细胞的神经分泌颗粒内,用免疫组织化学染色或放射免疫分析法检测均显示NET中CgA水平升高者占90%~100%[13-14]。出现可疑的临床症状,又缺乏特异性综合征表现的患者,可首先检测血CgA水平。目前已知的神经内分泌标志物有神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase,NSE)、cg、突触素等,这些标志物大多用于肿瘤的免疫组织化学鉴定,能用作循环标志物的主要是Cg。萎缩性胃炎和使用PPI均可导致CgA水平升高,必要时应给予胃镜检查、胃内pH监测或停用相关药物[15]。此外,注意排除因肾功能不全及严重吸收不良综合征所致的CgA非特异性升高。胰抑素(pancreastatin)是具有生物活性的CgA剪切片段,仅在转移性GEP-NET中才会升高,并且一些能造成CgA升高的混淆情况(例如使用PPI、萎缩性胃炎等)不会对其造成影响。胰多肽(pancreaticpolypeptide)是正常胰腺的产物,但在许多GEP-NET中也会升高,因此在某些情况下特别是CgA和cg另一亚型CgB均处于正常范围内时,胰多肽也可作为一个辅助性标志物[16]。2、各种肽类激素如胰岛素、促胃液素等的测定主要用于功能性GEP-NET的诊断,对于出现各种临床综合征时应考虑相应激素的检测[17](见表1)。对于可疑胰岛素瘤的患者,空腹血免疫反应性胰岛素水平升高是更直接的诊断证据,其数值往往>25mU/L。但由于外周血中的胰岛素受肿瘤分泌、代谢和其他脏器功能的影响,胰岛素水平有时可在正常范围内,如胰岛素水平与血糖不相称,测定C肽或前胰岛素将有助于诊断。除非发生转移,否则大多数胰岛素瘤CgA不升高。促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值150ng/L,若促胃液素水平>1000ng/L即可诊断为促胃液素瘤,但许多患者的促胃液素水平不会达到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情况包括萎缩性胃炎、长期抑酸剂(如PPI)的使用、胃窦旷置、肾功能不全等。因此在测定前10~14d应谨慎地停用PPI,而以H2受体阻滞剂(H2receptorantagonist,H2RA)作为替代治疗,但H2RA也应在测定前48h停药,以免对结果造成干扰[18]。空腹血浆VIP水平>200ng/L对诊断VIP瘤具有重要意义。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤诊断的主要依据,一般认为当血清胰高血糖素>1000ng/L即可诊断。大多数直肠NET可分泌胰多肽、肠胰高血糖素、β-人绒毛膜促性腺激素或碱性磷酸酶。然而,上述标志物均阴性亦不能排除直肠病变的存在。胰岛素、促胃液素和胰多肽等在餐后显著升高,因此最好隔夜空腹后采血。除胰岛素外,肾功能衰竭患者中所有肽类标志物的循环水平均升高。在判读检验结果时应考虑到上述影响因素。某些循环标志物如CgA、胰抑制素、神经激肽A与预后有关。某些NET在病程中会发生细胞类型,以及所产生激素的改变,提示预后不良。同时怀疑NET综合征的患者,尤其是促胃液素瘤的患者还应行甲状腺功能、甲状旁腺激素、血钙、降钙素、催乳素、AFP、CEA、β-人绒毛膜促性腺激素等的测定。3、对于激素水平轻度升高患者,必要时可行激发试验明确诊断。有些GEP-NET患者血浆激素浓度仅轻度或中度升高,尚未达到肿瘤的诊断标准,需要进行激发试验以明确诊断[19],如促胃液素瘤的胰泌素激发试验,胰岛素瘤的D860和钙激发试验等。近年来又出现了介人性激发试验等新的诊断方法,如选择性地自动脉注入促分泌物质并从肝静脉取血进行激素测定。在各种激发试验中,以促胃液素瘤的激发试验应用最广泛。2.2定位诊断定位诊断是GEP-NET诊断中不可缺少的部分。因为这类肿瘤一般瘤体较小,而全身症状比较明显,所以肿瘤的原发部位有时不易被发现。只有明确了肿瘤的部位以及有无肝脏和淋巴结转移,才能制订正确的治疗方案。1、超声、CT等常规影像学检查对GEP-NET的诊断作用较差,仅用于出现相关症状时的鉴别诊断。2、超声、CT等常规检查是出现相关可疑症状时的首选检查方法,但由于GEP-NET一般瘤体较小,全身症状比较明显,所以敏感性和特异性较差,仅用于相关症状的鉴别诊断[20]。CT和超声可检出10%的最大径<1cm的肿瘤,CT对最大径>3cm的肿瘤检出率为100%,MRI对于原发肿瘤的检出率仅为50%,对于转移灶的检出率为80%。对于肝转移瘤,超声的检出率为20%,CT为30%~80%。对于累及小肠的NET,腹部CT可显示肠系膜病灶、淋巴结和肝脏转移,CT小肠造影对于小肠病灶检测的敏感度和特异度分别为85%和97%[21]。超声内镜对胃肠道和胰腺的NET具有较好的诊断价值。超声内镜有助于判断胃肠道NET的起源和浸润深度,也是检出胰腺原发NET有效的手段之一。并可经超声内镜引导下行细针穿刺活组织检查,帮助诊断与鉴别诊断。超声内镜对微小肿瘤和胰腺NET的检出敏感度为79%~100%[22-23]。因此,特别是怀疑胰腺NET时推荐行超声内镜检查。与超声内镜相比,其他内镜检查的诊断价值低于超声内镜,对胃十二指肠球部以及结直肠NET推荐先行常规内镜检查,内镜下可发现较小的病灶,并可取活组织检查。若考虑病变位于小肠,胶囊内镜在发现隐匿的小肠NET方面具有优势,其不足之处在于胶囊内镜通常无法实现对小肠肿瘤的精确定位[24]。3、生长抑素受体核素显像(somatostatinreceptorscintigraphy,SSRS)是GEP-NET首选的定位检查方法。疑诊GEP-NET的患者应积极进一步行SSRS。SSRS是目前原发性和转移性GEP-NET敏感的定位诊断方法,是首选的检查方法。根据标记的核素不同,主要有111In-奥曲肽显像、99TCm-奥曲肽显像和68Ga-奥曲肽显像[25-26]。111In-奥曲肽显像是经典的SSRS,可发现75%~100%的促胃液素瘤和80%~90%的除了胰岛素瘤以外的其他NET,能检出92%的肝内转移瘤,并且对于鉴别小的肝内转移灶和肝内血管病变帮助较大。对胰腺NET,SSRS诊断效能因肿瘤类型而异[27]。其中对促胃液素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤以及无功能性肿瘤的检出敏感度可达75%,而对于原发的胰岛素瘤敏感度为50%~60%。此外,由于80%以上的类癌存在生长抑素受体,因此SSRS对类癌的诊断同样也是一种敏感的显像方法。99TCm-奥曲肽显像图像质量更高,靶-本底比值都更高,在诊断胰腺NET中更具价值,有逐渐替代111In-奥曲肽显像在临床应用的趋势。若在进行生长抑素类似物治疗期间同时行SSRS,会对显像产生干扰。4、正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontornography,PET)在GEP-NET诊断中起重要作用。SSRS检查是用单光子发射计算机断层成像术(single-photonernlssioncomputedtomography,SPECT)进行显像,不足之处在于当病灶体积较小(最大径<1cm)时,由于空间分辨力的不足,检出病灶的敏感度明显下降。PET作为一种新的影像技术,在小病灶的检出方面具有明显的优势。近年来,国际上积极推荐68Ga-奥曲肽PET/CT用于原发部位不明NET的检测和NET全身分布情况的评估,显示了较高的敏感性,有条件的医疗单位可选择此种定位检查方法[28]。同种核素标记的奥曲肽,由于其肽的结构或螯合剂的不同,显像效果也有所差异,如多他曲肽(DOTA-DPhe1,Tyr3-octreotate,DOTATATE)-奥曲肽就优于常规的111In-奥曲肽。多他曲肽可能是更理想的生长抑素类似物,不仅有较高的靶-本底比值,而且作为PET示踪剂时可以提供更好的空间分辨率,诊断不摄取或低摄取间碘苄胍的NET时68Ga-多他曲肽PET显像可能是最优选择[29]。5、其他新型的核医学检查在GEP-NET定位诊断中具有很好的应用前景。核医学显像通过显示NET特异的受体表达增高或特定的合成代谢途径增强,可更灵敏、更特异诊断和评估NET。核医学显像除SSRS外,还有儿茶酚胺合成代谢显像,5-羟色氨酸受体显像和葡萄糖代谢显像等。近来发现18F-多巴(DOPA)PET/CT对于转移的NET的检出敏感度可达100%,与SSRS、CT或SSRS联合CT检查相比,可以更充分地显示病灶[30],需要使用卡比多巴进行预处理来降低人工制品对胰周组织生理活性的影响。11C-5-羟色氨酸(11C-5HTP)PET/CT对GEP-NET有较高的检出率[31],同样建议使用卡比多巴进行预处理。6、为提高对GEP-NET原发肿瘤的检出率,推荐采取多途径的影像学检查。为提高对GEP-NET原发肿瘤的检出率,推荐采取多途径的影像学检查,同时行CT、MRI和SSRS。原发灶切除后,也可采用上述联合检查的方法进行随访。目前认为SSRS联合CT是评估GEP-NET病变范围最敏感的方法,对治疗方案的选择至关重要[32]。2.3病理诊断疑诊GEP-NET患者,在明确肿瘤部位后,应予细针穿刺、活组织检查或手术后行病理诊断,以明确肿瘤类型和分化程度。根据病理学最新的共识意见[33-34],按肿瘤的增殖活性(通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估)将肿瘤分级(grading)为:G1(低级别,核分裂象数为1/10高倍视野或Ki-67指数≤2%)、G2(中级别,核分裂象数为2/10~20/10高倍视野或Ki-67指数为3%~20%)和G3(高级别,核分裂象数>20/10高倍视野或Ki-67指数>20%)。在上述基础上,将GEP-NET分类为NET(分级为G1和G2)、神经内分泌癌[(neuroendocrinecaranorna,NEC)分级为G3)]和混合性腺神经内分泌癌[(mixedadeno-neuroendocrinecarcinornas,MANEC)含腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤,这两种成分中的任何一种至少占30%]。GEP-NET病理诊断及分型见相关病理学指南。3.GEP-NET的治疗3.1治疗原则GEP-NET的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗,其治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗(peptideradioreceptortherapy,PRRT)等[35-36]。内科治疗包括生物治疗、分子靶向治疗和化学治疗。内科治疗的药物包括控制功能性NET激素过量分泌相关症状的药物(例如PPI、生长抑素类似物等)和控制肿瘤生长的药物(包括生长抑素类似物、IFN、靶向药物和细胞毒化学治疗药物等)。临床上应根据患者肿瘤的部位、功能状态、病理分级和分期来制订不同的治疗方案[37-38]。3.2内科治疗1、一般内科治疗包括支持对症治疗和控制相关症状:GEP-NET的临床表现多种多样,一般治疗主要是支持对症治疗,预防各种并发症的出现。对于激素分泌导致的相关症状,如卓-艾综合征、类癌综合征或异位库欣综合征可分别使用PPI、生长抑素类似物和肾上腺阻断剂(如酮康唑或美替拉酮)控制相关症状。胰岛素瘤治疗中控制胰岛素分泌最有效的药物是二氮嗪(剂量为50~300mg/d,最高可用到600mg/d)。其他可能有效药物包括维拉帕米、苯妥英。某些难治病例,采用糖皮质激素治疗可能有效[39-40]。2、生物治疗的方法包括IFN和生长抑素类似物,主要用于G1期和G2期的治疗:目前临床应用最多的是IFN-α。IFN可在一定程度上改善GEP-NET患者的症状和生物化学指标,但肿瘤缩小较少见(<10%)。生长抑素类似物通过与GEP-NET细胞膜上生长抑素受体的结合,一方面改善激素过度分泌所致的症状,另一方面也通过直接和间接的途径发挥抗肿瘤作用[40]。目前临床主要使用长效生长抑素类似物包括长效奥曲肽和兰瑞肽。临床研究结果证实长效生长抑素类似物与安慰剂比较,能显著延长转移性高分化中肠NET的无进展生存时间(14.3个月比6.0个月),而且无论在是否有功能性肿瘤的患者中均能观察到类似的治疗反应[41]。3、分子靶向目前主要用于G3期的治疗:针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(marnmaliantargetofrapamycin,mTOR)受体信号通路的靶向药物mTOR抑制剂依维莫司(everolirnus)已经在晚期胰腺NET治疗中完成了Ⅲ期临床试验,结果证实与安慰剂比较能显著延长晚期患者的无进展生存期(11.0个月比4.6个月)[42]。GEP-NET肿瘤细胞都表达包括血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)及其受体、血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)及其受体、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)及其受体等促血管生成因子,作用于VEGF受体、PDGF受体等多个靶点的受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)抑制剂舒尼替尼(sunitinib)已经在晚期胰腺NET中完成了Ⅲ期临床试验,结果证实与安慰剂比较能显著延长晚期高分化胰腺NET的无进展生存期(11.4个月比5.5个月)[43]。4、化学治疗主要用于G3期治疗:细胞毒药物对于分化差、G3期病变可作为一线治疗,但总体而言不敏感[44]。阿霉素、5-氟尿嘧啶、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、链脲霉素等多个药物曾用于GEP-NET的化学疗法,单药有效率为6%~26%。有效的化学治疗方案主要为顺铂联合依托泊苷(EP方案),其总有效率为53%~67%,但疗效不持久,总生存时间小于16个月。近年来,替莫唑胺联合卡培他滨的化学治疗方案在治疗转移性高中分化的胰腺NET中取得较明显的疗效,有效率达70%。5、不同部位的GEP-NET治疗药物选择有所差别:根据肿瘤部位、功能状态和病理分级进行药物选择,见表2。GEP-NET总体外科治疗原则可归纳如下[46]:对于功能性GEP-NET,除MEN-1相关的最大径<2cm的促胃液素瘤是否应该手术治疗尚有争议之外,其他肿瘤应首先考虑外科治疗;如合并淋巴结或远处脏器转移,原则上应切除原发病灶,清扫淋巴结,切除转移的病灶;如原发肿瘤可切除,而转移病灶无法根治性切除,应切除原发灶,并尽量切除转移的肿瘤,以缓解相应激素水平高导致的临床症状。3.3外科手术治疗对于无功能性GEP-NET,尤其是原发病变最大径>2cm的肿瘤,应首先考虑外科治疗;如已出现转移,且原发灶和转移灶都可切除,则应进行根治性手术,切除原发灶和转移灶;如转移灶无法根治性切除,而原发肿瘤未导致出血、消化道梗阻、继发胰腺炎、梗阻性黄疸等并发症,且原发病灶稳定无进展,可暂不考虑外科治疗。如转移灶无法根治性切除,而原发肿瘤已导致上述并发症,或原发肿瘤负荷逐渐增大,可以考虑手术切除原发病灶。对已出现广泛肝转移并有转移灶负荷过高导致临床症状的GEP-NET患者,经过严格的适应证筛选,可以考虑进行肝移植。除常规外科手术外,随着内镜等微创技术的发展,胃肠道NET还可通过内镜下黏膜剥离术或腹腔镜内镜联合方法切除。3.4介入治疗根据GEP-NET的部位和性质的不同,可以选择经内镜、CT或超声下的介入治疗,这些治疗与常规肿瘤的介入治疗相似,包括射频消融、激光热疗、动脉栓塞和选择性内放射(粒子植入)等治疗手段,若SRSS检查阳性,PRRT也可作为一种治疗选择。介入治疗可有效减轻肿瘤负荷,减少激素分泌,改善预后,但目前尚缺乏足够的临床研究证据。2016年03月12日 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