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刘国忠副主任医师 福建医科大学附属第一医院 肝胆胰外科 绝处逢生！四个故事改变“晚期”胰腺疾病患者的命运胰腺癌是高度恶性的肿瘤，早期诊断困难，并且手术根治率低、治疗手段有限、预后极差，因此又被称为“癌中之王”。医学小课堂并非所有长在胰腺上的肿瘤都叫胰腺癌。我们常说的胰腺癌，是指胰腺导管上皮细胞的癌变，即胰腺导管腺癌，占所有胰腺癌病理类型的95%。此外，胰腺神经内分泌肿瘤也是胰腺恶性肿瘤的一种，但它多表现为惰性肿瘤的生物学行为，生长、发展速度较为缓慢，恶性程度远不及胰腺导管腺癌。这也就解释了身患胰腺神经内分泌肿瘤的苹果公司创始人乔布斯，当年为何能够“带瘤生存”8年之久。胰腺癌诊断后的生存期很短，未接受任何治疗的胰腺癌病人的中位生存期（50%的人可以存活的时间）仅约为4个月左右，多数病人（约3/4）在确诊后1年内死亡，只因大多数患者一经确诊已属晚期，失去手术治疗机会。面对“癌中之王”，我们真的无能为力吗？02故事二：“不可切除”胰腺神经内分泌肿瘤的手术谢女士，32岁，半年多以前出现反复中上腹痛，以为是胃痛，自行吃胃药处理。但之后谢女士感觉越来越不对劲，疼痛越发频繁，而且比之前痛得更厉害，于是到当地医院就诊。上腹部MRI提示胰头肿瘤并肝脏多发转移。心灰意冷的患者以为已经自己是晚期肿瘤，命在旦夕，放弃治疗的希望。刘国忠教授为其安排了病理活检，通过穿刺病理活检后明确是神经内分泌肿瘤G1。治疗方案：依据最新指南共识采用了善龙+原发灶手术治疗（腹腔镜胰十二指肠切除术）+肝动脉插管栓塞术术后复查肝内肿瘤变小、坏死，原发病灶未见复发。术后继续予药物治疗，目前随访患者情况良好。①第一次介入：见肝内多发肿瘤染色影②第二次介入：肿瘤染色影明显减少专家点评专家点评:神经内分泌肿瘤G1分期+原发灶切除对疾病恢复有意义，结合本病例中的谢女士出现十二指肠梗阻症状，有手术指征。根据指南（NCCNGuidelinesVersion1.2019），应切除胰十二指肠，以获得阴性切缘和完整的淋巴结清扫。后续进行介入治疗，介入及影像评估提示：肝脏转移灶属于无活性状态。神经内分泌肿瘤是一类相对少见的肿瘤，胰腺是其常见的发病部位，发病率和临床检出率呈上升趋势，该肿瘤具有高度异质性，治疗上需要精准化个体化的综合治疗，全面考虑，并由多学科共同参与制定，以达到较好的预后。随着医学技术的进步，药物研发的可喜进展，治疗手段和方案的日益丰富，多学科综合诊治的参与，个体化的综合治疗为胰腺癌患者带来了更多希望和获益。总之，胰腺癌并非不可战胜，放弃才是最大的认知误区。2022年04月30日465
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金佳斌副主任医师 上海瑞金医院 普外科 复杂的胰腺神经内分泌肿瘤G2，位于胰颈部，一发现就侵犯门静脉周围侧枝形成，手术好比在血管丛林里作战，出血会让你疯掉。 第一次看到我也怂了，不敢开刀。追问病史曾经索坦治疗一度缩瘤33%，可惜错过手术时机，这次我和病人一起决定，再试一次索坦，果然有效，但是机会转瞬即逝，看这CT对比，一个月不到，肿瘤血供即将恢复。 马上当机立断手术，原本的全胰腺切除修正为保留头尾脾脏的胰腺中段大部分切除联合门静脉切除重建(根据术前的定位定性影像精准切除)，术后血糖正常！更幸运的是，清扫淋巴结21枚只有一枚转移，与术前双显扫描也符合。抓住肿瘤的生物学行为特点，及时的手术干预，一定能获得良好的效果,祝出院后恢复顺利！2022年01月05日2475
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卓奇峰副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 胰腺神经内分泌肿瘤，通常简写为pNET/pNEN，发病率相对较低，约占所有胰腺肿瘤的3%左右。相比于骇人听闻的“癌中之王”胰腺癌来说，其预后要好很多，总体5年生存率可达到90%左右。其中约65%的胰腺神经内分泌肿瘤位于胰腺体尾部，远端胰体尾切除是此类胰腺神经内分泌肿瘤的标准治疗方式。 腹腔镜技术以其切口小，术中出血量少，术后恢复快等优点，在临床外科手术中被迅速推广和应用；其中远端胰体尾切除术由于手术过程中不需要进行吻合，尤其适合腹腔镜下的手术方式。然而也有一些研究认为相比于开放手术，其术后并发症发生率以及肿瘤学效果并不确定。那么对于胰腺神经内分泌肿瘤这一特殊类型的肿瘤，腹腔镜下远端胰体尾切除（LDP）与开放远端胰体尾切除（ODP），到底孰优孰劣呢？ 来自美国哈佛大学公共卫生学院的Xourafas等通过对研究患者登记数据库（RPDR）中2004-2014共十年间171例接受远端胰体尾切除术的胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析发现，LDP患者术后并发症的发生率明显低于ODP，并且其住院时间也大大缩短。而在肿瘤学效果方面，二者的无进展生存期和总生存期均无明显差异。同时在治疗花费方面，二者也相差无几1。 与之类似，来自韩国三星中心医院的Han等通过对其中心1995-2016年间接受远端胰体尾切除术的共计96例胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析，结果发现接受LDP的患者其平均住院时间较ODP患者少2天，而二者的总体并发症发生率无明显差异。随访结果显示，无论是无进展生存期还是总生存期，二者均无明显差异2。 综上所述，腹腔镜下远端胰体尾切除术相比开放远端胰体尾切除术具有创伤小，术后恢复快等优点，并且不增加术后并发症发生率、肿瘤学风险和治疗花费。因此，对于位于胰腺体尾部的神经内分泌肿瘤应首选行腹腔镜下远端胰体尾切除术（LDP）。2021年10月30日702
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王文权副主任医师 上海中山医院 普外科 胰腺神经内分泌瘤是一个很奇特的肿瘤类型，同样是长在胰腺，它的恶性程度却远远低于胰腺癌。从组织起源上来说，这是两个完全不同的肿瘤类型。因此在治疗原则上，胰腺神经内分泌瘤和胰腺癌不能相提并论。当前国际国内指南均推荐，胰腺神经内分泌瘤在根治性切除术后无需做辅助治疗，不管分级如何（G1-3），一概不做。这一推荐在业界一直争议不断。据报道，在某些特殊人群，胰腺神经内分泌瘤术后两年的复发率可以达到20%。一旦发生复发转移，其预后将明显变差。因此有部分学者认为，在某些具有复发转移高危因素的患者人群，还是要积极地开展辅助治疗的尝试。高危因素的参考指标包括：特异性肿瘤症状（包括黄疸、癌痛、出血）、胰管是否扩张、淋巴结是否阳性、是否存在神经和脉管侵犯、肿瘤分级是否为G2/3（Ki-67指数大于3%）、肿瘤大于2cm、是否突破包膜、是否侵犯周围器官和血管等。SSTR（生长抑素受体）是否可作为高危因素、以及能否指示用药仍然存在争议。我们的研究结果表明，对高危人群实施辅助治疗，病人是可以获益的。针对具有高危因素大于等于3个的患者，建议积极开展辅助治疗。胰腺神经内分泌瘤是一种很奇葩的肿瘤，针对它的研究很难做。当前指南的推荐意见绝大部分是来源于对过往临床数据的回顾性分析，来源于前瞻性的循证医学证据不多。如果盲目地照着指南推荐意见来做，其滞后性恐怕会晚5~10年。因此，关于胰腺神经内分泌瘤的治疗，在有充分依据的前提下，决策永远要考虑在指南之前。请患者不要盲目，医生也不应盲目。参考文献：1. Wang WQ, Zhang WH, Gao HL, et al. A novel risk factor panel predicts early recurrence in resected pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastroenterol 2021; 56(4): 395-405.2. Genc CG, Jilesen AP, Partelli S, et al. A New Scoring System to Predict Recurrent Disease in Grade 1 and 2 Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Ann Surg 2018; 267(6): 1148-1154.3. Zaidi MY, Lopez-Aguiar AG, Switchenko JM, et al. A Novel Validated Recurrence Risk Score to Guide a Pragmatic Surveillance Strategy After Resection of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: An International Study of 1006 Patients. Ann Surg 2019; 270(3): 422-433.4. Pulvirenti A, Javed AA, Landoni L, et al. Multi-institutional Development and External Validation of a Nomogram to Predict Recurrence After Curative Resection of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Ann Surg 2019.2021年08月29日3420
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王文权副主任医师 上海中山医院 普外科 胰腺神经内分泌瘤（PNETs）虽然是一类生长惰性的肿瘤，但是在任意大小的肿瘤区间都存在恶性潜能，也会发生转移，发生转移的病人往往预后不好。肿瘤大小在1-2cm之间淋巴结和/或远处转移的发生率达到11%。因此，即使诊断为1cm的肿瘤，也建议做Ga68-PET/CT扫描，突破指南行积极的外科手术，标准的胰腺切除+区域淋巴结清扫。慎重选择微创。术后是否要做更积极的辅助治疗，以及辅助治疗用药选择如何，需要根据术后病理报告进行综合评估，参考指标包括：胰管是否扩张、淋巴结是否阳性、是否存在神经和脉管侵犯、肿瘤分级是否为G2/3、肿瘤是否突破包膜、是否侵犯周围器官和血管等。2021年08月26日3340
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钱祝银主任医师 六合区人民医院 普外科 神经内分泌瘤根据胚胎起源部位分类，分为前肠肿瘤、中肠肿瘤、后肠肿瘤，他们的不同发病部位特点。前肠肿瘤发生于呼吸道至十二指肠乳头前之间的消化管，还有胰腺、肝胆。中肠肿瘤发生于十二指肠乳头后到横结肠右2/3之间的消化管。后肠肿瘤发生于横结肠左1/3至肛管上段的消化管及膀胱、尿道。基本定义：神经内分泌肿瘤是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标记物，能够产生生物活性胺和（或）多肽激素的肿瘤，主要包括胰腺神经内分泌肿瘤和胃肠神经内分泌肿瘤。功能性胰腺神经内分泌肿瘤常见病理类型有胰岛素瘤和胃泌素瘤；胃肠神经内分泌肿瘤包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠神经内分泌肿瘤，其中回肠、直肠和阑尾神经内分泌肿瘤最为常见。好发人群：直系亲属有神经内分泌肿瘤病史者、大量吸烟者、过度饮酒者、患有神经纤维瘤病Ⅰ型和结节性硬化症等遗传病者排除检查：病理检查、MRI检查、肿瘤标志物测定、胃泌素测定主要病因1.有研究表明，糖尿病史和癌症家族史与散发性胰腺神经内分泌肿瘤发病相关。2.大量吸烟、饮酒也可能是胰腺神经内分泌肿瘤的危险因素。3.对胰腺神经内分泌肿瘤患者进行基因突变分析发现，染色质重构基因和一些通路基因可出现突变。约有10％的胰腺神经内分泌肿瘤与多种遗传性内分泌肿瘤综合征，如多发性内分泌肿瘤Ⅰ型、神经纤维瘤病Ⅰ型和结节性硬化症等相关。典型症状非功能神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性的消化道症状和肿瘤局部占位症状，如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部包块、黄疸或黑便等。功能性神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。治疗药物治疗对于高、中分化无法手术切除的局部晚期及远处转移患者多采用药物治疗。对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的患者，可以每3～6个月进行肿瘤标志物和影像学检查，密切随访，直至疾病明显进展。而对于恶性程度较高的神经内分泌患者肿瘤，应尽快采取全身化疗。全身化疗药物铂类联合依托泊苷(EP／Ec)是神经内分泌肿瘤的首选方案。链脲霉素联合5-Fu和（或）表阿霉素治疗；替莫唑胺单药或者联合靶向药物贝伐珠单抗等。生物治疗药物包括奥曲肽、奥曲肽微球及兰瑞肽等，α干扰素单独使用或联合奥曲肽。对进展期NETs具有一定疗效，通常用于二线治疗。靶向药物舒尼替尼和依维莫司对转移性神经内分泌肿瘤具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤生长。手术治疗肿瘤切除术适用于局限期神经内分泌肿瘤。姑息手术适用于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的神经内分泌肿瘤，经药物治疗后转为可切除病灶其他治疗消化道溃疡治疗应用H2受体抑制剂(西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等)和PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等)，能够控制胃酸过量分泌。患者可通过少食多餐、静脉输注葡萄糖来纠正低血糖.2021年05月14日1113
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高鹤丽副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 经过高大夫的系列神经内分泌肿瘤科普文章和讲座，很多神经内分泌肿瘤病人对这种少见病有了比较清晰的认识，特别对分级的概念有了理解（没有看过的可以搜索我的文章和讲座）。之前很多人认为只有G1/G2或ki67<10%的神经内分泌肿瘤才能使用生长抑素类似物（长效奥曲肽，兰瑞肽），甚至很多医生也不建议分级高的G3病人用生长抑素类似物。但现在，这个错误的观点要改正了。2021版最新的NCCN指南中新增分化好的NETG3治疗流程，其中明确指出：对于SSR阳性的ki67<55%的NETG3病人，可以选择生长抑素类似物（长效奥曲肽，兰瑞肽）。其他治疗选择包括PRRT，靶向药或化疗。同时，复旦肿瘤神经内分泌肿瘤多学科团队的多年临床治疗经验也显示，在SRS/Ga68阳性的NETG3病人，接受了卡培他滨联合替莫唑胺联合生长抑素类似物的治疗达到肿瘤缩小病情稳定后，单独应用生长抑素类似物可以使部分NETG3病人达到长期生存，远高于其他医院文章中的NETG3生存期。生长抑素受体显像（SRS）和Ga68-PET/CT检查是神经内分泌肿瘤的特有检查项目，其结果对判断预后和决定治疗方案有重要指导作用。这就是为什么我建议所有NET病人都做SRS或Ga68-PET/CT。毕竟NETG3的概念提出的时间并不久，对这部分病人的治疗还在探索中，最新的指南又增加了生长抑素类似物，PRRT等治疗。这对于NETG3的治疗而言是幸运的。?不仅要活得长，还要活得好，多一种治疗选择，就多一份生的希望。2021年05月03日2800
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陈鹏举副主任医师 北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心三病区 神经内分泌肿瘤是一类比较少见的肿瘤，跟癌不是一回事。在谈癌色变的今天，不那么起眼。本着蹭热度的一贯做法，介绍一下相关的名人。乔布斯得的就是胰腺神经内分泌肿瘤，跟胰腺癌不是一个概念，胰腺神经内分泌肿瘤，占胰腺肿瘤比例不到5%，这种肿瘤生长缓慢，手术切除后预后一般较好，因此，乔布斯能存活八年不足为奇。神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌细胞的具有显著异质性的肿瘤。神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但胃肠胰神经内分泌肿瘤是其最常见的类型，约占所有神经内分泌肿瘤的70%左右。其发病率低，症状多样且复杂。神经内分泌肿瘤的良恶性程度差异较大，有生长缓慢、表现惰性的良性治疗，有低度恶性的治疗，也有恶性明显、转移倾向明显的肿瘤。因此也根据肿瘤性质进行了相应命名，NENs(neuroendocrine neoplasms)是指所有高、中、低分化的神经内分泌肿瘤，NETs(neuroendocrine tumors)是指高、中分化的神经内分泌瘤，NEC(neuroendocrine carcinoma)是指低分化或分化差的神经内分泌癌，神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）截然不同，神经内分泌癌恶性程度较高。神经内分泌肿瘤需要病理诊断，不光需要考虑分化程度（G分级），还需要考虑Ki67。一般而言，G1和G2的恶性程度较低，而G3的恶性程度较高。根据肿瘤是否分泌激素并引起典型的临床症状，可以将神经内分泌肿瘤分为两大类:有功能性和无功能性。所谓‘有功能’是指神经内分泌肿瘤细胞会分泌各种激素，引起与激素相关的临床症状。例如能分泌胰岛素的神经内分泌肿瘤，可使患者反复发作不明原因的低血糖；分泌血管活性肠肽的肿瘤，在可使患者总是莫名其妙地腹泻。另一类分泌胃泌素的肿瘤，能使患者出现难以愈合的胃或者十二指肠溃疡；导致病人反复出现面色潮红的肿瘤，则能分泌一种叫做5－羟色胺的血管活性物质。但总体而言，这种“有功能”的神经内分泌肿瘤在临床上仅占了不到20%。”至于“无功能”的神经内分泌肿瘤，在临床上大约占了80%。这些肿瘤虽然也起源于神经内分泌细胞，但没有分泌激素的功能，因而也不引起前面所讲的与激素有关的典型临床症状。“这些患者早期几乎没有任何明显表现，肿瘤在体内悄无声息的生长，很多人都是在体检中发现体内某个地方长出了一个肿块，最后才证实为神经内分泌肿瘤。” 直肠部位的神经内分泌肿瘤占第三位，上升快，亚非发病率1.25-1.8/10万，显著高于欧美2-3倍，确诊中位年龄56岁，92%确诊时属于局限期（肠镜检查发现息肉或粘膜下隆起）。神经内分泌肿瘤的分期检查手段主要包括：常规影像检查胸腹盆增强CT/MRI，肝转移患者肝脏增强MRI，另外68Ga-PET-CT和18F-FDG-PET-CT相互补充合理并应用，此外建议Ki67>10%的神经内分泌肿瘤患者进行双显像检查。68Ga-PET-CT和99mTc-奥曲肽显像，是一种有别于常用的18F-FDG-PET-CT特殊检查。其原理是多数神经内分泌肿瘤过度表达生长抑素受体（SSTR2）。因此，应用放射性核素标记奥曲肽，利用受体-配体特异性结合原理进行显像，可以查找原发灶和准确分期 早期神经内分泌肿瘤以手术治疗为主，包括内镜下切除、根治性手术切除。晚期患者以全身治疗为主，其中生长抑素类似物可以作为基础治疗，尤其是对于有明显症状的患者（如腹泻，潮红)。不能手术的胰腺神经内分泌肿瘤，也可选择化疗、放疗等治疗手段。神经内分泌的预后需要结合肿瘤的恶性程度以及是否转移来确定。其10年生存率在局限期是 80%，出现区域转移约为40-50%，出现远处转移不足5%。2021年04月05日2581
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