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卓奇峰副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 一. 什么是胰腺神经内分泌肿瘤? 来源于胰腺内肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤称为胰腺神经内分泌肿瘤,占全部良、恶性胰腺肿瘤的3%,发病率相对较低,但逐年升高达(1~3)/10万;发病高峰年龄41~60岁,无明显性别差异;50~60%的患者就诊时已处于局部晚期或出现远处转移。肿瘤性质为低度恶性,肿瘤生长和疾病进展缓慢;但约有1%的pNET为恶性,称为“胰腺神经内分泌癌”,预后较差。二. 为什么会得胰腺神经内分泌肿瘤? 和绝大多数肿瘤一样,尚未发现pNET的明确病因,但与如下一些遗传性综合征密切相关:多发性内分泌腺瘤病-1(Multiple Endocrineneoplasia-1,MEN-1)、林岛综合征(Von-Hippel-Lindau Syndrome,VHL)、多发性神经纤维瘤病Ⅰ型(Neurofibromatosis Type-1,NF-1)等。三. 如何识别自己可能患有胰腺神经内分泌肿瘤? pNET可分为功能性pNET和非功能性pNET,前者具有激素分泌功能,进而可能产生与激素相关的症状,如胰岛素瘤患者常会出现低血糖发作,表现为大汗、无力、心悸、恶心,严重者伴意识障碍;胃泌素瘤患者常伴腹部疼痛、腹泻、食管不适症状如反酸、烧心、恶心、心悸等。非功能性pNET由于不能分泌激素,临床症状隐蔽且缺乏特异性,自肿瘤产生、到出现症状、再到患者至医院就诊往往需要5~7年时间,或常常在体检时被发现,临床可能表现为腹部隐痛、腹胀腹泻、消化道出血,或肠梗阻、黄疸等周围脏器压迫症状。需要注意的是:上述临床症状与多种疾病相关,对pNET不具有特异性。但在您出现上述症状至医院就诊,特别是在未发现其它病因时,推荐至大型的胰腺专科进一步对pNET进行相关检查。四. 发现pNET需要接受哪些检查?1. 血清学检查: 嗜铬粒蛋白A(CgA)是目前提示存在pNET的最佳血清学指标,此外有5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、胰多肽(PP)等指标。临床怀疑某种功能性pNET时,还可检测血清中对应的激素水平及相关促代谢产物(如血糖、胃液pH值等),以协助诊断。2.影像学检查: 影响学检查的目的在于明确pNET和其转移灶的数量和位置。常用的检查手段包括: 胰腺增强CT或MRI;生长抑素受体显像SSR;68Ga-PET/CT。3.病理学检查: 主要包括对术后标本、超声内镜引导下的细针穿刺(EUS-FNA)进行病理学诊断。病理报告中包括肿瘤部位、数目、大小、浸润范围(周围脏器、血管、神经等)、切缘、淋巴转移;肿瘤细胞核分裂像、Ki-67指数、CgA表达等指标,它们对评判肿瘤良恶性程度、预测患者预后具有重要意义。 五.如何治疗pNET?1.手术治疗:伴激素相关症状的功能性pNET,无论肿瘤大小都应切除。直径>1cm的非功能性pNET,如能手术切除则首选手术,≤1 cm 的肿瘤常规手术切除尚未达成共识,可选择非手术治疗。出现肝转移时,如果为分化好的G1/G2级pNET,且手术可达到几乎没有肿瘤残余(切除>90% 的病灶),可考虑行原发灶和肝转移灶同期或分期切除。原发灶不可切除的pNET,为避免肿瘤相关并发症,建议行旁路手术等姑息性手术。术后局部复发、孤立的远处转移,建议手术再次切除病灶。可切除的pNEN经治疗后转为可切除病灶,建议手术切除。2. 内科治疗:主要对象为局部晚期及转移性pNET患者,可使用的药物包括:生长抑素类(如奥曲肽、兰瑞肽)、化疗药物(如替莫唑胺、卡培他滨、贝伐珠单抗、依托泊苷、顺铂等)、靶向药物(如依维莫司、舒尼替尼)等。3. 介入治疗:对于无法手术或无法耐受手术的pNET肝转移患者者,射频、激光、冷冻等介入治疗手段可明显减轻肝转移灶的肿瘤负荷,减少功能性pNET的激素分泌,改善患者生活质量。4.放射性核素治疗:作为其它所有治疗手段失败之后的治疗手段,对于生长抑素受体显像阳性、病灶广泛或出现肝外转移(如骨转移)的pNET患者可作为一种选择。六.温馨提醒由于pNET为发病率低的胰腺肿瘤,肿瘤异质性大,在不同患者中的临床表现及预后相差较大,因此各国各地区指南均推荐pNET患者应至大型综合性胰腺专科就诊,并经多学科协作组(Multi-Disciplinary Team,MDT)讨论后给定治疗方案。我科每年进行胰腺相关手术近1000例,年出入院胰腺肿瘤患者逾10000人,具有丰富的胰腺肿瘤诊治经验。且我院自2013年组建pNET MDT诊疗团队,由胰腺外科、病理科、核医学科、检验科、肿瘤内科、介入科、超声内镜科等多位学科专家为每位患者“量体裁衣”,提供最佳的治疗方案,欢迎pNET病友来我科就诊!2021年03月20日 6254 2 0
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2021年01月30日 1647 0 0
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张飞主治医师 中国医大一院 胰胆外科 胰腺神经内分泌肿瘤是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤,占胰腺肿瘤的3%~7%,胰腺神经内分泌肿瘤发病的中位年龄为56岁,女性稍多于男性,多数呈散发。在过去几十年里,随着先进的影像学技术的广泛应用,胰腺神经内分泌肿瘤的发病率增加了6倍以上。然而,对于如何最好地治疗偶然发现的直径在2厘米以下的胰腺神经内分泌肿瘤仍存在争议。虽然大多数胰腺神经内分泌肿瘤表现为惰性生长,一些病变仍具有侵袭性生长的特性。手术切除在治疗这些肿瘤中发挥了至关重要的作用,是能够达到治愈目的的唯一治疗手段。尽管大多数外科医生主张切除所有能产生综合征的功能性胰腺神经内分泌肿瘤,但根据不同研究的数据,对于2厘米甚至更小的无症状或无功能性胰腺神经内分泌肿瘤选择手术切除还是观察等待尚有争议。现有的治疗指南欧洲神经内分泌肿瘤学会和美国国家综合癌症网络指南推荐对于小于2厘米的病变观察等待是一个合理的治疗选项。此外,北美神经内分泌肿瘤协会指南指出:观察等待适用于直径较小的 NF-PNETs且不超过1厘米,但处理1-2厘米的病变应该根据更加个体化的方案,比如年龄,合并症,肿瘤生长速度,分级,手术强度以及病人的偏好。支持直径小于2厘米或更小的 NF-PNETs行切除手术的理由常规切除的基本原理是基于淋巴结转移或远处转移的风险。Haynes等人报告称,Haynes等报道,他们研究的PNETs小于或等于2厘米的患者中,有8% (39例中的3例)最终发生转移并死于PNETs。美国国家癌症数据库的分析显示,29%的直径2厘米或更小的PNETs患者有淋巴结转移,切除后的5年总生存率为82%,而未接受手术的患者只有34%。Dong等人分析了989例因NF-PNETs而进行治疗性切除的患者,其中328例肿瘤2厘米或更小的患者接受了切除和淋巴结清扫,12.8%有淋巴结转移,这使肿瘤复发的风险增加了3倍。值得注意的是,肿瘤直径为1.5 2厘米的患者淋巴结转移的发生率明显高于1.5厘米或以下的患者(17.9% vs 8.7%),更高的Ki-67和复发风险(8.0% vs 4.5%)。因此,作者建议患有1.5到2厘米的 NF-PNETs 的病人应慎重考虑手术切除。这些研究表明,小的NF-PNETs 可以转移,因此,有些病人可能更适合接受手术治疗。重要的是要认识到在手术病例中存在选择偏倚。具体来说,年轻的患者、并发症较少的个体以及胰腺体部和尾部有病变的患者更有可能进行切除。另一方面,这些数据也不能确定小的PNETs手术切除和观察等待相对好处的因果关系。支持2厘米或以下观察的论据对小的NF-PNETs的惰性生长进行了详细的研究,得出结论: 观察是治疗这些肿瘤的合理选择。Lee 等人评估了133例小于4cm的散发性NF-PNETs患者。在接受观察的77例患者中,在平均随访45个月后,没有疾病进展或疾病特异性死亡的报告。在另一项的研究中,Sadot等人报告了小于3厘米的NF-PNETs患者中104例接受观察和77例接受切除术的回顾性匹配比较研究。尽管观察组中有四分之一的患者最终接受了手术切除(65%的患者接受了医生的建议,31%的患者出现肿瘤体积变大),中位随访6.6年后,观察组中没有患者死亡或发生转移。其余仅观察的患者,在中位随访44个月时,没有肿瘤生长或影像学证据显示局部或远处转移。Partelli等人进行了一项meta分析,比较了监测和切除的结果,5项研究符合入选标准(包括Lee等人和Sadot等人的研究),这些研究包括了PNETs大小范围包括2、3、4 厘米或任何大小的患者。327名接受监测的患者中有14%进行了切除(41%是由于体积增大),但没有观察到小于2cm的PNET肿瘤患者死于疾病或发生远处转移。观察也可能是首选的方案,因为胰腺切除术仍然与大量术后并发症以及潜在的外分泌和内分泌功能不全的风险相关。术后并发症的一个常见原因是术后胰瘘,30% ~ 45%的患者因小的PNETs接受手术后发生严重的术后并发症。尽管随着手术技术和设备的提高,胰腺切除术的死亡率有所提高,但是在美国国家数据库中,30天的死亡率仍然在4% 到8% 之间。考虑到这些并发症和死亡率,并且由于在监测下的患者很少死于疾病或发生远处转移,早期观察方法对于许多2厘米或更小的NF-PNETs患者是一个更加安全的选择。其他需要考虑的因素有显著并发症的老年患者和个体可能更适合于观察,而需要数十年复查的年轻患者更可能需要手术切除。特别的,对于长期的保守治疗患者,需要考虑多种影像学检查、病人的焦虑以及费用,来进行治疗的判断。影像学检查结果可疑淋巴结的患者从切除中获益更多,以及在监测下显示肿瘤生长的患者,尽管从观察到切除所需肿瘤生长的确切程度尚不明确。在2厘米或更小的肿瘤中,1.5到2厘米的肿瘤比更小的肿瘤有更高的风险。肿瘤分级为2级和3级PNETs 转移风险较高; 如果是通过术前的细针吸取活检或活检发现的,应该有一个较低的切除阈值。肿瘤在胰腺内的位置和是否可以进行摘除也是需要考虑的重要因素,因为胰头部病变的切除通常比体尾部肿瘤的切除有更高的并发症发生率和更久的恢复时间。未来方向无论观察还是手术切除对于小的 NF-PNETs 来说哪个是更好的治疗策略,需要通过临床随机对照试验来解决。然而,要完成这样一个试验还有诸多挑战,包括大量患者需要同意随机进行长期随访,因为这些患者生存期通常都很长。复发率和生存率的差异可能很小,仅随访影像学检查就需要花费大量的费用。目前,欧洲神经内分泌肿瘤学会正在对2厘米或更小的散发性无功能性胰腺神经内分泌肿瘤的治疗进行前瞻性研究,目标是收集1000名患者的监测数据(CT,MRI, 68Ga-PET/CT,超声内镜检查;每6个月进行一次,持续2年,然后每年进行一次,持续5年) ,或采用相同的监测策略进行外科手术生命的次要终点。因为分配给每个组是基于医生的偏好,也会存在选择偏倚。目前,小于1厘米的肿瘤患者可以安全观察,而那些1-2厘米的 NF-PNETs 患者最好根据北美神经内分泌肿瘤协会的指导方针进行个性化治疗。2021年01月27日 2976 0 3
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蔺蓉主任医师 武汉协和医院 消化内科 最近在在临床上现在接诊了越来越多的神经内分泌肿瘤患者,我发现大部分患者朋友对这一类肿瘤因为完全不知道而心生恐慌。确实神经内分泌肿瘤跟我们常说的“癌”是两个不同的概念,它具有跟我们常规意义上所说的“癌”完全不同的生物学行为,因而在诊治方面具有很强的专业性,为了让患者朋友对神经内分泌肿瘤有个更好的大体认识,我准备用两个部分整体的谈一谈神经内分泌肿瘤的诊断和治疗。 在治疗方面,胃肠胰神经内分泌肿瘤具有不同于我们通常所说的同部位癌的治疗。 其治疗手段复杂多样,主要包括手术治疗、介入治疗、放射性核素治疗(PRRT)、内科药物治疗。选择何种治疗手段,主要取决于肿瘤的部位、分级、分期、以及功能状态。 对于早期、局限性神经内分泌肿瘤,仍然是首选根治性手术切除,争取做到完全治愈。手术治疗主要包括内镜下切除术及外科手术。手术方式应依据肿瘤的不同发生部位,不同大小及侵犯程度来做决定,首选治疗方式为根治性切除+淋巴结清扫。对于原发部位为胃和直肠的低级别,病灶较小及表浅的肿瘤,内镜下切除术也是治疗手段之一。而对于进展期的肿瘤患者,部分也可以通过外科减瘤手术进行姑息治疗。早期神经内分泌肿瘤经手术治疗通常可以治愈,需定期复查即可。 对于出现肿瘤局部转移或者远处转移无法进行根治性手术治疗的患者,应采取全身治疗联合局部治疗的多学科系统性综合治疗:如介入治疗、放射性核素治疗和内科药物治疗。 肝脏是神经内分泌肿瘤的常见转移部位,对于单一肝脏转移灶,可行手术治疗。对于多发肝脏转移的患者,可选择针对肝脏转移病灶的的局部治疗,包括射频消融、肝动脉栓塞,放射性粒子植入等,另外少数患者也可行肝移植。对于转移性神经内分泌肿瘤也可以应用核素标记的生长抑素类似物进行肽受体介导的放射性核素治疗。PRRT治疗也可用于一线治疗失败的高表达生长抑素受体的G1或G2级晚期神经内分泌肿瘤,利用生长抑素类似物与肿瘤细胞表面受体特异性结合的特点定向杀伤肿瘤细胞。 药物治疗包括生物治疗、分子靶向治疗、化学治疗等。药物治疗的目标在于控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致的相关临床症状,以及控制肿瘤的生长。控制激素相关症状的药物主要包括生长抑素类似物(SSA)和干扰素。控制肿瘤生长的药物包括生长抑素类似物,干扰素,靶向药物和细胞毒化疗药物。 (1)生物治疗药物:临床上常用的生长抑素类似物如长效奥曲肽、兰瑞肽凝胶,和干扰素如IFN-α。适用于生长抑素受体表达阳性且分化良好的生长缓慢,低肿瘤负荷的G1和G2级肿瘤,也可与靶向药物或者化疗药物联合使用用于控制症状。 (2)分子靶向治疗药物:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTOR)如依维莫司,具有控制肿瘤生长及控制细胞代谢等作用;受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)如舒尼替尼,以及刚被大样本临床研究证实取得良好治疗效果索凡替尼等,具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤增殖的作用。适用于分化良好的进展期低负荷G1和G2级肿瘤。 (3)细胞毒化疗药物:主要包括顺铂、依托泊苷、链脲霉素、5-FU、卡培他滨、替莫唑胺等。对于肿瘤负荷相对较大的高级别神经内分泌肿瘤或生长抑素受体(SSTR)表达阴性的患者,可以考虑替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案。对于分化差的G3级神经内分泌癌的标准一线化疗方案是EP方案(顺铂+依托泊苷)。 总体来说,胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗方案是复杂且多样的,在以上整体原则之上,它也需要由外科,内科,放射科,介入科,病理科,核医学科等多学科共同进行有效的个体化诊断治疗,由具有丰富诊治经验的神经内分泌肿瘤团队联合为患者提供最佳最有效的治疗方案,旨在缓解患者的临床症状,提高患者的生活质量,延长患者生存时间。2021年01月25日 1950 0 0
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张飞主治医师 中国医大一院 胰胆外科 胰腺神经内分泌肿瘤是一类起源于胰岛内分泌细胞的肿瘤,如分泌胰岛素的β,,称之为胰岛细胞瘤。胰腺神经内分泌肿瘤是最常见的神经内分泌肿瘤之一,也是第二位的胰腺恶性肿瘤。 pNENs总体发病率约为0.3~0.5 /10万,占所有消化系统胃肠胰神经内分泌肿瘤的50%。 遗传综合征的人群,无功能的胰腺神经内分泌肿瘤好发于青壮年。 根据肿瘤是否分泌肽类激素,并出现相关临床症状将其分为功能性和无功能性,其中无功能性pNENs占多数,患者往往无特殊临床表现,多因肿瘤局部进展产生压迫症状或者出现远处转移时才得以确诊,功能性pNENs占20%左右(常见类型为胰岛素瘤、胃泌素瘤 、血管活性长肽瘤等)。 胰腺神经内分泌肿瘤的分子发病机制目前仍处于研究探索阶段,相关的特定基因型和表型虽然已被明确,与 MEN1、VHL、DAXX、ATRX等基因的突变有关。 其它明确的流行病原因未明。 胰腺神经内分泌肿瘤细胞分泌肽类激素(5-羟色胺、缓激肽、组胺及前列腺素等)产生的非特异性激素释放入血循环而产生的症状,表现为阵发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红,诱因包括酒精、剧烈活动、精神压力、进食含色胺酸较多的食物(牛奶、橘类水果、菠萝、马铃薯、香蕉等)。 治疗方法 目前,根治性切除是治愈pNENs的唯一方式,根治性手术患者20年的存活率>50%,即使对于有转移的pNENs患者,若能够切除90%以上的肿瘤负荷,在确保手术安全的前提下,减瘤手术仍然可以使患者生存获益。20%~64%的pNENs在确诊时已发生远处转移,但由于肿瘤惰性特点,他们的中位生存期仍可达5年。 药物治疗在pNENs中也具有非常重要的地位,依维莫司和舒尼替尼是目前被推荐用于pNENs的两种小分子靶向药物,长效 生长抑素 类似物(SSAs)主要治疗Ki-67较低(<10%)且生长抑素受体表达阳性的pNENs。 手术方案 手术的选择 传统的手术方法是开腹手术,术中探查胰腺、肝脏等器官时除了双手触诊,还可以结合术中超声检查。对于胰腺浅表部位的小肿瘤(尤其是十二指肠胃泌素瘤),可以采用腹腔镜或机器人技术来处理,并发症发生率和生存数据与开放式手术无显著差异。对于在胰腺实质以内的多发肿瘤,纯腹腔镜或机器人方法缺乏触觉反馈,有可能残留病灶或切除过多正常胰腺器官,无法兼顾功能保留。腹腔镜和/或机器人胰十二指肠切除术推荐在大型胰腺中心开展,因为学习曲线需要大量的手术例数的积累,并不适合普及,与开放式手术相似,通常成本增加明显。 预后 胰腺神经内分泌肿瘤患者是一个特殊的人群,孤立局限的病灶在接受根治性手术后可以治愈;对于远处转移的部分患者自然病程7~9年,带瘤生存是常态,肿瘤的进展速度像是在变速跑,很长一段时间懒洋洋的,发展非常缓慢,但是不经意间就会快速进展,与其它瘤种不同,患者往往需要长时间的维持用药。2021年12月29日 7741 0 1
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何义富主任医师 安徽省立医院 肿瘤科 神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs);小肠NENs(small intestinal NENs,SI-NENs)和胰腺NENs(pan-creatic NENs,Pan-NENs);生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了世界卫生组织(World Health Organization,WHO)2017年和2019年GEP-NENs的分类标准。肽类激素如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和5-羟色胺等的特异性染色可用于确定激素相关临床症状的来源,但免疫组化结果与临床症状有时并不完全一致,因为无功能NENs(non-functioning NENs,NF-NENs)也可以合成生物活性物质。当Ki-67指数与核分裂象分级不一致时,应就高不就低。无法行SSTR功能显像检查时,可以进行免疫组化SSTR-2染色;DAXX/ATRX和p53/RB突变可用于区分NET G3和神经内分泌癌(neuro en-docrine carcinomas,NECs)。 推荐要点:病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A(chromogranin A,CgA)和突触素(synapsin,Syn)等免疫组化染色。根据临床需要选择行SSTR或肽类激素等的特异性染色,以及是否使用某些分子标志物进行诊断。分期和风险评估疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标且应进行持续评估(III/A),欧洲神经内分泌肿瘤学会(European Neuroendocrine Tumour Society,ENETS)提出的GEP-NETs的TNM分期已被国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)/美国癌症联合会(American Joint Comm-ittee on Cancer,AJCC)采用,对于所有的NECs,需要应用腺癌的分期系统。肿瘤的原发部位与预后有关,Pan-NETs或原发于结直肠的NETs的预后较SI-NETs差。 推荐要点: TNM分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素,应持续进行评估(III/A)。 全身SSTR成像检查应作为 肿瘤分期、术前评估和再分期的一部分(IV/A)。 推荐使用68Ga/18F/64Cu SSTR-PET-CT,如果无条件,也可以使用SRS,但其灵敏度较低(IV/B)。 SRS应包括SPECT横断面成像。 对于肝转移病灶,MRI优于CT,对于肺部病灶建议行CT检查(III/A)。 FDG-PET在NENs中是可选检查,应个体化评估,平衡潜在优势和经济成本(IV/C)。3 局部/局部进展期病变的处理 对于局部/局部进展期NET G1和G2,手术切除是首选的治疗方法。在功能性NETs中,应在任何局部干预措施开始之前,对临床症状进行控制(IV/A)。3.1 Pan-NETs局部Pan-NETs的术前评估应注意肿瘤大小、是否存在非特异性症状、有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵犯等。 肿瘤长径<2 cm无症状的无功能Pan-NETs(NF-Pan-NETs)可以选择观察等待而无需立即手术,但由于缺乏前瞻性研究和后续随访结果,因此2020版指南认为对这一策略应持谨慎态度。目前,对于偶然发现的肿瘤长径≤2 cm的Pan-NETs病灶,可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察,伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者,可以考虑观察等待(IV/B)。出现局部侵犯征象(如主胰管扩张和/或出现黄疸和/或怀疑淋巴结受累)的年轻患者,应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术,但有局部剜除或胰腺部分切除指征者,可考虑行保留胰腺组织的手术方式,同样可以延长生存。此外,对于有功能的Pan-NETs,无论肿瘤大小,均应考虑手术切除。肿瘤长径>2 cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术(胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术)联合区域淋巴结切除术(IV/A)。局部剜除适用于肿瘤长径<2 cm有功能的Pan-NETs(如胰岛素瘤),以及部分经选择的有观察等待禁忌证的NF-Pan-NETs。 对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者,不建议直接手术切除(IV/A),可以考虑新辅助治疗,但缺乏相关证据。4 进展期/转移性病变的管理4.1 转移性病变的手术治疗大部分GEP-NENs生物学行为相对比较惰性,手术在转移性疾病中也能发挥作用。IV期GEP-NETs患者,如果转移病灶仅在或主要累及肝脏,仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后,可以选择手术治疗;已发生腹腔外转移以及高级别GEP-NENs,不建议直接手术(IV/B)。进展期或转移性NEC是手术的绝对禁忌证(IV/A), 而NET G3可以考虑手术。 GEP-NETs伴肝转移行根治性切除术(R0,R1)后5年生存率可达85%,当肝转移多发且不可切除时,姑息性切除的作用存在争议;在行姑息性手术前,原发部位和是否存在相关症状是需要考虑的重要因素。为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症,晚期SI-NETs可考虑行姑息性原发病灶切除(IV/C),但IV期患者小肠原发病灶切除能否提高生存率仍存在争议,预防性原发病灶切除可能不能延长生存期。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs(如类癌综合征)或有功能的Pan-NETs[如胰岛素瘤和VIP瘤(vasoactive intestinal peptide oma)],减瘤术可以减轻相关症状(IV/B)。但是,对于进展期GEP-NETs,无论是原发病灶切除还是减瘤术,是否有潜在的生存获益仍存争议。 对于不可切除的肝转移,肝移植可能是一种较好的选择,但需要遵循下述原则:无肝外转移,病理学证实分化好的NET(G1/G2,Ki-67指数<10%),原发病灶已切除,肝转移<50%肝脏体积,移植前至少6个月经治疗后病灶稳定,年龄<60岁(IV/B)。符合这些条件的患者,肝移植后5年生存率可达69.0%~97.2%。肝移植前必须经过有经验的多学科团队(multidisciplinary team,MDT)慎重讨论,仔细评估其他可选治疗手段。 对于手术不能根治切除的肝转移,可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗;手术切除联合术中射频消融(radiofrequency ablation,RFA)可以达到根治性手术的目的,并可以保留足够的肝功能。4.2 辅助治疗因为缺乏前瞻性随机临床研究数据,所以不推荐NET G1/G2行术后辅助治疗(IV/A)。但是,对于NEC,可以考虑铂类为基础的辅助化疗(V/C)。4.3 药物治疗系统性治疗的目的是控制肿瘤相关的临床症状和肿瘤生长(I/A)。4.3.1 控制症状的治疗 SSA(长效奥曲肽或兰瑞肽)为功能性NETs的标准一线治疗,可以改善70%~80%的类癌综合征症状(潮红和腹泻)(I/A),主要的药物不良反应是短暂的胃肠道症状(腹泻、腹部不适、肠胃胀气和恶心等)。对于治疗后症状无好转或继续加重的患者,可以增加SSA给药剂量或缩短用药间隔(可以每3周甚至每2周1次(IV/C),但缺乏前瞻性研究证据。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时,可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时,可以采用α干扰素(interferon-α,IFN-α)联合SSA作为二线治疗(II/B)。 口服色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶,研究表明其可以减少肠蠕动[23],已被批准用于SSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者(用法:250 mg,每 天3次),并可与SSA联合使用(I/A)。应该注意的是,肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)治疗期间或之后,胰岛素瘤引起的低血糖或类癌综合征的腹泻症状可能会发生恶化,需要密切关注(IV/A)。 对于难治性类癌综合征,选择增加SSA剂量还是SSA联合其他治疗(如特罗司他乙酯、IFN-α、PRRT),需要更多的研究数据。 对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征,还可以选择依维莫司(everolimus)治疗,但欧洲药物管理局(European Medicines Agency,EMA)或美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)均未批准该适应证(IV/B)。其他控制症状的药物还包括:氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤,质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。SSA是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高血糖素瘤等的标准治疗药物。对于SSA治疗无效的功能性Pan-NETs,PRRT是有效的控制症状的方法。4.3.2 抗增殖治疗目前还缺乏对治疗选择的预测因素,如何选择治疗与肿瘤病理和临床特征、病变范围、生物学行为和SSA受体显像结果有关;此外,药物的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影响。治疗包括生物治疗(SSA、IFN-α)、靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)舒尼替尼和化疗。这些治疗方案均无法治愈肿瘤,但疾病稳定的持续时间却不同,取决于不同的预后因素,包括肿瘤的分级、侵犯范围和进展程度等。 SSTR阳性,生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠道NETs(gastrointestinal NETs,GI-NETs)和Pan-NETs,推荐使用SSA控制肿瘤生长(I/A),肿瘤负荷可能影响初始治疗选择。NET G1和/或肿瘤负荷小(肝转移病灶<10%肝体积以及无肝外转移),且疾病稳定者,可以考虑观察等待(IV/A)。IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性,特别是中肠NETs患者(IV/B)。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETs G1/G2和明确进展的无功能GI或肺NETs(I/A)。功能性Pan-NETs可以考虑SSA联合依维莫司治疗。类癌综合征患者应慎重使用依维莫司。依维莫司常见不良反应包括口腔黏膜炎(>60%)、腹泻(约30%)、疲 劳( 约30%)、感 染(20%~29%)、肺炎(12%~16%)和高血糖(10%~13%), 约60%接受治疗的患者需要减量或中断治疗。 推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗(I/A),由于缺乏数据,舒尼替尼在Pan-NECs中目前没有适应证。最常见不良反应包括腹泻(59%)、恶心(45%)、虚弱(34%)、呕吐(34%)和疲劳(32%),其他包括高血压(26%)、淋巴细胞减少(26%)和头发颜色改变(29%)。 2020版指南中提到了我国自主研发的TKI药物索凡替尼(surufatinib)治疗非胰腺来源NETs中国患者的III期研究(SANET-ep)结果,希望该药物能够最终纳入指南推荐中。4.4 全身化疗推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期NEN G3(II/A),研究结果表明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳,对于局部晚期或转移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客观缓解率(overall response rate,ORR)为11.5%(5.8%~17.2%),因此,对这类肿瘤不推荐化疗(II/C)。但肿瘤快速进展,Ki-67指数为15%~20%的G2 NET可能从化疗中获益,但需个体化考虑。 链脲霉素(streptozotocin,STZ)联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)化疗一直是晚期G1/G2Pan-NETs的一线推荐(II/A),但国内没有STZ。可以采用替莫唑胺(temozolomide,TEM)单药或TEM联合卡培他滨(CAPTEM)作为晚期Pan-NETs的治疗(II/B), 但O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O-6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)的表达或启动子甲基化能否预测TEM的疗效存在争议。转移性高级别小细胞或大细胞NEC,无论原发部位,推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗(III/A),早期治疗对预后至关重要。二线治疗没有明确方案,TEM单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗,5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑(IV/B)。NET G3(通常Ki-67指数<55%)采用顺铂为基础方案的ORR明显低于分化差的NEC,因此不推荐用于NET G3(IV/C),对于这部分患者可以考虑TEM、靶向药物、PRRT(针对经筛选的患者)等治疗方案。4.5 PRRT PRRT用于SSTR功能显像显示为SSTR高表达的进展期NETs(需要所有病灶均为SSTR阳性),与钇-90(90Y)标记的SSA相比,177Lu越来越受到青睐,因为其肾毒性更低,且有可能进行闪烁造影和剂量测定。177Lu-DOTATATE推荐用于中肠NETs和Pan-NETs的治疗(I/A)。NET G3患者可考虑PRRT治疗(IV/C),但需谨慎选择。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好,但仍有3%~4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性,如白血病或骨髓增生不良,30%的患者发生1/2级长期肾损伤。5 个体化治疗在缺乏明确的预测标志物和随机对照试验结果的情况下,晚期不可切除患者的治疗选择通常取决于个体的临床、病理特征和SSTR功能显像结果(IV/A)。已发现的与预后相关分子标志物需要进一步验证,可能会对未来的治疗策略产生影响。2020年11月01日 1324 0 6
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2020年08月22日 3430 0 0
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 2020年,欧洲肿瘤内科学会在时隔8年后推出了新版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治与随访指南。在此将指南的精华浓缩翻译分享给大家参考。神经内分泌肿瘤概述神经内分泌肿瘤 (Neuroendocrine neoplasms, NENs) 是起源于神经内分泌细胞的肿瘤,可以发生在体内任何部位,但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统器官,其次为肺。NENs包括分化好的神经内分泌瘤 (neuroendocrine tumours,NETs)以及分化差的神经内分泌癌 (neuroendocrine carcinomas,NECs)。该指南主要关注点为散发性小肠NENs (small intestinal NENs, SI-NENs) 和胰腺NENs (pancreatic NENs, Pan-NENs)的诊治,因为这是晚期胃肠胰 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP)-NENs中最常见的类型, 而其他胃肠道来源的NENs处理均应遵循同样的原则。肿瘤的增殖活性、生长抑素受体 (somatostatin receptor , SSTR) 的表达水平、肿瘤的生长速度以及肿瘤负荷均为临床治疗决策制定过程中需要考虑的重要因素诊断与病理/分子生物学2020版指南采用了2019年世界卫生组织GEP-NENs的分类标准(表1)。病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜铬蛋白A (CgA) 和突触素 (Syn) 等免疫组化染色。根据临床需要选择行SSTR或肽类激素 (如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等) 的特异性染色。分期和风险评估TNM (tumour, node and metastasis) 分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素,应持续进行评估。CT及MRI是最常用的影像学评估手段。而对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶,超声造影有时不失为一种很好的检查方法。内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法,且可进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段。68Ga、64Cu标记的生长抑素类似物(somatostatin analogues,SSA) PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶,并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。18F-FDG-PET-CT更有利于评估G3 NENs 和Ki-67指数较高的G2 NENs。若18FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NENs预后较差。对于所有G2级以上NENs患者同时行18FDG-PET-CT和68Ga-SSA-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息,但应个体化评估,平衡潜在优势和经济成本。局部/局部进展期病变的处理对于局部/局部进展期G1/G2 NETs,手术切除是首选的治疗方法。肿瘤长径<2 cm无症状的无功能Pan-NETs可以选择观察等待而无需立即手术,可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察。伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者,可以考虑观察等待。出现局部侵犯征象的年轻患者,应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术。对于有功能的Pan-NETs,无论肿瘤大小,均应考虑手术切除。肿瘤长径>2 cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术联合区域淋巴结切除术。局部剜除适用于肿瘤长径<2 cm有功能的Pan-NETs (如胰岛素瘤)。对于SI-NETs,根治性切除手术可以降低肠道并发症 (肠梗阻和局部缺血) 的发生风险,并且可以改善预后。进展期/转移性病变的管理1. 转移性病变的手术治疗对于Ⅳ期GEP-NETs患者,如果转移病灶仅在或主要累及肝脏,可以选择手术治疗。对于晚期SI-NETs,为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症,可考虑行姑息性原发病灶切除。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs (如类癌综合征) 或有功能的Pan-NETs, 减瘤手术可以减轻相关症状。对于不可切除的肝转移,肝移植可能是较好的选择,也可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗。手术切除联合术中射频消融可以达到根治性手术的目的,并可以保留足够的肝功能。2. 术后辅助治疗对于G1/G2 NETs,不推荐行术后辅助治疗,但是对于NEC可以考虑铂类为基础的辅助化疗。3. 控制功能性GEP-NENs症状的药物治疗长效奥曲肽或兰瑞肽为功能性NETs的标准一线治疗,可以改善70%~80%的类癌综合征症状 (潮红和腹泻)。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时,可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时,可以采用IFN-α联合SSA作为二线治疗。Telotristat ethyl是血清素合成限速酶,已被批准用于SSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征,还可以选择依维莫司治疗。其他控制症状的药物还包括:氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤,PPI可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。4. 抗增殖治疗 GEP-NENs的抗增殖治疗包括生物治疗 (SSA、IFN-α)、靶向药依维莫司、舒尼替尼和化疗。 SSTR阳性,生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期GI-和Pan-NETs,推荐使用SSA控制肿瘤生长。 IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性,特别是中肠NETs患者。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期G1/G2 Pan-NETs 和明确进展的无功能GI-NETs。功能性Pan-NETs可以考虑SSA联合依维莫司治疗。推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗。5. 全身化疗推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期G3 NENs,而对于分化良好、生长缓慢的GI-NETs不推荐全身化疗。然而,但对于短期内快速进展或Ki-67指数接近于G3的G2 NETs患者则可考虑。链脲霉素联合5-氟尿嘧啶化疗一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一线推荐。也可以采用替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨 (CAPTEM) 作为晚期Pan-NETs的治疗。转移性高级别NEC推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗。二线治疗没有明确方案,替莫唑胺单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗,5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑。6. 肽受体放射性核素治疗 (peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)PRRT用于SSTR功能显像显示为SSTR高表达的进展期NETs。177Lu-DOTATATE推荐用于进展的中肠NETs和Pan-NETs的治疗。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好,但仍有3%~4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性,如白血病或骨髓增生不良,30%的患者发生1/2级长期的肾损伤。对于类癌综合征患者,SSA应与PRRT联合使用,以预防PRRT治疗后腹泻和/或潮红及激素分泌危象等症状的加重。随访和生存随访应该是终生的,包括临床症状的观察、生化指标的检测、常规影像学和SSTR功能显像检查。对于R0/R1切除的G1和G2 (Ki-67指数<5%) NETs,建议每6个月进行1次影像学检查,Ki-67指数>5%的G2 NETs 则每3个月复查1次,NEC 每2~3个月复查1次。来源于阑尾或直肠的小的 (<1 cm) 局部G1 NETs ,行R0切除且无不良组织学特征,不需要随访。随访过程中,如果出现新发肝转移或其他部位转移,或肿瘤生物学行为发生变化 (如短时间内快速进展),建议再次活检评估分级。2020年08月03日 9497 5 39
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2020年07月17日 10770 0 1
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金佳斌副主任医师 上海瑞金医院 普外科 胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗-瑞金特色(姜毓,金佳斌,瑞金胰腺神经内分泌肿瘤多学科团队) 哪些胰腺神经内分泌肿瘤需要手术? 瑞金胰腺中心每年完成胰腺切除术超过1000例,其中约10%为胰腺神经内分泌肿瘤。手术治疗是胰腺神经内分泌肿瘤最重要的治疗手段。总体来说,绝大多数胰腺神经内分泌肿瘤需要手术切除。手术切除是胰腺神经内分泌肿瘤患者获得治愈的唯一方式。对于没有转移的肿瘤,手术根治性切除是首选的治疗方式。当然部分患者亦可采取密切观察随访的策略,如低级别无症状的小胰腺神经内分泌瘤(<2cm)、MEN-1相关的无功能且直径较小的胰腺神经内分泌瘤(<3cm)。对于存在转移或局部进展期的胰腺神经内分泌肿瘤,手术治疗依然是重要的治疗手段。如果可以根治性切除,首选手术治疗。对于部分肿瘤负荷较高的患者,减瘤手术或者转化治疗后手术治疗也是重要的治疗手段。 肿瘤局部剜除术 肿瘤局部剜除术适用于直径较小(<2cm)、或虽然大但表浅的肿瘤,距离胆管及主胰管较远(最好能≥3mm),该术式广泛应用于胰岛素瘤及直径小的无功能神经内分泌肿瘤,术前建议行68Ga-DOTA-生长抑素受体PET/CT或MR检查排除转移。该术式可以接近100%地保留胰腺内外分泌功能,提高患者远期生活质量,尤其联合机器人微创手术系统,可进一步减少手术创伤,加快术后康复。作为较多胰腺单发的神经内分泌肿瘤患者,期待保留胰腺完整性的情况下,推荐该术式作为首选,严格的术前评估有助于减少术后胰瘘的发生风险,但手术难度和技术要求较高,术后的管理尤为重要。图1胰腺上任何部位(图1)都可以长神经内分泌肿瘤,瑞金医院已经实现任何位置的局部剜除,而不造成重要管道的损伤,术前精准的评估肿瘤的位置,术中再用B超精准找到肿瘤,再如探囊取物般摘除肿瘤(图2)。图2保留功能的胰腺节段切除术保留功能的胰腺节段切除术包括胰腺中段切除、保留十二指肠胰头切除术及保留脾脏的胰体尾切除术。这些术式加上剜除术都可以更好的保留脏器功能,提高患者的远期生活质量,但应严格把握指证。胰腺中段切除适用于肿瘤位于胰腺颈体部、距离主胰管较近或累及主胰管的肿瘤,切除后可以行胰胃(图3)或者胰肠吻合。保留脾脏的胰体尾切除主要包括保留脾血管的胰体尾切除术(Kimura法)和不保留脾血管的胰体尾切除术(Warshaw法)。这些手术对技术要求都很高,但在瑞金都已经实现常态化,通常建议在机器人辅助下进行,实现“切口微创,操作微创,胰腺微创”。图3标准的根治性切除术标准的根治性切除术包括胰十二指肠切除术及胰体尾联合脾脏切除术,适用于肿瘤直径较大(>2cm)或者恶性程度较高的神经内分泌肿瘤。胰十二指肠切除术(图4)是最复杂的外科手术之一,切除范围大(包括胰头、十二指肠、部分胃及空场、胆囊及部分肝外胆管),吻合复杂,因此手术风险较高,常用于壶腹周围区域肿瘤的外科治疗。图4 胰十二指肠切除术 联合脏器或血管切除的扩大根治术虽然胰腺神经内分泌肿瘤侵袭性弱于胰腺癌,但由于该类肿瘤常无临床症状,发现时往往肿瘤体积较大,所以肿瘤侵犯周围脏器或者重要血管的情况并不少见。联合血管切除在胰腺癌治疗中已经被广泛认可,同样在胰腺神经内分泌肿瘤上也适用(图5)。图5 患者诊断为胰头部NET侵犯肠系膜上静脉,CAPTEM方案新辅助化疗后行根治性胰十二指肠切除+肠系膜上静脉重建+扩大腹腔淋巴结清扫。由于局部晚期肿瘤手术风险极大,通常需首先采取药物转化治疗,待肿瘤缩小再行根治性手术。但是,如果合并出血、梗阻等严重并发症(图),积极的外科手术治疗不仅可以挽救患者生命,而且可以达到肿瘤根治的目的。图6 38岁女性患者,因下消化道出血入院,腹部增强CT提示胰头十二指肠区域巨大占位,直径>20cm,诊断无功能胰腺神经内分泌肿瘤,肿瘤巨大合并消化道出血无法行抗肿瘤治疗。因急性下消化道出血伴失血性休克,急诊行胰十二指肠切除术+肠系膜上静脉重建+右半结肠切除术,目前患者恢复良好。转化治疗后手术治疗文献报道约60%的神经内分泌肿瘤发现时已属中晚期,直接手术治疗效果不佳。目前多采用药物转化治疗。经过药物治疗后肿瘤负荷降低、范围及体积缩小,在联合手术治疗可进一步改善患者预后(图7,8)。常用的转化治疗手段包括靶向药物治疗、化疗、介入治疗及PRRT等。图722岁女性患者,2018年瑞金医院就诊,诊断胰腺神经内分泌肿瘤G3伴弥漫肝转移。经瑞金医院胰腺神经内分泌肿瘤多学科团队会诊明确诊断并予以卡培他滨联合替莫唑胺口服化疗,服药12个月肿瘤达到完全缓解,原发病灶及转移病灶消失,目前肿瘤持续缓解。左图为口服化疗前影像(弥漫肝转移),右图为药物治疗12个月的影像(转移病灶完全缓解)。图8 66岁男性患者,因胰腺体尾部巨大占位入院,穿刺活检提示大细胞型神经内分泌癌(左图),予IP方案(伊立替康+卡铂)新辅助化疗6次,肿瘤显著缩小(右图),降期成功并行根治性手术。减瘤手术对于晚期胰腺神经分泌肿瘤,手术治疗仍然是重要的治疗手段之一。如果转移病灶和原发病灶都可切除,推荐行原发灶联合转移灶的根治性切除。如果无法根治性切除,部分合并肝转移的患者可以通过减瘤手术达到降低肿瘤负荷、改善肿瘤相关症状并改善患者预后的目的(图9)。减瘤手术的指证包括原发灶可切除、肿瘤分级为G1/G2、至少减瘤70%且有足够的剩余肝体积、无其他手术禁忌症。图9 38岁男性患者,胰头神经内分泌肿瘤(G2)伴单发肝转移(A),2014年3月行胰十二指肠切除术+肝转移灶切除,术后病理提示pNET G2,ki67 5%,术后长效奥曲肽辅助治疗,目前肿瘤未复发(B,C)。2020年07月15日 7669 10 20
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