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陆明主任医师 北京肿瘤医院 消化肿瘤内科 2020年6月欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南委员会正式发布了《2020年ESMO胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的诊治和随访指南》，为便于学习，本文对主要内容进行精简。1 发病率和流行病学美国GEP-神经内分泌瘤（NETs）的年发病率估计为3.56/10万，欧洲发病率为（1.33～2.33）/10万，大多数NENs为分化良好的NETs且为散发性的。需注意多发性内分泌肿瘤1型（MEN1）、原发于胰腺的VHL（von Hippel-Lindau）、结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）和神经纤维瘤病等遗传相关性疾病，这些肿瘤多为多器官受累，MEN1和VHL与遗传相关的比率约为5%。全基因组测序显示17%的散发性Pan-NETs携带包括DNA修复基因（如MUTYH、CHEK2、BRCA2）在内的胚系突变。推荐要点：l 虽然大多数NENs是散发性的，但需注意有无遗传背景因素，特别是在Pan-NETs中。l 多发性内分泌肿瘤（甲状旁腺功能亢进和/或垂体肿瘤）患者，有NENs家族史或相关疾病史者，具有疑似遗传疾病特征者，以及年龄＜40岁的胃泌素瘤患者均应考虑行基因检测。2 诊断与病理/分子生物学 2020版指南采用了世界卫生组织（WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分类标准。当Ki-67指数与核分裂象分级不一致时，应就高不就低。无法行SSTR功能显像检查时，可以进行免疫组化SSTR-2染色；DAXX/ATRX和p53/RB突变可用于区分NET G3和神经内分泌癌（NECs）。3 分期和风险评估疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标，对于所有的NECs，需要应用腺癌的分期系统。CT是最常用的影像学检查手段，而磁共振成像（MRI）在检出肝、骨、脑等病灶方面均优于CT。对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影可以选择。内镜超声是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，且可通过EUS进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。SSTR功能显像是NENs重要的检查手段， 68Ga、64Cu、18F标记的PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶，并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期。18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）-PET-CT更有利于评估G3/NEC和Ki-67指数较高的G2，这类肿瘤通常有更高的葡萄糖代谢和更少的SSTR表达，在低级别NETs中则相反，若FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NETs预后较差。对于所有G2级以上NENs患者同时行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA-PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息，但需考虑个体的经济承受能力。4 局部/局部进展期病变的处理对于局部/局部进展期NET G1和G2，手术切除是首选的治疗方法。在功能性NETs中，应在任何局部干预措施开始之前，对临床症状进行控制。4.1 Pan-NETs 局部Pan-NETs的术前评估应注意肿瘤大小、是否存在非特异性症状、有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵犯等。肿瘤长径＜2cm无症状的无功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以选择观察等待而无需立即手术，但由于缺乏前瞻性研究和后续随访结果，所以2020版指南认为对这一策略应持谨慎态度。目前，对于偶然发现的肿瘤长径≤2 cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察，伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者，可以考虑观察等待。出现局部侵犯征象（如主胰管扩张和/或出现黄疸和/或怀疑淋巴结受累）的年轻患者，应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考虑行保留胰腺组织的手术方式，同样可以延长生存。此外，对于有功能的Pan-NETs，无论肿瘤大小，均应考虑手术切除。肿瘤长径＞2cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术（胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术）联合区域淋巴结切除术。局部剜除适用于肿瘤长径＜2 cm有功能的Pan-NETs（如胰岛素瘤），以及部分经选择的有观察等待禁忌证的NF-Pan-NETs。对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术切除，可以考虑新辅助治疗，但缺乏相关证据。4.2 SI-NETs 根治性切除手术可以降低SI-NETs引发肠道并发症（肠梗阻和局部缺血）的发生风险，并且可以改善预后，建议同时行肠系膜淋巴结清扫术（至少8个淋巴结）。推荐要点：l 局部或局部进展期G1和G2 NET，手术是首选治疗方法。在进行任何干预前，需要对功能活跃的肿瘤进行药物治疗（Ⅳ/A）。l 对于肿瘤长径≤2cm的NF-Pan-NETs，建议采用保守观察，每年进行高质量影像学检查监测随访（Ⅳ/B）。l Pan-NETs病灶＞2 cm时，淋巴结转移的风险增加，因此，推荐行标准胰腺切除术（胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术）联合区域淋巴结清扫术。l 对于局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术。l MEN1综合征中的NF-Pan-NETs通常比较稳定或生长缓慢，因此，当肿瘤长径≤2cm时，可以考虑观察等待策略。l 当需要手术时，只要可行，建议采用微创方法。l 局部进展期SI-NETs，建议行手术切除，因为大的肠系膜肿物可导致急性或慢性肠梗阻和/或局部/弥漫性肠缺血。5 进展期/转移性疾病的管理5.1 转移性疾病的手术治疗 大部分GEP-NENs生物学行为相对比较惰性，手术在转移性疾病中也能发挥作用。 Ⅳ期GEP-NETs患者，如果转移病灶仅在或主要累及肝脏，仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后，可以选择手术治疗；已发生腹腔外转移以及高级别GEP-NENs，不建议直接手术。进展期或转移性NEC G3是手术的绝对禁忌证，而NET G3可以考虑手术。GEP-NETs伴肝转移行根治性切除术（R0，R1）后5年生存率可达85%，当肝转移多发且不可切除时，姑息性切除的作用存在争议；在行姑息性手术前，原发部位和是否存在相关症状是需要考虑的重要因素。为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症，晚期SI-NETs可考虑行姑息性原发病灶切除，但Ⅳ期患者小肠原发病灶切除能否提高生存率仍存在争议，预防性原发病灶切除可能不能延长生存期。对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs（如类癌综合征）或有功能的Pan-NETs[如胰岛素瘤和VIP瘤，减瘤手术可以减轻相关症状。但是，对于进展期GEP-NETs，无论是原发病灶切除还是减瘤手术，是否有潜在的生存获益仍存争议。对于不可切除的肝转移，肝移植可能是一种不错的选择，但需要遵循下述原则：无肝外转移，病理学证实分化好的NET（G1/G2，Ki-67指数＜10%），原发病灶已切除，肝转移＜50%肝脏体积，移植前至少6个月经治疗后病灶稳定，年龄＜60岁。符合这些条件的患者，肝移植后5年生存率可达69.0%～97.2%。肝移植前必须经过有经验的多学科团队（MDT）慎重讨论，仔细评估其他可选治疗手段。对于手术不能根治切除的肝转移，可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗；手术切除联合术中射频消融可以达到根治性手术的目的，并可以保留足够的肝功能。5.2 辅助治疗 因为缺乏前瞻性临床研究数据，所以不推荐NET G1/G2行术后辅助治疗。但是，对于NEC，可以考虑铂类为基础的辅助化疗。5.3 药物治疗 系统性治疗的目的是控制肿瘤相关的临床症状和肿瘤生长。5.3.1 控制症状的治疗 SSA（长效奥曲肽或兰瑞肽）为功能性NETs的标准一线治疗，可以改善70%～80%的类癌综合征症状（潮红和腹泻），主要的药物不良反应是短暂的胃肠道症状（腹泻、腹部不适、肠胃胀气和恶心等）。对于治疗后症状无好转或继续加重的患者，可以增加SSAs给药剂量或缩短用药间隔（可以每3周甚至每2周1次）。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。常规治疗失败时，可以考虑使用长效帕瑞肽。症状顽固时，可以采用α干扰素（IFN-α）联合SSAs作为二线治疗。口服色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶，研究表明其可以减少肠蠕动，已被批准用于SSAs治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者（用法：250 mg，tid），并可与SSAs联合使用。应该注意的是，肽受体放射性核素治疗（PRRT）治疗期间或之后，胰岛素瘤引起的低血糖或类癌综合征的腹泻症状可能会发生恶化，需要密切关注。对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征，还可以选择依维莫司治疗。其他控制症状的药物还包括：氯甲苯噻嗪用于转移性胰岛素瘤，质子泵抑制剂（PPIs）可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的标准治疗。对于SSA治疗无效的功能性Pan-NETs，PRRT是有效的控制症状的方法。5.3.2 抗增殖治疗 目前还缺乏对治疗选择的预测因素，如何选择治疗与肿瘤病理和临床特征、病变范围、生物学行为和SSA受体显像结果有关；此外，药物的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影响。治疗包括生物治疗（SSAs、IFN-α）、靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）舒尼替尼和化疗。这些治疗方案均无法治愈肿瘤，但疾病稳定的持续时间却不同，取决于不同的预后因素，包括肿瘤的分级、侵犯范围和进展程度等。SSTR阳性，生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠和Pan-NETs，推荐使用SSAs控制肿瘤生长，肿瘤负荷可能影响初始治疗选择。NET G1和/或肿瘤负荷小（肝转移病灶＜10%肝体积以及无肝外转移），且疾病稳定者，可以考虑观察等待。IFN-α可考虑用于SSTR功能显像阴性，特别是中肠NETs患者。推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETs G1/G2和明确进展的无功能GI或肺NETs。功能性Pan-NETs可以考虑SSAs联合依维莫司治疗。类癌综合征患者应慎重使用依维莫司。依维莫司常见不良反应包括口腔黏膜炎（＞60%）、腹泻（～30%）、疲劳（～30%）、感染（20%～29%）、肺炎（12%～16%）和高血糖（10%～13%），约60%接受治疗的患者需要减量或中断治疗[26]。推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗。最常见不良反应包括腹泻（59%）、恶心（45%）、虚弱（34%）、呕吐（34%）和疲劳（32%），其他包括高血压（26%）、淋巴细胞减少（26%）和头发颜色改变（29%）。2020版指南中提到了我国自主研发的TKI药物索凡替尼治疗非胰腺来源NETs中国患者的Ⅲ期研究结果，希望该研究能够最终纳入指南推荐中。5.4 全身化疗 推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期NEN G3，研究结果表明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳，对于局部晚期或转移性分化好的G1/G2 GI-NETs 客观缓解率为11.5%（5.8%～17.2%），但肿瘤快速进展，Ki-67在15%～20%的G2 NET可能从化疗中获益，但需个体化考虑。链脲霉素（STZ）联合5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗一直是晚期G1/G2 Pan-NETs的一线推荐，但国内没有STZ。可以采用替莫唑胺（TEM）单药或TEM联合卡培他滨（CAPTEM）作为晚期Pan-NETs的治疗，但MGMT的表达或启动子甲基化能否预测TEM的疗效存在争议。转移性高级别小细胞或大细胞NEC，无论原发部位，推荐顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷方案进行一线化疗，早期治疗对预后至关重要。二线治疗没有明确方案，TEM单药或CAPTEM和/或贝伐珠单抗，5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等方案可以考虑。NET G3（通常Ki-67指数＜55%）采用顺铂为基础方案的ORR明显低于分化差的NEC，所以不推荐用于NET G3，对于这部分患者可以考虑TEM、靶向药物、PRRT（针对经筛选的患者）等治疗方案。5.5 PRRT PRRT用于SSTR功能显像SSTR高表达的进展期NETs（需要所有病灶均为SSTR阳性），177Lu-DOTATATE推荐用于中肠NETs和Pan-NETs的治疗。NET G3患者可考虑PRRT治疗，但需谨慎选择患者。177Lu-DOTATATE治疗的安全性较好，但仍有3%～4%的患者治疗后可能出现不可逆的骨髓毒性，如白血病或骨髓增生不良，30%的患者发生1/2级长期的肾损伤。推荐要点：l Ⅳ期GEP-NETs患者，若主要表现为肝转移，经仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后，可选择手术治疗。l 如果已有腹腔外转移和高级别GEP-NENs，不建议进行直接手术。l 进展期NEC是选择直接手术治疗的绝对禁忌证。l 姑息性原发灶切除可以预防进展期SI-NETs与肠梗阻或肠缺血相关的并发症；对于Ⅳ期患者，原发病灶切除能否提高生存率仍存争议。l 为减轻转移性功能性SI-NETs患者的症状，可以进行减瘤手术。l 因激素分泌过多引起相关症状无法有效控制的晚期Pan-NETs，可以考虑减瘤手术，但一般不建议用于Ki-67＞10%的患者。l 肝移植对于某些不可切除的经仔细选择的肝转移患者可能是一种有效的治疗手段。l 对于可切除的肝转移患者，针对肝转移病灶的局部治疗可以作为肝转移切除手术的替代疗法。l NET G1/G2根治术后无辅助治疗指征（Ⅳ/A），NEC G3可以考虑采用以铂类为基础的辅助化疗。l 血管栓塞治疗和局部消融治疗是肝转移的有效治疗手段，也可以结合其他全身治疗或手术治疗。治疗方式的选择取决于肝转移的转移程度、血管强化情况、肝受累区域的定位以及术者的能力等。l 功能性NETs应在SSA治疗后行局部治疗，以进一步改善对激素症状的控制，防止并发症（如血清素分泌导致的类癌危象）。l 对于仅限于肝脏的NF-NETs患者，可以考虑采用局部治疗作为全身治疗的替代方案。l 应采用全身治疗来控制肿瘤相关症状和肿瘤的生长。l SSAs是类癌综合征和一些罕见功能性Pan-NETs（如VIP瘤、胰高糖素瘤）患者的标准一线治疗。l 对于类癌综合征相关的难治性腹泻患者，推荐特罗司他乙酯作为SSAs的补充治疗。l 对于难治性类癌综合征，增加SSA剂量可以改善症状，也可以使用IFN-α，但耐受性较差。l 在进展性疾病中，PRRT可能对类癌综合征的腹泻控制有明显疗效。l PRRT治疗后可能会很快出现因激素分泌导致的危象，需要密切关注并予以合适的治疗。l 抗增殖治疗手段的选择取决于肿瘤的病理和临床特征、肿瘤的范围、生物学行为以及SSA功能显像结果。l 对于Ki-67＜2%、肿瘤负荷较低且疾病稳定的患者，可采用观察等待策略，特别是长期预后良好的SI-NETs。l 对于晚期、生长缓慢、Ki-67指数不超过10%的SSTR阳性的GI和Pan-NETs，推荐SSAs作为一线治疗；SSTR阳性通常作为用药指征，但并不能预测疗效。l 对于治疗后进展或SSTR功能显像阴性的NETs，可以考虑IFN-α作为抗增殖治疗，特别是对可选治疗较少的中肠NETs。l 推荐依维莫司用于无论是否既往接受过化疗的Pan-NET G1/G2患者，以及进展期无功能GI和肺NETs。l 对于小肠NETs，建议在PRRT治疗后使用依维莫司，治疗顺序需要进一步研究，目前也缺乏明确的疗效预测因子。l 不推荐以抗增殖为目的的SSA联合依维莫司治疗。l 进展期Pan-NETs也可以采用舒尼替尼治疗。l 除临床试验外，不推荐舒尼替尼和依维莫司用于NEC G3的治疗。l 推荐全身化疗用于进展期Pan-NETs和任何原发部位的NEN G3。n 推荐STZ/5-FU用于进展期G1/G2 Pan-NETs伴不可切除肝转移和/或其他远处转移的患者。n 推荐TEM单药或联合卡培他滨作为Pan-NETs的替代化疗方案。n 推荐顺铂或卡铂联合依托泊苷用于NEC G3的一线治疗。目前尚无明确的二线治疗方案，伊立替康/亚叶酸钙/5-FU(FOLFIRI)，奥沙利铂/亚叶酸钙/5-FU(FOLFOX)和CAPTEM±贝伐珠单抗等可以考虑。l 不推荐顺铂/依托泊苷用于NET G3的治疗，因为疗效欠佳。l 不推荐全身化疗用于分化良好、生长缓慢的胃肠道NETs；但对于短期内快速进展或Ki-67指数较高接近于NET G3的G2患者可以考虑。l 对于SSAs治疗后进展的中肠NETs，如果符合PRRT的治疗指征，推荐PRRT作为二线治疗。l 推荐177Lu-DOTATATE用于进展期中肠NETs和进展期Pan-NETs的治疗。l 对于Pan-NETs，PRRT应用于标准治疗失败后的患者。l PRRT可用于经仔细评估的NET G3患者。l 对于类癌综合征患者，SSA应与PRRT联合使用，以预防PRRT治疗后腹泻和/或潮红及激素分泌危象等症状的加重。l 在功能性肿瘤中，SSA也常用于PRRT治疗后，因为PRRT很少能完全缓解类癌综合征相关症状。l 不推荐SSA与PRRT联合治疗无功能NETs，PRRT后是否应继续使用SSA作为维持治疗尚无证据。6 个体化治疗在缺乏明确的预测标志物和随机对照试验结果的情况下，晚期不可切除患者的治疗选择通常取决于个体的临床、病理特征和SSTR功能显像结果。已发现的与预后相关分子标志物，需要进一步验证，可能会对未来的治疗策略产生影响。7 随访和生存随访应该是终生的，包括临床症状的观察、生化指标的检测、常规影像学和SSTR功能显像检查。对于R0/R1切除的G1和G2（Ki-67＜5%），建议每6个月进行1次影像学检查（CT或MRI），Ki-67＞5%的NET G2则每3个月复查1次，NEC G3每2～3个月复查1次，随着术后时间的延长，分化好的NETs复查间隔时间可逐渐延长，但对于NEC不建议延长。来源于阑尾或直肠的小的（＜1 cm）局部NETs G1，行R0切除且无不良组织学特征，不需要随访。若术前SSTR功能显像或免疫组化证实SSTR表达阳性，建议术后12～36个月的复查应包括68Ga/18F/64Cu-DOTATOC-PET-CT。随访过程中，如果出现新发肝转移或其他部位转移，或肿瘤生物学行为发生变化（如短时间内快速进展），建议再次活检评估分级。在NEN G3随访中，如果出现体重减轻、疲乏等临床症状，提示可能肿瘤复发，也可见于G1/G2的患者。NEC术后应监测NSE和乳酸脱氢酶，影像学复查包括胸部和腹/盆腔CT，若疑似转移无法明确时，可考虑行FDG-PET检查。局部进展期NEN G3若考虑手术治疗，则必须行FDG-PET检查排除远处转移。注：本指南详细解读内容可阅读李洁教授发表于《肿瘤综合治疗电子杂志》2020年第3期的全文（搜索关注该公众号可阅读）。2020年06月27日
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姜毓主治医师 上海瑞金医院 普外科 胰腺神经内分泌肿瘤是一类相对少见的胰腺原发恶性肿瘤，发病率逐年升高，手术切除是胰腺神经内分泌肿瘤最重要的治疗方式。术后规律的随访是必不可少的，但胰腺神经内分泌肿瘤是一类异质性极强的肿瘤，目前指南推荐采取个体化的随访策略。1. 胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素有哪些？ 文献报道的胰腺神经内分泌肿瘤的5年的复发率约20%-30%，10年的复发率近50%。所以，对于胰腺神经内分泌肿瘤的患者长期且规律的随访时必不可少的。目前认为，胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素包括病理分级高（如G2或G3）、肿瘤直径大、淋巴结转移、增值指数高、脉管侵犯等。我们通过研究利用肿瘤病理分级、淋巴结情况及肿瘤直径建立了一个简单有效的复发风险评估模型对患者的复发风险进行分层，有利于采取个体化的随访策略。2. 如何制定个体化的随访策略？ 目前认为胰腺神经内分泌肿瘤患者术后至少应随访10年。根据每位患者不同的复发风险应建立个体化的随访策略。目前指南认为部分复发风险极低的患者或可免于随访，如无淋巴结转移的胰岛素瘤、肿瘤直径<2cm且没有淋巴结转移的无功能胰腺神经内分泌瘤。其他不具有高危复发因素的患者术后3年内每年复查一次，后每1-2年复查一次。对于具有复发高危因素的患者（如淋巴结转移、Ki67指数>5%等）应采取更加积极的随访，指南建议术后3年内每6-12个月复查一次，后每1-2年复查一次。对于分级为G3的胰腺神经内分泌瘤患者，引起具有极高的复发风险，因此应采取更加积极的随访策略，术后1年内每三个月随访，2-3年每6个月随访，后每年复查一次。 随访复诊内容主要以影像学检查为主，主要是腹部的增强CT或磁共振。胸部的影像学检查不作为常规推荐。对于无功能的胰腺神经内分泌肿瘤患者，不推荐肿瘤标志物（如CgA）作为常规的随访指标，而对于功能性肿瘤，肿瘤相关的激素推荐作为随访的指标之一。3. 术后是否需要辅助治疗？ 胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除后是否需要辅助治疗目前仍有争议，尚缺乏前瞻性的循证医学证据支持。指南推荐对于具有复发高危因素的患者可以考虑予以辅助治疗，常用的有生长抑素类似物类药物（SSA）。2020年ENETS年会上国内三家中心进行的一项针对胰腺神经内分泌肿瘤术后SSA辅助治疗的回顾性真实世界研究显示，SSA辅助治疗可以显著延长G2胰腺神经内分泌瘤患者的无复发生存期，SSA辅助治疗患者的5年无病生存率为90.0%，而未治疗的患者为76.0%。 综上，胰腺神经内分泌肿瘤患者具有一定的复发风险且存在个体差异，长期且规律的随访必不可少。应评估每位患者的复发风险并制定个体化的随访策略，高危患者可以考虑术后辅助治疗。2020年05月24日7901
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高文涛主任医师 江苏省人民医院 胰腺中心 胰腺神经内分泌肿瘤、MEN-1问答篇胰腺神经内分泌肿瘤pNets如果多发2个系统以上，临床需怀疑MEN-1分类1. 为什么有的人Pnet有症状，有的人却没有相关症状？答：PNET分为功能性和无功能性。功能性PNET包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤，及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽瘤、生长激素释放激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤及最近被发现的胆囊收缩素瘤。这些肿瘤会有相关的临床表现。而无功能性的Pnet可能没有明显的临床症状。诊断1. 临床症状：往往是内分泌相关症状；2. 对于胰腺神经内分泌肿瘤都有哪些方法可以诊断？答：（1）实验室检查:包括CgA、NSE检查。CgA检查原理、评价：（2）肿瘤定位：嫁68显像、生长抑素受体(SSR)显像、超声内镜、胃十二指肠镜、CT、MRI等。*嫁68显像对肿瘤定位敏感性可达86%~100%，特异性79%~100%。*men1病人神经内分泌肿瘤往往多发，所以术前一定要尽量找全，目前没有完美的检查手段，只能多个手段互补。2.肿瘤如何分级？？答：根据超声内镜穿刺病理G1级：核分裂象≤1个／10个高倍视野，Ki-67阳性指数≤2％；G2级：核分裂象2～20个／10个高倍视野，Ki-67阳性指数3％一20％；G3级：核分裂象>20个／10个高倍视野，Ki-67阳性指数>20％。其中G1和G2级为NET，G3级为神经内分癌。TNM分期：3. 内径穿刺会导致肿瘤转移吗？答：内镜穿刺转移风险很小。经皮穿刺？治疗1. MEN-1胰腺神经内分泌肿瘤什么时候可以手术？答：（1）不手术：肿瘤直径≤2cm、、非功能性的、没有转移的，G1机、低度G2级，尤其是多发的病变，选择随访。（2）手术：肿瘤直径＞2cm；G2级以上；有功能，有症状；随访期间快速增长（通常认为6个月增加5mm为界）。*目前研究表明 对于MEN-1病人来说，大多数初发为G1～2级的肿瘤，随访是安全的 在随访期间无显著生长。*但需要注意的是，以上“共识”还存在很大争议，并未统一。2.手术选择什么方式？答：胰腺手术方式 标准手术方式并不存在，原则是：1）彻底切除肿瘤，切缘阴性无残留，2）淋巴结清扫。 如果能达到这个原则，则尽量保留胰腺功能。 但问题是，能否达到以上的两个原则和要求，和病变性质，手术医生的认识经验都有很大关系。 总体上讲，保留功能的手术对医生要求更高 全胰腺切除会带来内外分泌功能的障碍，尤其是内分泌功能丧失导致“脆性”糖尿病。 因此仅适用于晚期病人。2. 非手术治疗有哪些？答：（1） 适合生长抑素治疗的指证包括： 1）功能性肿瘤，用于术前控制激素水平，用于不可切除病人的激素水平控制 2）生长抑素受体阳性病人：理论上应当只用于阳性病人。受体阴性病人用了是否有用，还没有结论。（2） 靶向治疗： 适用于不可切除或转移病人。同时也要看是否病灶稳定，肿瘤负荷高不高，如果稳定，肿瘤负荷不高，考虑其价格和副作用，也不太需要用。 靶向药物包括依维莫司和舒尼替尼。 注意，即使远处转移和不可切除的病人，也要考虑“局部”治疗手段，或者“减瘤”手术。3. 胰腺可以做多少次手术？答：如果每次都只切肿瘤，保留正常胰腺，可以做很多次。 如果每次都切除很多胰腺，如一半，那就只能两次。4. 如果出现转移应该怎么治疗？答：首先取决于病变发展是迅速还是稳定，病灶数量是很多（超出干预手段）、还是较少（1） 稳定、多发的转移，可考虑随访观察（2） 手术切除原发灶及转移灶；（3） 无法手术的肝转移可以行介入或化疗；（4） 其他内科治疗包括：A． 靶向治疗：如索坦、依维莫司B． 生长抑素类似物治疗：如奥曲肽C． 化疗随访1. 术后应当如何随访？答：Ｇ１和Ｇ２期患者应当每年复查肿瘤标志物（ＣｇＡ）ＣＴ、ＭＲＩ一年一次激素和生化检查根据受累脏器和异常程度，多一年一次预后１. 生存期如何？答：最近的一项前瞻性研究表明，该病患者的寿命已比过去延长(平均年龄为55岁)。2020年04月02日5284
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徐晓武主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 作者：徐晓武 胰腺神经内分泌肿瘤，通常简写为pNET/pNEN，发病率相对较低，约占所有胰腺肿瘤的3%左右。相比于骇人听闻的“癌中之王”胰腺癌来说，其预后要好很多，总体5年生存率可达到90%左右。其中约65%的胰腺神经内分泌肿瘤位于胰腺颈体尾部，远端胰腺切除是此类胰腺神经内分泌肿瘤的标准治疗方式。 腹腔镜技术以其切口小，术中出血量少，术后恢复快等优点，在临床外科手术中被迅速推广和应用；其中远端胰腺切除术由于手术过程中不需要进行吻合，更容易被推广应用。然而也有一些研究认为相比于开放手术，其术后并发症发生率以及肿瘤学效果并不确定。那么对于胰腺神经内分泌肿瘤这一特殊类型的肿瘤，腹腔镜下远端胰腺切除（LDP）与开放远端胰腺切除（ODP），到底孰优孰劣呢？ 来自美国哈佛大学公共卫生学院的Xourafas等通过2004-2014年间患者登记数据库（RPDR）中171例接受远端胰腺切除术的胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析发现，LDP患者术后并发症的发生率明显低于ODP，并且其住院时间也大大缩短。而在肿瘤学效果方面，二者的无进展生存期和总生存期均无明显差异。同时在治疗花费方面，二者也相差无几[1]。 与之类似，来自韩国三星中心医院的Han等通过对其中心1995-2016年间接受远端胰腺切除术的共计96例胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析，结果发现接受LDP的患者其平均住院时间较ODP患者少2天，而二者的总体并发症发生率无明显差异。随访结果显示，无论是无进展生存期还是总生存期，二者均无明显差异[2]2。 我们中心也回顾分析了60例胰颈体尾神经内分泌肿瘤患者的手术资料，结果显示：腹腔镜组出血量、术后疼痛评分、术后住院时间、术后首次排气时间、开放饮食时间、下床活动时间及引流管拔除时间均优于开放组；开放组与腹腔镜组总体并发症发生率差异无统计学意义[3]。 综上所述，腹腔镜下远端胰腺切除术相比开放远端胰腺切除术，具有创伤小，术后恢复快等优点，并且不增加术后并发症发生率、肿瘤学风险和治疗花费。因此，对于位于胰腺颈体尾部的神经内分泌肿瘤,应首选行腹腔镜下远端胰腺切除术（LDP）。 参考文献 1. Xourafas D, Tavakkoli A, Clancy TE, Ashley SW. Distal pancreatic resection for neuroendocrine tumors: is laparoscopic really better than open? Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract 2015, 19(5): 831-840. 2. Han SH, Han IW, Heo JS, Choi SH, Choi DW, Han S, et al. Laparoscopic versus open distal pancreatectomy for nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors: a large single-center study. Surgical endoscopy 2018, 32(1): 443-449. 3. 刘文生,许文彦,吉顺荣,倪泉兴,虞先濬,徐晓武. 腹腔镜胰体尾切除治疗神经内分泌肿瘤单中心研究. 腹腔镜外科杂志.2019,24(10):766-769.2020年03月15日3638
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吉顺荣副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 胰腺神经内分泌肿瘤，通常简写为pNET/pNEN，发病率相对较低，约占所有胰腺肿瘤的3%左右。相比于骇人听闻的“癌中之王”胰腺癌来说，其预后要好很多，总体5年生存率可达到90%左右。其中约65%的胰腺神经内分泌肿瘤位于胰腺颈体尾部，远端胰腺切除是此类胰腺神经内分泌肿瘤的标准治疗方式。腹腔镜技术以其切口小，术中出血量少，术后恢复快等优点，在临床外科手术中被迅速推广和应用；其中远端胰腺切除术由于手术过程中不需要进行吻合，更容易被推广应用。然而也有一些研究认为相比于开放手术，其术后并发症发生率以及肿瘤学效果并不确定。那么对于胰腺神经内分泌肿瘤这一特殊类型的肿瘤，腹腔镜下远端胰腺切除（LDP）与开放远端胰腺切除（ODP），到底孰优孰劣呢？来自美国哈佛大学公共卫生学院的Xourafas等通过2004-2014年间患者登记数据库（RPDR）中171例接受远端胰腺切除术的胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析发现，LDP患者术后并发症的发生率明显低于ODP，并且其住院时间也大大缩短。而在肿瘤学效果方面，二者的无进展生存期和总生存期均无明显差异。同时在治疗花费方面，二者也相差无几[1]。与之类似，来自韩国三星中心医院的Han等通过对其中心1995-2016年间接受远端胰腺切除术的共计96例胰腺神经内分泌肿瘤患者进行回顾性分析，结果发现接受LDP的患者其平均住院时间较ODP患者少2天，而二者的总体并发症发生率无明显差异。随访结果显示，无论是无进展生存期还是总生存期，二者均无明显差异[2]。我们中心也回顾分析了60例胰颈体尾神经内分泌肿瘤患者的手术资料，结果显示：腹腔镜组出血量、术后疼痛评分、术后住院时间、术后首次排气时间、开放饮食时间、下床活动时间及引流管拔除时间均优于开放组；开放组与腹腔镜组总体并发症发生率差异无统计学意义[3]。综上所述，腹腔镜下远端胰腺切除术相比开放远端胰腺切除术，具有创伤小，术后恢复快等优点，并且不增加术后并发症发生率、肿瘤学风险和治疗花费。因此，对于位于胰腺颈体尾部的神经内分泌肿瘤,应首选行腹腔镜下远端胰腺切除术（LDP）。参考文献1. Xourafas D, Tavakkoli A, Clancy TE, Ashley SW. Distal pancreatic resection for neuroendocrine tumors: is laparoscopic really better than open? Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract2015, 19(5):831-840.2. Han SH, Han IW, Heo JS, Choi SH, Choi DW, Han S, et al.Laparoscopic versus open distal pancreatectomy for nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors: a large single-center study. Surgical endoscopy2018, 32(1):443-449.3.刘文生,许文彦,吉顺荣,倪泉兴,虞先濬,徐晓武. 腹腔镜胰体尾切除治疗神经内分泌肿瘤单中心研究. 腹腔镜外科杂志.2019,24(10):766-769.2020年03月15日1916
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刘燕南主任医师 北京医院 普外科 胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, PNET）是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，占胰腺肿瘤的3%左右，人群发病率约为1/10 万。胰腺神经内分泌肿瘤是一种高度异质性的肿瘤，生长缓慢，通常我们将其归为低度恶性的肿瘤，一般预后较好。胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤的病因、影像学表现和肿瘤标志物、治疗和预后差异很大。胰腺癌是起源于胰腺导管上皮的肿瘤，是一种高度恶性的消化系统肿瘤，不做治疗5年生存率低于8%。而胰腺神经内分泌肿瘤，不做治疗5年生存率可达65％。经过系统、科学治疗，胰腺神经内分泌肿瘤患者可以获得长期存活。下面结合一个4年前的病例来分析一下该病。周XX，女性，62岁，主因：“发现胰腺占位2周余”入院。现病史：患者于2015年12月3日因"膝关节骨关节炎"于我院骨科行右膝关节置换术，住院期间行腹部B超检查提示：胰头右侧低回声边界清楚绕行血流丰富包块，间质瘤可能性大。2015-12-15行腹部CT检查提示：1、胰头部异常强化占位，神经内分泌肿瘤可能，必要时MR检查；2、左肾下极小囊肿；3、肝内钙化灶。建议普外科会诊。患者及家属为求进一步诊治遂入我院。门诊以：“胰头占位”收入我科。起病以来一般情况可，精神状态良好，体力情况良好，食欲食量良好，睡眠情况良好，体重无明显变化，大便正常，小便正常。既往病史：否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，2015-12-04行右膝人工关节置换术。否认外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。查体：皮肤、巩膜无黄染，腹部平坦，无腹肌紧张，无压痛、反跳痛，Murphy sign （-），无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及，胆囊肋下未触及。腹部叩诊鼓音，移动性浊音 （-），肝区叩击痛 （-），肠鸣音正常，4次/分。辅助检查：2015年12月15日：CT：1、胰头部异常强化占位，神经内分泌肿瘤可能，必要时MR检查；2、左肾下极小囊肿；3、肝内钙化灶。经过增强CT检查，确定胰头血供丰富的肿瘤约4cm大小，确认为神经内分泌肿瘤。由于肿瘤位于胰头，与十二指肠、胆管、胰管关系密切，难以局部肿瘤完整切除，所以我们为其实施了胰十二指肠切除术。术中我们发现胰头钩突部可触及直径5cm大小的肿物，尚可推动。我们为其切除了远端2/3胃、十二指肠、胆总管、胆囊、胰头，重建了胰肠、胆肠、胃肠吻合，手术过程顺利，术中出血300ml。手术切除标本送病理检查。术后恢复顺利，术后第11天患者康复出院。术后病理显示Ki67 1-2%阳性，确定为胰腺神经内分泌肿瘤G1期，不用做如何放疗、化疗。术后规律随访，4年后，2019年12月来门诊复查时，复查CT未见肿瘤复发。胰腺神经内分泌肿瘤中，约 10%为遗传性的，主要呈现常染色体显性遗传，主要是因为抑癌基因的遗传性缺失引起的，比如多发性内分泌肿瘤 I 型(MEN1)、希佩尔林道 (VHL)综合征、I 型神经纤维瘤病（NF-1）、结节性硬化(TSC)等。其中 MEN1 型最常见，约占 30-80%，VHL 综合征约占 20%，NF-1 型约占 10%，而 TSC 型约占 1%。其余90%的 是散发性的，主要的发病机制目前没有研究清楚。根据胰腺神经内分泌肿瘤的激素分泌情况及是否有临床表现，可将其分为功能性和非功能性神经内分泌肿瘤两类。其中功能性神经内分泌肿瘤主要是指肿瘤本身可以引起过量激素的分泌，并且引起一些与该激素相关的临床症状，约占全部胰腺神经内分泌肿瘤的 40-55%，主要包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤和生长抑素瘤等。但并非所有产生激素的神经内分泌肿瘤都会引起激素分泌过多的相关症状。非功能性神经内分泌肿瘤是指不分泌激素或分泌各种激素但不引起明显的临床激素相关综合征。非功能性 PNET 的临床表现缺乏特异性，早期常常难以发现，其临床表现是因肿瘤形成包块或转移而出现症状或体征，如疼痛、可触及的腹部肿块、吞咽困难、呕吐、胃肠道出血、肠梗阻、贫血、肝外胆管阻塞引起黄疸、主胰管受压引起急性胰腺炎等，发生肝脏转移时还可引起黄疸、食欲下降等；通常出现症状时已经处于病程晚期，肿瘤对局部有压迫或已经有局部侵犯和远处转移，常见的转移部位是肝脏(40% -93%)，其次是骨骼(12%- 20%)和肺(8%- 10%。然而近年来，由于影像学技术的进步，在无症状的非功能性神经内分泌肿瘤患者中，该病的诊断率逐渐增加。与非功能性神经内分泌肿瘤相比，功能性神经内分泌肿瘤通常发生于在年轻患者，诊断时处于病程早期，肿瘤体积较小，并且没有转移，出现这种情况的原因可能是功能性神经内分泌肿瘤早期就出现明显的临床症状有关系。在影像学检查中，胰腺神经内分泌肿瘤通常表现为实性富血供块。胰腺神经内分泌肿瘤通常是边缘良好、边缘锐利的低回声肿块。在 CT 检查中，胰腺神经内分泌肿瘤在造影前阶段通常表现为或多或少均匀等密度或稍低密度、界限明确的肿块。造影剂注射后，在动脉期，它们往往呈现均匀或不均匀的高致密，通常可以用对邻近实质的再显影很好地描述，而在门脉期，由于它们的血管化，它们是高致密或等密度的。在 MRI 上，它们通常表现为定义明确的圆形肿块，T1 加权序列表现为低密度，T2 加权序列表现为高强度，通过脂肪抑制技术可以更好地显示。因为维度越大，它们可能就越不均匀。静脉造影剂给药后，典型表现为动脉期富血供性，门脉期等或轻度富血供性。与 MRI 相比，CT 对原发性胰腺肿瘤的检测灵敏度较低，但特异性较高。对于肝脏转移瘤的评估，MRI 是首选，因为与 MRI 相比，20%的肝脏转移瘤在 CT 检查中漏诊。大多数胰腺神经内分泌肿瘤（胰岛素瘤和低分化肿瘤外），通常细胞膜上有大量生长抑素受体(somatostatin receptor, SSRs)，通过放射性核素标记的生长抑素显像（生长抑素受体闪烁显像）可以检测原发肿瘤和转移性病变。PET/CT 有助于评估胰腺神经内分泌肿瘤和远处转移，术前监测和监测治疗反应。胃镜下超声内镜检查可提供胰腺实质、导管系统和血管系统的信息。操作者还可以评估邻近淋巴结病变和转移性疾病。超声内镜在胰腺神经内分泌肿瘤的诊断中敏感性达到80%～90%，可清晰显示直径小于 1cm 的胰腺肿瘤。通过超声内镜检查引导的细针穿刺(fine needle aspiration, FNA)或细针穿刺活检，可对原发性病变、可疑淋巴结及可能的转移酶进行取样，进行细胞学、组织学和免疫组化评价。实验室检验方法目前应用最广泛的实验室标记物是：嗜铬粒蛋白 A（Cg A）、神经特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)和胰腺多肽。胰腺神经内分泌肿瘤患者血液检查以上标志物会升高。手术切除对于功能性和非功能性肿瘤胰腺神经内分泌肿瘤都是首选治疗方式。手术治疗与非手术治疗相比，通常有更好地预后。对于可以完全切除的胰腺神经内分泌肿瘤患者，应行根治性切除术。对于合并转移灶的患者，应尽可能将原发病灶及转移灶一起切除。其中，肝转移在胰腺神经内分泌肿瘤患者中很常见，在最初诊断时高达 60%。如果手术可以切除大部分转移瘤体积(> 90%)，可以考虑同时或分期切除原发病灶和肝转移。手术的适应症主要包括：分化良好的G1/ G2胰腺神经内分泌肿瘤，无远处淋巴结转移，无肝外转移，无弥漫性腹膜转移，无心功能障碍。对于肿瘤位置不同，采用不同的手术方式。胰头神经内分泌肿瘤，可以采用胰十二指肠切除、或保留十二指肠的胰头切除手术，胰体尾肿瘤，可以采用胰体尾切除，胰中段肿瘤，可以挖除或胰中段切除。尽管肿瘤复发率较高，但是患者的 5 年生存率接近 85%，说明这种手术方法依然可以取得较好的预后。对于G1、G2期患者术后不必接受放疗或化疗治疗。对于G3期患者，应该建议进行替莫唑胺、西罗莫司等等靶向药物、化疗药物治疗。对于肿瘤晚期患者或无法耐受手术的胰腺神经内分泌肿瘤患者，可以接受生长抑素治疗，或替莫唑胺、西罗莫司等等靶向药物、化疗药物治疗。尽管胰腺神经内分泌肿瘤的生长和进展缓慢，但转移并不少见，因而降低了总体生存率。在所有 PNET 患者中，5 年和 10 年生存率分别约为 65%和 45%，而接受手术治疗的患者5年可以达到80%以上。所以合理正规的治疗，是胰腺神经内分泌肿瘤长期存活的关键。北京医院 普通外科 刘燕南 主任医师、副教授北京医院 门诊时间：周二上午、周五上午2020年02月09日16780
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高鹤丽副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 胰腺神经内分泌瘤由于早期症状不典型，有超过50%的患者在确诊时已有远处转移，即为晚期神经内分泌瘤。但不是所有晚期的患者就失去手术机会。对于肝转移灶少的（寡转移）胰腺神经内分泌瘤可以首选手术切除原发灶和转移灶，对于肝转移灶多的患者，如评估无法达到良好的减瘤效果，并不意味着失去手术机会，在综合治疗后还是有手术切除原发灶和转移灶的机会。［病例分享］患者女性，67岁。2017.08于外院体检腹部CT提示胰腺体尾部占位，肝多发占位。2017.09就诊我院，查肿瘤标志物AFP，CA199，CEA均正常；肝穿刺：(肝脏)符合转移性神经内分泌瘤（NET，G2）。瘤细胞：AE1/AE3（+），Syn（+），CgA（+），CDX2（-），ATRX-OPT（+），DAXX-OPT（+），SSTR2（+），Ki-67（+ 5%），β-catenin（膜+），Arg-1（-）；奥曲胎显像（SRS）：胰尾结节及肝脏转移灶，生长抑素受体高表达。诊断: 无功能性胰腺神经内分泌瘤（T2NxM1，IV期，G2）伴多发肝转移。2017.09开始生长抑素类似物（SSA）联合CapTEM方案化疗。定期复查：2017.12.06复查腹部MRI示肝转移灶较前缩小，评估PR。之后定期复查腹部MRI示肝转移灶均较前缩小，评估持续PR。2019.04复查腹部MRI示肝转移病灶较前（2019.01)相仿，评估持续PR 。［复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科协作组讨论］：患者行系统治疗近2年，是否继续药物治疗还是考虑手术减瘤？考虑患者诊断时病理为G2，肿瘤分化好，患者化疗期间疗效评估持续PR，肿瘤生物学稳定；其次患者初诊时肿瘤负荷高，经过药物治疗后肿瘤负荷显著减低，同时无肝外转移，评估应可以行最大限度的肝转移灶切除；同时原发灶位于胰尾，患者除高血压外无其他心肺疾病，手术风险较小，手术技术可行。综上讨论，建议对该患者进行全面评估，经与患者及家属充分沟通后，行胰腺原发灶及肝转移灶切除手术。［后续治疗］2019.06.10行胰体尾切除+脾脏切除+肝脏楔形切除+肝脏射频消融。术后病理：（胰尾 ）神经内分泌瘤（NET,G1）。肿瘤大小1.8*1.6*1.2cm ，胰腺周围组织侵犯（-） 脉管内癌栓（-） 神经侵犯（-） LN（0 /13 ），瘤细胞Ki-67 1%+。（右肝肿瘤）神经内分泌瘤（NET,G1），结合病史，首先考虑转移。 瘤细胞Ki-67 1%+。2019.07术后基线复查后开始SSA维持，2019.08.21复查腹部MRI示无复发表现。［总结］神经内分泌瘤属于少见肿瘤，异质性强，部分肿瘤生长缓慢，预后良好，因此评估肿瘤的生物学行为和恶性潜能是评价NET患者预后的重要参考因素。手术治疗在NET治疗中有重要的地位，对于转移性NET患者，能够达到完全切除原发灶和转移灶的也首先手术切除。而对于转移灶负荷大，不能完全切除的转移性NET，减瘤手术也是非常有效的治疗手段之一，同时术中联合射频消融能达到原发灶切除及大于90%肝脏病灶的减瘤，可能使患者获益。对于初始不能手术切除的转移性NET，如何让不能手术的患者获得手术机会？通过药物治疗（或联合局部治疗）后缩小肿瘤负荷，达到再次手术的条件。此外对于原发灶位于胰头，G3级分化好的病理类型，伴肝内、外转移等这些既往认为不能手术切除的转移性NET，都可以通过此种治疗模式提高患者的总体生存获益。复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科目前开展的转移性胰腺神经内分泌瘤经药物治疗后评估手术切除可行性与疗效的真实世界临床研究，希望给更多的神经内分泌肿瘤患者带来手术的机会和生存获益。2019年12月19日1998
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高鹤丽副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）是起源于胰腺神经内分泌细胞的一类复杂的异质性肿瘤。根据肿瘤是否分泌激素并引起激素相关临床综合征，可分为功能性（包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等）和非功能性肿瘤。大部分胰腺神经内分泌肿瘤为散发，也有极少部分为遗传综合征相关。胰岛素瘤是最常见的胰腺功能性神经内分泌肿瘤，其中90%的胰岛素瘤生物学行为良好，10%有恶性肿瘤表现，如周围组织侵犯、远处转移等。组织分化好，病理分级低的神经内分泌肿瘤生长较缓慢，所以早期病变难以发现。功能性神经内分泌肿瘤患者往往因出现激素相关症状而就诊发现肿瘤。胰岛素瘤为富血供肿瘤，多发于胰体尾部，可能是由于胰岛β细胞多位于胰腺体尾部，也有部分胰岛素瘤发生于胰头，其CT平扫可表现为胰腺局部形态不规整，增强扫描可见肿瘤强化，可与乏血供的胰腺癌相鉴别。肝脏是胰腺神经内分泌肿瘤远处转移的最常见部位，神经内分泌肿瘤肝转移可大致分为三种类型：I型：单发转移灶；II型：孤立转移灶并周围子灶；III型：全肝弥漫性转移。神经内分泌肿瘤肝转移灶与原发肿瘤相似，多为富血供肿瘤，其在CT上可表现为类圆形低密度或等密度灶，增强扫描动脉期可有轻、中度不均匀强化，多呈环形强化，部分可伴中心坏死，门脉期密度低于正常肝实质；少数肝转移灶因其体积较小，密度与肝实质相近，且强化不明显，CT扫描不易发现。68Ga-SRS-PET/CT扫描对神经内分泌肿瘤的敏感度及特异性都较高，可以发现CT扫描未能显示的病灶。胰岛素瘤的治疗，对于局限期肿瘤首选外科手术根治性切除，术后可获得显著的低血糖症状的改善；进展期肿瘤部分也可选择姑息性减瘤手术，这对减少激素分泌相关功能也有重要作用。转移性胰岛素瘤的治疗目前为个例，治疗方法在探索中，总的原则仍以控制症状和减少肿瘤负荷。转移性肿瘤的全身系统治疗包括药物治疗（生物、靶向和化疗）以及肽受体介导的放射性核素治疗（PeptideRadioReceptorTherapy，PRRT）。此外，对于有肝脏转移的患者，可选择针对肝脏转移灶的各种局部治疗，甚至肝移植。需要强调的是，胰岛素瘤在行生长抑素类似物治疗前必须行奥曲肽显像明确是否有生长抑素受体表达，阳性表达者才可以应用生长抑素类似物。我科研究显示胰岛素瘤为低度恶性肿瘤，预后优于其他功能性NET和无功能性NET，但伴有同时性肝转移的胰岛素瘤的恶性程度明显升高，预后方面并不优于转移性无功能性NET。2019年11月23日2318
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