主动脉瘤

主动脉瘤不同于我们一般所认为的肿瘤，他是从主动脉形态上进行的一个描述，“瘤样扩张“（下图左侧为正常升主动脉，右图为升主动脉瘤）。一般，主动脉直径超过同身高同年龄同种族同性别正常主动脉直径的1.5倍，就可以成为主动脉瘤。临床上，我们一般将升主动脉直径超过4.5cm定义为升主动脉瘤。图1：（左：正常升主动脉，右：升主动脉瘤）那么，升主动脉瘤有什么危害呢？升主动脉紧邻心脏，承受着较高的压力，升主动脉瘤在血压的刺激下，也会有越长越大的趋势。举一个例子，就像我们吹气球，气球瘪的时候不会有破裂的可能，当我们吹气球时，随着气球越吹越大，气球破裂的风险也就越来越大。而升主动脉瘤也是这样，直径越大，破裂的风险也越大。有一项来自耶鲁大学的研究表明（图2），当升主动脉直径超过5.8cm后，升主动脉破裂的风险会显著增加，而主动脉一旦破裂几乎没有救治成功的可能性。升主动脉瘤直径超过5.8cm，破裂风险显著增加因此，对于升主动脉瘤，我们需要及时的干预，避免升主动脉破裂或者出现夹层这种悲剧的出现。目前，大家的共识的对于升主动脉直径超过5.5cm需要手术治疗，而对于一些特殊人群，如马方综合征或其他遗传学主动脉疾病或者有家族史的患者，标准可放宽至5cm，对于同期需要做主动脉瓣置换的患者，标准可放宽至4.5cm。近年来，随着手术技术的进步，且多项研究也都逐渐意识到升主动脉增粗带来的危害。指南也推荐在一些大的主动脉中心，可以对升主动脉直径超过5.0cm的患者进行手术治疗。那么如何干预呢，其实治疗手段非常简单，就是将病变增粗的升主动脉彻底切除，更换为人工血管（涤纶材料，可永久使用，没有期限）升主动脉置换术涤纶人工血管手术需要正中开胸（特别在意美观的患者条件合适可采用胸骨上段小切口），心脏停跳，在体外循环辅助下（右侧腹股沟还会有一个小切口用于股动脉插管）完成手术。手术非常安全可靠，全过程在2-3小时，恢复也非常理想。本人已完成或参与主动脉瘤相关手术数百例，经验丰富，且均取得了较好的疗效。

治疗前患者因为活动后胸闷气短不适就诊，入院入院心脏彩超和主动脉CT增强提示重度重度主动脉瓣狭窄，升主动脉瘤。患者希望加快术后康复，减少正中胸骨切开手术可能引起的相关并发症，比如胸骨愈合不良，疤痕形成，纵膈感染等，期待微创小切口治疗方法。治疗后治疗后7天患者接受超快麻醉通道技术，术后即刻苏醒，在手术台拔除气管插管，并转至ICU继续监护和治疗。术后第1天，从ICU转至普通病房继续康复治疗。术后第7天复查心脏彩超和胸部CT未见异常。术后第8天康复出院。

升主动脉瘤的手术指征主要取决于瘤体的大小、增长速度、症状以及患者的整体健康状况。以下是常见的手术指征：1.瘤体大小-直径≥5.5cm：通常建议手术。-直径≥5.0cm：若患者有马凡综合征、二叶式主动脉瓣等遗传性疾病，或瘤体增长迅速，应考虑手术。-直径≥4.5cm：若患者计划进行其他心脏手术（如主动脉瓣置换），可同时处理。2.瘤体增长速度-年增长≥0.5cm：提示瘤体不稳定，建议手术。3.症状-胸痛、背痛、呼吸困难：可能是瘤体扩张或破裂的征兆，需紧急手术。4.主动脉夹层或破裂-急性主动脉夹层或破裂：需立即手术。5.合并其他疾病-主动脉瓣疾病：如严重反流或狭窄，需同时处理。-遗传性结缔组织病：如马凡综合征、Loeys-Dietz综合征等，手术指征可放宽。6.其他因素-患者年龄、健康状况：年轻、健康状况良好的患者可更积极考虑手术。-妊娠：妊娠期间瘤体风险增加，需个体化评估。总结手术指征需综合考虑瘤体大小、增长速度、症状及患者情况，建议由心脏外科医生评估后决定。南京市第一医院，南京市心血管病心外科常规开展心脏大血管手术，2024年心血管手术量3153台，成功率98.6%.希望有心脏问题需要手术治疗的患者及时到我们医院咨询治疗。

韩先生，60岁，安徽黄山人，体检发现升主动脉扩张而就诊。检查心脏彩超发现，先天性主动脉瓣二叶畸形，轻中度反流，升主动脉扩张。全主动脉CTA可见升主动脉瘤样扩张，主动脉弓、降主动脉内径基本正常。明确病情后，韩先生和家属很关心两个问题。第一，能够保守治疗吗？答：升主动脉瘤，虽然叫瘤，但它跟肿瘤性质完全不同，只是外观像肿瘤而已。像肿瘤，除了手术，还有化疗、放疗、免疫治疗等，但动脉瘤只有手术和不手术两个选项。而且动脉瘤会不断扩张，最终会出现压迫症状，甚至破裂。第二，需要手术治疗吗？答：做心外科手术，无非有三个目的：1.改善症状，提高生活质量；2.延长寿命；3.预防猝死。当医生推荐手术时，需要问能不能达到这3个目的，或其中的某个目的。韩先生是体检发现升主动脉瘤的，所以不存在为了改善症状推荐手术的说法。那如果不手术，有可能猝死吗？是有这个可能的。因为随着升主动脉瘤的进一步扩张，后期可能发生急性主动脉夹层，如果发病，有可能来不及送到医院就有生命危险，即使送到医院，急诊手术也是风险很高，花费很大。所以，我们建议韩先生进行择期手术。最近，韩先生在我们医院接受了升主动脉瘤切除联合人工血管置换手术，术后康复很快，5-6天就出院了，经济花费也在预算之内，非常满意。

卢先生，72岁，上海市人，有房颤病史15年以上，12年前因“心率过慢”安装永久起搏器，2年前因冠心病安装了一枚冠脉支架。近2个月，卢先生出现间断性头晕、胸闷及心悸症状，来我院检查，做胸部CT发现升主动脉瘤样扩张（52mm），动态心电图显示：基本心律为房颤，起搏器功能正常，起搏心律占82.9%。心脏彩超提示：左房、右房均增大，轻中度主动脉瓣反流，轻度三尖瓣反流。这种情况怎么办呢？根据《2022年ACC/AHA主动脉疾病管理指南》，对于升主动脉直径>5.0cm，推荐外科手术治疗。卢先生的主动脉CTA检查显示，升主动脉最大直径达到5.2cm，显然已经具备外科手术的指征，保守治疗的话，主动脉仍会逐渐增粗，并且有发生主动脉夹层的风险。而常年的房颤，对老卢的生活质量也影响很大。但病史长、左房大，都对房颤消融的效果有影响，术后转为窦性心律的概率在80%左右。经过与老卢及其家属详细沟通，最后选择升主动脉人工血管置换和外科消融同期进行。经过完善术前准备，于2023年7月我们为卢先生进行了升主动脉置换+房颤消融+左心耳切除术。经过置换人工血管，不仅把病变的血管去除，还可以达到减轻主动脉瓣反流的效果。切除左心耳，减少了以后心脏血栓的风险。而外科消融，可以改善心悸症状，提高心功能。手术及术后恢复都很顺利。复查心电图提示：正常窦性心律，心脏彩超提示：左心房恢复正常，主动脉瓣反流消失。今天卢先生来门诊复查，对我高兴的说，现在恢复的可好了，每天骑车十多公里，都没问题。看到他恢复正常的生活，作为医生，比收到锦旗和感谢信都倍感欣慰。

失之东隅，收之桑榆——升胸主动脉瘤具有抗动脉粥样硬化保护作用升胸主动脉瘤(ascendingthoracicaorticaneurysms,ATAA)通常被称为“无声杀手”，可能在无症状的情况下生长，直至破裂，此时死亡率超过90%。但ATAA也可能具有潜在的另一面：对动脉粥样硬化斑块的形成具有明显的保护作用，进而对有斑块的患者而言，可显著降低冠心病和心肌梗死(myocardialinfarction,MI)的风险。JohnElefteriades医学博士是WilliamW.L.Glenn心胸外科教授、前耶鲁大学和耶鲁纽黑文医院（YaleUniversityandYaleNewHavenHospital）心胸外科主任（米国康涅狄格州纽黑文），Elefteriades指出：我们注意到，在手术室里，我们治疗的许多ATAA患者的动脉都是原始的，就像青少年的动脉一样。我们用来连接心肺机的股动脉也是如此。米国小城——纽黑文· 耶鲁大学和耶鲁纽黑文医院Elefteriades和他的同事们已经研究了20多年这种关联的影响。他们的许多研究在最近的一篇综述中强调了支持ATAA和动脉粥样硬化发展之间的保护关系的证据，以及驱动这种关系的可能机制。SandipMukherjee医学博士是耶鲁纽黑文医院主动脉研究所的医学主任，也是AORTA（主动脉）杂志的高级编辑，Mukherjee与Elefteriades合作进行了许多研究。Mukherjee指出：我们看到了四层不同的保护。第一层保护是较低的内中膜厚度，具体来说，比没有ATAA的个体低0.131mm。这看起来可能不是很多，但每降低1点，就能使心肌梗死或中风的发病率下降13%-15%。第二层是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平较低。较低的LDL胆固醇水平(75mg/dL)与ATAA的风险增加相关(比值比[OR]，1.21)，而升高的LDL胆固醇水平(150mg/dL和200mg/dL)与ATAA的风险降低相关(OR，分别为0.62和0.29)。冠状动脉较低的钙化评分是第三层保护(在一项研究中为6.73vs9.36)。第四层是显著降低冠状动脉疾病的患病率。一项比较ATAA患者和对照组的研究发现，61例ATAA患者患冠状动脉疾病，而140例对照组患冠状动脉疾病，11例和83例发生过心肌梗死。值得注意的是，尽管ATAA患者的体重指数高于对照组，但仍受到保护。其他心肌梗死危险因素，如年龄，即使在ATAA患者中也增加了风险，但同样比对照组少得多；研究团队在综述中对数据进行的多变量二元逻辑回归（multivariablebinarylogisticregressionofdata）显示，与有心肌梗死、血脂异常或高血压家族史的患者相比，有ATAA的患者发生心肌梗死的可能性分别低298、250和232倍。为什么会保护动脉韧带将升主动脉与降主动脉(胸腹主动脉)分开。ATAA位于韧带上方，倾向于促进动脉瘤形成但抗动脉粥样硬化。而在降主动脉韧带下方，动脉粥样硬化性动脉瘤会形成。Elefteriades指出：两段主动脉的差异起源于胚胎的胚层。组织起源的基本差异转化为不同主动脉段动脉瘤特征的显著差异。关于心血管风险降低的具体基础，Mukherjee指出：我们真的不知道，但我们认为可能有两种病因。一种假说涉及转化生长因子-β(TGF-β)，TGF-β在ATAA患者中过表达，似乎增加了他们对动脉瘤的易损性，同时也保护他们免受冠心病风险。一些研究表明，胸主动脉和腹主动脉对TGF-β的细胞反应存在差异，包括胶原生成和收缩能力。其他研究表明，一些患有心肌梗死的患者具有降低其TGF-β水平的多态性。此外，TGF-β在ATAA患者的内膜层发育中起关键作用，这可能是ATAA患者未发生内膜增厚的基础。但总的说来，Elefteriades和Mukherjee表示，这些研究的结果参差不齐，难以解读。TGF-β在体内具有多重重塑作用，目前很难分离出其在主动脉疾病中的确切作用。Mukherjee指出：另一种假说涉及基质金属蛋白酶(MMP)，它在ATAA患者中失调，可能会提供一些保护。几项研究表明，ATAA患者的某些MMP血浆水平较高。在有主动脉夹层的ATAA患者的胸主动脉壁，以及内膜和中膜的主动脉平滑肌细胞中，也发现MMP升高。此外，一些研究表明，与冠状动脉疾病患者相比，ATAA患者主动脉中MMP-2水平升高。Elefteriades指出：我们最近在我们的动脉瘤患者中发现了一种失调的基因，这种基因与动脉粥样硬化密切相关。但这项工作还太初级，目前还不能透露更多信息。Mukherjee补充指出：如果能证明是什么导致了这种保护，那就太棒了。但事实是我们不知道。这些都是假设。Elefteriades还指出：我们工作中最重要的信息是，大多数临床医师需要将ATAA与动脉粥样硬化的概念分离开来。升主动脉不是动脉粥样硬化现象。如何管理ATAA患者ATAA的独特特征对患者管理意味着什么？Elefteriades指出：寻找一种治疗ATAA的药物——防止生长、破裂或夹层——就像寻找圣杯。他汀类药物是不必要的，因为这是一个非动脉粥样硬化过程。尽管有零星研究报告β受体阻滞剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)有益，但这通常是基于‘软’证据，需要结合结局指标才能达到显著效果。尽管如此，他指出：主要的、常识性的治疗是控制血压。这通常通过β受体阻滞剂和ARB来实现，即使这种益处不是通过对动脉瘤变性过程的直接生物学效应，而是通过简单的血流动力学——通过保持主动脉低压来阻止破裂。Mukherjee建议：这些患者应该被转诊到一个专门的动脉瘤中心，在那里他们的基因将被评估，然后动脉瘤将被非常密切地跟踪。如果动脉瘤大于4.5cm，我们每年都会对患者进行筛查，如果他们有胸痛，我们就用治疗其他动脉瘤的方法来治疗他们。根据经验，如果动脉瘤长到5cm，就应切除，但动脉瘤的大小可能在4.5~5.5cm之间，这取决于患者的体型。至于生活方式管理，Elefteriades指出：动脉瘤切除后，对动脉粥样硬化和心肌梗死的保护不会消失。我们认为它存在于人体的化学物质中。但即使这些患者很难心脏病发作，我们也不建议他们每晚都吃烤牛肉——尽管我确实认为他们可以避免这种生活方式的偏差。目前，我们的团队正在寻找一种直接有效地治疗上升疾病的药物。我们正在进行两种药物的实验室实验，并在一定程度上进行调查。我们希望尽快开展临床试验。“里程碑”米国心脏病学会/米国心脏学会(AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation)2022年主动脉疾病指南写作委员会副主席、巴尔的摩约翰霍普金斯医学院（JohnsHopkinsMedicine）血管外科和血管内治疗部主任JamesHamiltonBlackIII医学博士对该综述和ATAA的动脉粥样硬化保护概念发表了评论。Black指出：升主动脉瘤与心肌梗死风险较低的相关性是一个有趣的现象，但它可能至少部分受到患者人群的影响。由于人们来到一个学术中心，这个人群至少部分是经过策划的。此外，ATAA患者较年轻，因此年龄可能是分析中的一个混杂因素。我们不会期望他们有与老年患者相同的动脉粥样硬化负担。尽管如此，他指出：研究结果表明，尽管主动脉是一个单一的器官，但肯定有不同的区域，这些区域对环境、遗传或遗传压力源的反应截然不同。这并不奇怪，可能涉及很多因素。总的来说，这些发现强调了我们需要对主动脉疾病患者采取的精准医学方法。在该团队2022年发表的综述文章的评论中，宾夕法尼亚州费城佩雷尔曼医学院(PerelmanSchoolofMedicine)麻醉学和危重症护理教授JohnG.T.Augoustides医学博士提出，ATAA的“一线希望”（silverlining）可以增进对胸主动脉瘤(TAA)治疗的理解，与遗传性胸主动脉疾病不断扩大的视野相结合，并可能在二叶式主动脉瓣疾病的背景下进行探索。Augoustides总结道：强调升主动脉瘤中动脉粥样硬化的“相对缺失”及其重要性是我们理解的里程碑，TAA未来的进展很可能会受到这一观察结果的显著影响。当涉及到动脉瘤疾病时，胸主动脉可以被认为是两个独立的器官。在动脉韧带上方，主动脉无动脉粥样硬化，无钙化，轮廓光滑，而在韧带下方，主动脉瘤表现为严重的动脉硬化和钙化。PA=肺动脉。附：上述研究相关背景信息众所周知，腹主动脉瘤(abdominalaorticaneurysm,AAA)的发病机制来自动脉粥样硬化危险因素和斑块的发展。然而，正如人们将看到的，越来越多的证据表明，升胸主动脉瘤(ATAA)和降胸主动脉瘤(DTAA)是不同的疾病实体，在健康和疾病中具有不同的遗传、胚胎学、解剖学、组织学和生化特征。在过去的几十年里，研究团队对数千例ATAA进行了手术，发现ATAA患者的股动脉和升主动脉柔软，没有动脉粥样硬化、钙化和血栓。研究团队随后的临床研究表明，ATAA患者的颈动脉内中膜厚度和全身钙评分较低(与对照组相比)，低密度脂蛋白(LDL)水平呈负相关，并且对心肌梗死有近完全保护作用。最近的组织学证据也提示ATAA患者无动脉粥样硬化。许多研究团队的工作已经证明，许多升主动脉瘤通常是家族起源和遗传触发的。在少数没有遗传病因的患者中，炎症和感染是已知的非动脉粥样硬化触发因素。了解这一“一线曙光”的保护机制和促进动脉粥样硬化的进展之间的差异，对于未来开发新的治疗方法以防止胸主动脉升主动脉和降主动脉的退行性过程至关重要。主动脉组织学先前的组织学研究也表明，ATAA中没有动脉粥样硬化斑块，升胸动脉瘤患者的主动脉具有主要的退行性、非动脉粥样硬化的组织病理学特征。最近的另一项研究比较了A型主动脉夹层患者和对照组的动脉粥样硬化病变发生率，发现夹层患者的病变发生率极低，而对照组的动脉粥样硬化病变丰富。验证了之前一项研究的结果，即A型主动脉夹层标本的绝大多数中膜退行性改变与此相似。然而，早期的一项组织学研究分析了非家族性自发性升主动脉瘤，并发现了相反的结果，大多数ATAA显示动脉粥样硬化性改变。然而，与之前的研究不同，上述研究遵循了较早的动脉粥样硬化分类，并对动脉瘤组实施了高度排除标准，忽略了患已知遗传性结缔组织病的患者、患胸主动脉瘤或夹层的一级亲属以及年龄≤30岁的患者。最近的另一篇论文比较了动脉瘤或夹层患者的升胸主动脉，再次证实了升主动脉疾病的唯一主要组织学表现为非动脉粥样硬化性中膜变性。因此，对升胸主动脉瘤显微组织学的深入观察进一步支持了它们对动脉粥样硬化的保护作用。先前文献中已经提出，在观察到的升胸动脉瘤的促动脉瘤和抗动脉粥样硬化作用背后有几个潜在的分子机制。一个初步的机制涉及血管平滑肌细胞（VSMC）的表型转换缺陷和相关的基质金属蛋白酶(MMP)和转化生长因子-𝛽(TGF-β)通路。正如大家所看到的，大量的证据表明，ATAA的潜在机制是防止动脉粥样硬化，潜在的机制包括受损的VSMC表型转换，以及MMP和TGF-β表达和水平的变化。这些显示抗动脉粥样硬化保护作用的研究涉及颈动脉、冠状动脉和主动脉成像，以及主动脉组织学和脂质稳态。这些来源提供了大量支持性数据，显示和证实了ATAA的抗动脉粥样硬化作用。然而，人们对这种保护机制的理解仍然难以捉摸。这是迄今为止所开展工作的一个主要限制。研究者推测去分化的VSMC和MMP和TGF-β通路可能参与了ATAA的抗动脉粥样硬化作用，但其真正的抗动脉粥样硬化机制仍有待阐明。阐明这些机制很可能增加人们对动脉粥样硬化的基本理解，并为升主动脉瘤疾病甚至动脉粥样硬化本身带来潜在的新疗法。如果能够通过治疗刺激对ATAA患者产生显著抗动脉粥样硬化保护作用的任何途径，那么可以想象，这将有益于改善动脉粥样硬化疾病对人类的危害。

女性，81岁，体检发现主动脉弓降部假性动脉瘤。动脉瘤是动脉壁局部薄弱或结构破坏后形成的异常扩张。可因动脉粥样硬化、创伤、感染等原因所致。假性动脉瘤多因外伤形成，易破裂，明确诊断后应及时治疗。此患者通过微创手术隔绝假性动脉瘤。

那些主动脉瘤的遗传基础根据米国疾病控制和预防中心(CenterforDiseaseControlandPrevention)的数据，主动脉瘤和夹层是2009年17,215例死亡的主要原因。近年来的研究表明，主动脉疾病的病例数随着时间的推移而增加，这可能与诊断方法的改进和/或对主动脉疾病的认识增加有关。如果不接受治疗，1/3的急性升主动脉夹层患者将在最初24小时内死亡，50%将在48小时内死亡。主动脉疾病的临床负担加上通常隐匿和不可预测的性质，要求在临床上更好地理解疾病的病理生理学机制和可改变的危险因素。过去十多年里，新的基因组测序技术突增，提高了对动脉瘤疾病的遗传基础和遗传性质的认识。主动脉瘤根据其累及胸主动脉(TAA)或腹主动脉(AAA)的解剖结构大致分类。腹主动脉瘤是最常见的主动脉瘤，大多数被认为与动脉粥样硬化有关。胸主动脉瘤更有可能与遗传原因相关，并进一步细分为升主动脉(60%)、主动脉弓(10%)、降主动脉(40%)和胸腹主动脉(10%)。TAA可在年轻时发生，无显著的心血管危险因素，通常被分层为有血管外器官受累的“综合征”性疾病集群，或看似孤立的异常被称为“非综合征”性疾病。血管壁结构的完整性由细胞外基质(ECM)、弹性板和血管平滑肌细胞提供。与遗传性动脉瘤形成相关的主要细胞通路包括编码ECM的基因突变，以及平滑肌结构和信号蛋白。动脉瘤的形成和扩散最初被认为与马方综合征(MFS)和血管性埃勒斯-当洛斯综合征(vEDS)中细胞外基质(ECM)蛋白的改变导致的主动脉壁结构薄弱有关。然而，最近的研究提示，涉及转化生长因子β(TGF-β)的共同通路可能是许多主动脉瘤和夹层发生的基础。TGF-β是由包括血管壁细胞在内的许多细胞产生的调节性细胞因子，越来越多的临床前证据表明，TGF-β信号通路的改变可能是许多胸主动脉瘤的主要病因驱动因素。综合征型胸主动脉瘤综合征型TAA患者在体格检查时有特征性表型改变，这些改变可能有助于指导临床医师评估动脉瘤疾病。描述最详细的综合征型胸主动脉瘤在多年前就有报道。总的来说，综合征型TAA构成遗传性胸动脉瘤疾病家族的10-15%。这些综合征包括马方综合征(MFS)、Loeys-Dietz综合征(LDS)、血管性Ehlers-Danlos综合征(vEDS)和动脉瘤-骨关节炎综合征(AOS)。尽管这些综合征的表型有重叠，但预后的重要差异强调了准确诊断对优化治疗策略的重要性。LDS(37年)、vEDS(48年)和接受治疗的MFS(70年)的中位生存期差异凸显了这一点马凡氏综合症MFS是一种常染色体显性遗传病，由FBN-1基因突变导致骨骼、眼和心血管系统缺陷引起。每5000人中约有1人患MFS,3-5%的主动脉夹层与MFS有关。原纤维蛋白-1位于细胞外基质中，它将TGF-β隔离在细胞外基质中。原纤维蛋白的正常组织分布表现为晶状体异位、关节过度活动、蜘蛛指畸形和主动脉根部扩张等特征性表型。MFS的主动脉扩张通常发生在Valsalva窦和升主动脉的管状部分，形成“梨形”的主动脉瓣环扩张。MFS患者死亡的主要原因是进行性主动脉根部扩大和随后的夹层。90%的MFS患者会发生需要主动脉手术或发生夹层的主动脉病变，这一事实突出了疾病的自然史。然而，医疗管理的进步，包括β受体阻滞剂的使用和先进的外科技术提高了生存率。Loeys-Dietz综合症LDS是一种常染色体显性遗传的主动脉疾病，其特征是侵袭性TAA。LDS存在几种变体，包括1、2、3、4和5型，这些变体根据TGF-β信号通路中哪些成员失调而不同。LDS1型主要表现为颅面缺损，而LDS2型主要表现为易淤青、关节松弛、皮肤薄而透亮、易发生内脏破裂事件。LDS1型和2型是由TGF-β受体(TGFBR1和/或TGFBR2)突变引起。LDS的血管死亡率是惊人的，LDS中的TAA可以以大于1.0cm/年的速度增长，几乎是MFS中动脉瘤平均增长的10倍。在一个LDS患者系列中，平均死亡年龄为26岁，TAA夹层涉及67%的死亡，腹主动脉瘤夹层涉及22%，颅内出血事件涉及7%。因此，对于大多数LDS患者，建议早期预防性手术。血管性埃勒斯-当洛综合征vEDS或Ehlers-Danlos综合征IV型是COL3A1的常染色体显性遗传病，COL3A1编码III型胶原，而III型胶原是皮肤、血管壁和内脏器官结缔组织的重要组成部分。胶原的降解导致主动脉抗拉强度和血管脆性的丧失。据估计，在米国，该疾病的患病率为1/10,000~25,000，大多数患者直到出现血管并发症才被诊断出来。在被诊断为血管型EDS的患者中，1/4在20岁之前会出现严重的健康问题，超过80%在40岁之前会出现危及生命的并发症。在这一患者人群中，vEDS的手术死亡率约为40%，主要原因是组织脆性、伤口愈合不良和围手术期出血并发症。除上述综合征外，许多其他疾病与动脉瘤形成有关，包括：RAAS-介导的动脉瘤；成人多囊肾病(ADPKD)；特纳综合征；血管炎；动脉粥样硬化和主动脉壁感染。非综合征型胸主动脉瘤近年来，越来越多的人认识到无明显结缔组织疾病或二叶主动脉瓣证据的TAA患者。这些非综合征性动脉瘤可根据受累家庭成员的存在，聚集为家族性胸主动脉瘤(FTAA)或散发性胸主动脉瘤(STAA)。虽然STAA与已确定的突变无关，但研究报告一级家族成员中约有20%的TAA共现，这提示可能存在尚未被发现的疾病的遗传成分。与散发性动脉瘤相比，FTAA通常在生命早期出现，年增长率较高，并且与主动脉疾病的传统危险因素无关。ECM维持或血管平滑肌功能的效应因子发生突变，使主动脉易发生扩张和/或破裂。易导致动脉瘤的ECM蛋白失活突变包括MFS和vEDS。最近发现许多平滑肌功能异常的缺陷可能导致非综合征型FTAA。这些综合征具有遗传异质性，表现为常染色体显性遗传模式，包括主要参与平滑肌功能的以下基因的突变，包括ACTA2、MYH11、TGF-β、MYLK和PRKG1。然而，这些基因的突变只占FTAA总数的一小部分，对其他相关基因的研究正在进行中。这一任务具有挑战性，部分原因是疾病的不完全外显和/或位点异质性。编码α平滑肌肌动蛋白的ACTA2突变是胸主动脉瘤最常见的遗传学原因，占所有FTAA的10~15%。除了胸动脉瘤，ACTA2突变还与CNS动脉瘤和神经血管畸形相关。迄今为止，已鉴定出30个致病性ACTA2突变。这些动脉瘤病程隐匿，大多数ACTA2主动脉瘤在夹层形成时直径为5cm。对于主动脉直径即使有微小变化的ACTA2突变患者，也常考虑早期手术干预。由MYH11编码的平滑肌肌球蛋白重链蛋白缺陷与FTAA相关，而升TAA与动脉导管未闭相关。MYLK编码肌球蛋白轻链激酶，并与一种以急性主动脉夹层为特征的家族性综合征相关，该综合征通常不伴有动脉瘤或有非常小的前驱动脉瘤。PRKG1编码I型cGMP依赖性蛋白激酶，该蛋白激酶负责平滑肌细胞松弛，因此与常在年轻时出现的冠状动脉瘤和主动脉夹层相关。二叶主动脉瓣二叶主动脉瓣(BAV)是最常见的发育性心血管畸形，影响一般人群的0.5-1.0%。约40-50%的BAV患者还伴有主动脉根部和升主动脉扩张。BAV患者还可合并主动脉缩窄或颅内囊状动脉瘤。动脉瘤形成的确切机制尚不清楚，其病因可能是多基因且外显不完全的。然而，一些病例与异常NOTCH-1信号传导或转录因子GATA家族突变相关。与三叶主动脉瓣相比，双叶主动脉瓣的近端主动脉壁应力增加也可能促进动脉瘤的形成和传播。管理及未来方向目前正在努力阐明动脉瘤性主动脉疾病发生的遗传基础，这是一项复杂且具有挑战性的工作。主动脉疾病患者的识别和治疗仍然是一个挑战，因为只有5%的TAA有症状，其余的通常是在影像学检查中偶然诊断出，或在潜在致命的并发症后诊断出。诊断需要高度的临床怀疑，与主动脉瘤相关的综合征具有可能提示医务人员探查动脉瘤疾病的存在的临床特征。然而，对于非综合征性主动脉疾病患者，详细的家族史对于识别需要进一步评估的个体至关重要。尽管对主动脉疾病的了解越来越多，但目前的预防性手术标准主要是基于形态学标准，包括主动脉大小、以体表面积计的主动脉大小和年生长速度。这一点在非综合征性主动脉疾病中尤其明显，因为目前对于预防性手术修复的时机尚无共识指南。未来的研究和即将到来的个性化医学时代可能导致基于该突变的独特临床特征的精准和针对性干预。此外，危险因素和生活方式的改变是主动脉疾病管理计划的重要组成部分。主动脉疾病患者的综合治疗包括由心血管遗传咨询师以及主动脉疾病的外科和医学专家组成的多学科团队。

氟喹诺酮类药物是否会增加主动脉瘤或夹层的风险一项使用两个数据库以及队列和交叉设计的观察性研究提示，之前报告的氟喹诺酮类药物用药与主动脉瘤或夹层住院风险之间的关联可能是由于混杂因素。对氟喹诺酮类药物的安全担忧导致米国食品药品监督管理局(FDA)在2018年发出警告，某些患者使用氟喹诺酮类药物会增加患主动脉瘤或夹层的风险。此外，之前的研究在关联的因果关系方面得出了相互矛盾的结果。英国伦敦卫生和热带医学学院的硕士JeremyP.Brown及其同事指出：他们使用了多种研究设计来调查这些关联，并“增加研究结果的稳健性”。该研究在线发表在《JAMACardiology》杂志上，在考虑了潜在混杂因素或将氟喹诺酮类药物与其他抗生素进行比较后，未发现两者之间存在关联。英国伦敦卫生和热带医学学院Brown指出：我们的研究确实让开具氟喹诺酮类药物处方的临床医师对这种特定结局的风险感到放心。混杂因素研究者将临床实践研究数据链(ClinicalPracticeResearchDatalink)Aurum和GOLD初级保健记录与医院入院数据建立关联，从而开展队列研究和交叉研究。队列研究纳入了1997—2019年全身性服用氟喹诺酮类或头孢菌素类药物的成人。该研究团队估计了氟喹诺酮类药物与头孢菌素类药物相比，与处方开具后60天内因主动脉瘤或夹层住院之间的关联。成人马方综合征患者被排除。在病例交叉研究中，首次因主动脉瘤或夹层住院的成人患者被纳入，并在年龄、性别、索引日期和临床实践方面以1∶3的比例匹配对照个体。研究评估了在发生结局之前60日内，处方氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层之间的关联(与未使用氟喹诺酮类药物相比)，以及与对照抗生素头孢菌素、复方阿莫昔拉夫和甲氧苄啶之间的关联。在队列研究中，奥鲁姆（Aurum）3,134,121名成人(平均年龄，52.5岁;GOLD组452,086例(平均年龄，53.9岁;63.4%的女性)被开出氟喹诺酮类或头孢菌素类药物。在粗分析中，与头孢菌素相比，氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层住院增加相关(合并风险比[HR],1.28)。然而，在对潜在混杂因素进行校正后，上述关联消失(合并校正HR,1.03)。在病例交叉研究中，84,841人因首次主动脉瘤或夹层在Aurum住院(平均年龄，75.5岁;GOLD组10,357例(平均年龄75.6岁;27.1%的女性)。与未使用氟喹诺酮类药物相比，处方氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层住院呈正相关(合并比值比，1.58)。然而，比较抗生素的风险也升高，并且与比较抗生素相比，没有证据表明与氟喹诺酮类药物相关。作者写道：这项研究的结果表明，氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层的关联估计可能受到混杂因素的影响。当考虑到这些混杂因素时，未发现明显关联，这使我们对氟喹诺酮类药物在主动脉瘤或夹层方面的安全性感到放心谨慎解读纽约市西奈山卫生系统主动脉外科主任、医学博士IsmailEl-Hamamsy在评论时表示：应该谨慎解读这些发现。例如，马凡综合征患者或与主动脉瘤相关的遗传疾病患者，可能是最脆弱的人群，被排除在这项研究之外。我们关注的结果是主动脉瘤或夹层。夹层是一种急性事件，与单一事件(前两个月的抗生素处方)之间的联系更容易确定。相反，在60天内诊断出动脉瘤并不能说明它是在这段时间内发生的。基础感染可能只是导致影像学检查和意外诊断。因此，缺乏对动脉瘤和夹层的区分是本研究的一个主要局限性。该研究并未说明氟喹诺酮类药物对已知主动脉瘤或结缔组织疾病患者的影响，而这正是FDA发出警告的原因。这些患者有较高的主动脉夹层或破裂风险。因此，对于这些患者，不应根据本研究考虑改变临床实践。附1：原文概要在非干涉性研究中，氟喹诺酮类药物的使用与主动脉瘤或夹层住院增加相关，但观察到这种关联的原因尚不清楚。采用多个研究设计和多个数据库来确定氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层的关系，以增加研究结果的稳健性。设计、设置和参与者队列研究和病例交叉研究分别在英国初级保健记录的两个数据库中进行。临床实践研究数据链Aurum和GOLD初级保健记录与医院入院数据相关联。队列研究纳入了1997年4月至2019年12月期间全身性服用氟喹诺酮类或头孢菌素类药物的成人。病例交叉研究纳入符合条件的成人主动脉瘤或夹层住院患者。病例交叉研究中符合纳入标准的个体在年龄、性别、索引日期和临床实践方面进行1:3匹配以对照个体，以调整处方的日历趋势。数据分析时间为2022年1月至7月。暴露:全身性氟喹诺酮类或比较抗生素。在队列研究中，研究团队使用治疗加权的稳定逆概率Cox回归，估计了处方氟喹诺酮类药物与因主动脉瘤或夹层住院之间的关联的风险比(HRs)。在病例交叉研究中，采用条件logistic回归模型评估全身氟喹诺酮类药物使用与主动脉瘤或夹层住院之间的关联的比值比(OR)。利用固定效应荟萃分析将各数据库的估计值合并。在队列研究中，研究团队在Aurum确定了3134121名成人，在GOLD确定了452 086名成人，医师开出了氟喹诺酮类或头孢菌素类药物。在粗分析中，相对于头孢菌素的使用，氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层住院增加相关，但针对潜在混杂因素进行校正后，这一关联消失。在病例交叉研究中，研究团队确定了84 841例因主动脉瘤或夹层在Aurum住院的患者和10 357例在GOLD住院的患者。与不使用氟喹诺酮类药物相比，使用氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层住院增加相关，但未发现与其他抗生素相关（TIPS:具体统计数据被略去）。本研究的结果提示，氟喹诺酮类药物与主动脉瘤或夹层的相关性估计值可能受到混杂因素的影响。当考虑到这些混杂因素时，未发现明显关联，这使我们对氟喹诺酮类药物在主动脉瘤或夹层方面的安全性感到放心。附2：氟喹诺酮类药物1979年合成第一个代喹诺酮药：诺氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone结构改造衍生物，在6位上加上一个氟(F)后，增加了脂溶性，增强了对组织细胞的穿透力，因而吸收好，组织浓度高，半衰期长，更大大增加了抗菌谱和杀菌效果。此后，构效关系的研究进一步展开，近年来新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋，成为一个十分活跃的研究领域。氟喹诺酮类对G-杆菌，包括绿脓杆菌均有良好抗菌作用，对G+球菌也具一定抗菌活性，尤其对耐药G-杆菌，仍可呈现敏感。　氟喹诺酮类药物具有以下特点抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对G-杆菌的抗菌活性高，包括对许多耐药菌株如MRSA(耐甲氧西林金葡菌)具有良好抗菌作用；耐药发生率低，无质粒介导的耐药性发生；体内分布广，组织浓度高，可达有效抑菌或杀菌浓度；大多数系口服制剂，亦有注射剂，半衰期较长，用药次数少，使用方便；为全化学合成药，价格比疗效相当的抗生素低廉，性能稳定，不良反应较少。因而本类药成为化学合成抗感染药物中发展最为迅速，已成为临床治疗细菌感染性疾病的主要化疗药物。　主要药物目前临床上常用氟喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、培氟沙星(Pefloxacin甲氟哌酸)、依诺沙星(Enoxacin氟啶酸)、氧氟沙星(Ofloxacin氟嗪酸)和环丙沙星(Ciprofloxacin环丙氟哌酸)。近几年，又不断研制并上市多氟化喹诺酮类新品种。如洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin多氟哌酸)和二氟沙星(Difloxacin双氟哌酸)等。其主要特点是长效，如以上三个药物其消除半衰期分别达8h，10～12h和20～25h，抗菌谱进一步扩大，增强了对G+球菌和厌氧菌以及衣原体支原体的抗菌作用，以及吸收更好，组织浓度更高，不良反应更少等优点。氟喹诺酮类药物临床应用临床用于治疗尿路、肠道、呼吸道以及皮肤软组织、腹腔、骨关节等感染，取得良好疗效，不良反应轻微。