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胡凯主任医师 北京高博博仁医院 成人淋巴瘤 多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM)是血液系统第二大恶性肿瘤，好发于老年人，其特征为恶性浆细胞不可控的进展性增生。该病可降低患者对感染的抵抗力，造成严重骨病（伴有骨痛、病理性骨折和高钙血症）、贫血、肾功能衰竭、神经并发症和高粘滞综合征，而疾病的进展将最终导致死亡。骨髓瘤的治疗疗效不断提升我国每年新增至少6万例多发性骨髓瘤患者，大多数患者生存期仅3-5年。近年来，一方面，随着蛋白酶体抑制剂（硼替佐米为代表）、新免疫调节剂（来那度胺为代表）、单克隆抗体（CD38单抗）等新药的出现，多发性骨髓瘤患者的治疗效果及生存期得到了很大的提高，10年以上的生存成为更多骨髓瘤治疗中心的治疗目标；另一方面，随着对多发性骨髓瘤的不断深入研究，对其分子机制的了解，对患者的预后判断更加准确，进一步指导了骨髓瘤患者的精准治疗。难治复发型骨髓瘤治疗仍然面临挑战然而，尽管如此，仍有部分极高危的患者，肿瘤突破了一道又一道治疗防线，最终发展成为复发难治的类型，其中进展最快。恶性度最高的是：浆细胞白血病，也就是骨髓瘤细胞广泛侵犯骨髓，乃至大量释放入血液，在血液中就能检测到大量恶性浆细胞。不少浆细胞白血病是从前期经过多线治疗后耐药的多发性骨髓瘤发展而来的，而且往往还携带有两个以上特定的恶性遗传学特征，被称为“双打击”，因此治疗极为困难，进展期的浆细胞白血病往往发展数月即可产生致命风险。治疗案例近日我们接诊到一例七线治疗及自体造血干细胞移植后的难治复发进展期浆细胞白血病患者。患者既往经过正规的治疗，但从未完全缓解。面对这样进展迅速，肿瘤恶性度高的患者，该如何选择下一步治疗？确诊，规范化治疗效果差患者，女，35岁，2年余前（2018-8）无明显诱因出现进行性加重的骶髂关节疼痛、乏力。2018-11至昆明医科大学第二附属医院，完善检查：IgG110.00g/L，λ轻链119.0g/L。血清及尿免疫固定电泳均提示：IgG-λ型M蛋白。骨髓细胞学示：浆细胞异常增生。流式细胞分型:异常浆细胞13.41%，符合浆细胞肿瘤表型；外周血异常浆细胞14%；骶椎平扫示：骶椎、腰椎、髂骨多发病变。考虑诊断“多发性骨髓瘤IgGλ型DS分期Ⅲ期”。随后开始长达2年的治疗（外院治疗经过如下）：点击图片可放大查看转入我科，入院评估入科后患者乏力明显，未诉明显骨痛。查体可见面色苍白，呈中度贫血貌。心肺腹查体尚无异常体征。血常规提示：白细胞3.0610^9/L，血红蛋白71g/L，血小板2510^9/L，血生化显示：肌酐59.5umol/L，白蛋白32.1g/L，球蛋白60.2g/L，血钙1.85mmol/L；骨髓瘤相关检测：骨髓穿刺形态可见69%的骨髓瘤细胞（图1），血涂片可见28%骨髓瘤细胞骨髓的流式细胞学分析可见53%骨髓瘤细胞，表达CD38，CD138，CD56，BCMA，CS1（图2）。血清肿瘤相关的M蛋白和轻链蛋白也显著升高。染色体未见异常，FISH示:1q21基因位点扩增阳性，IGH/MAF基因位点融合阳性,其余检测结果均为阴性。肿瘤靶向基因突变二代测序显示：TP53；KRAS；BRAF；SETD2；CYLD；PRDM1；ATRX；SRCAP；ANK2变异。腹部CT示：左肋骨、右侧髂骨和骶骨骨异常，结合病史，符合多发性骨髓瘤表现。图1 图2思考● 患者治疗过程为何如此艰难？患者是一例较少见的青年发病的骨髓瘤，起病时肿瘤负荷就较重，分期较晚。前期确诊后的治疗先后经历了硼替佐米为核心，来那度胺为核心的规范的多药联合治疗，疾病虽然在一定程度上得到了控制，但缓解深度始终不够。后续在多次多线化疗后达到部分缓解的情况下，为了进一步获得深度缓解，进行了自体造血干细胞移植。整体来看前期治疗比较规范。然而移植后在巩固维持治疗的前提下，疾病仍然出现复发进展，说明肿瘤的耐药特点突出。随后患者采用了CD38单抗联合泊马度胺的新药联合治疗，疾病依然持续进展。患者入院时已出现肿瘤快速进展，高肿瘤负荷，外周血出现大量骨髓瘤细胞，达到了浆细胞白血病的程度。入院后的检测发现，患者肿瘤细胞具有很多高危的生物学特征，包括染色体的异常（1q21扩增，IgH/MAF融合）、基因突变（TP53，KRAS，BRAF等），这一系列的异常特征或可解释患者如此艰难的治疗过程。● 患者下一阶段的治疗该如何选择？最近数年，随着多发性骨髓瘤的研究不断深入，治疗手段也有了一些新的突破。除了令人瞩目的CD38单克隆抗体（达雷妥优单抗）的出现，另一重大进展就是BCMA-CAR-T细胞免疫治疗。其他新药例如CS-1单抗（埃洛妥珠单抗），核输出蛋白抑制剂（XPO1）等，但整体疗效不如CD38单抗和BCMA-CAR-T。BCMA是特异性表达在浆细胞，浆母细胞，活化B细胞表面的蛋白分子。多发性骨髓瘤作为一种浆细胞肿瘤，也会表达BCMA，因此成为CAR-T细胞治疗的目标靶点。尽管国内外，BCMACAR-T治疗骨髓瘤均处于临床试验阶段，但就目前报道的数据来看，其有效率在70%以上，而且很多患者可以达到完全缓解。因此这一疗法成为继CD19CAR-T治疗B细胞淋巴瘤/白血病之后近期最有希望上市的细胞免疫疗法。我们的这位患者由于前期已经采用了CD38单抗治疗且疾病仍然进展，因此目前最有希望的治疗方法就是BCMA-CAR-T治疗。然而，本例患者如果选择BCMA-CAR-T细胞治疗还面临以下困难：①骨髓瘤进展至浆细胞白血病阶段，单纯CAR-T治疗后复发率高，该患者年轻，实现长远治愈难度大②目前肿瘤负荷重，疾病进展迅速，在等待CAR-T细胞制备之前疾病可能危及生命③高肿瘤负荷CAR-T治疗时可能发生严重的不良反应④血液中肿瘤细胞过多，严重影响淋巴细胞采集，根本无法制备CAR-T细胞● 千思万虑，运筹决策根据患者上述情况，我们中心经过讨论，制定了以下治疗策略：以治愈疾病为目标，前期通过化疗联合BCMACAR-T细胞治疗争取最大程度的缓解，后期桥接异基因造血干细胞移植。具体计划：第一步，新药方案化疗，控制肿瘤进一步进展，减低肿瘤负荷来提高CAR-T治疗成功率，降低风险；第二步，从患者既往移植医院调取当年移植时剩余的造血干细胞，利用造血干细胞采集物中的淋巴细胞培养CAR-T细胞。可以解决目前患者无法采集淋巴细胞的问题。第三步，积极处理CAR-T细胞治疗中可能出现的溶瘤综合征，细胞因子释放综合征，神经毒性，感染等并发症。第四步，积极进行异体造血干细胞移植的供者筛选和体检，为桥接移植做准备。● 进入治疗，争分夺秒患者入院前在北京朝阳医院就诊，朝阳医院骨髓瘤专家建议给予卡非佐米/泊马度胺/地塞米松联合化疗。入我院后，我们评估这一方案一定程度上控制了肿瘤进展，认为有效，适合作为CAR-T治疗前的桥接化疗，于是继续进行了这一疗程该方案的化疗。化疗后患者外周血浆细胞从28%降至11%。由于患者血里浆细胞仍高，并且刚接受地塞米松治疗，淋巴细胞功能和数量都不适合采集来制备CAR-T细胞。为了和快速进展的疾病争夺时间，在化疗同时就利用患者既往移植后剩余的干细胞采集物，应用上海雅科生物科技有限公司提供的BCMA慢病毒载体，进行快速BCMA-CAR-T细胞制备。经过一周的培养，CAR-T细胞制备完成，但是由于患者剩余造血干细胞中的淋巴细胞较少，且之前经过反复冷冻，所以CAR-T培养细胞数量较低，仅达到1.1×104/kg，较常规输注剂量显著减低。患者经过常规预处理化疗后，回输了所有的BCMA-CAR-T细胞。CAR-T细胞回输后，患者和治疗组医生都在密切观察体温变化，观察可能出现的细胞因子释放反应，期盼CAR-T如期扩增并发挥作用。然而，患者回输细胞后的一周内无明显发热，也没有细胞因子释放反应的迹象。随后进行的第7天的CAR-T细胞监测也证实，CAR-T细胞并未扩增。面对CAR-T细胞早期扩增不良，治疗面临失败的问题，我们治疗组开展讨论，并广泛查阅文献资料。有研究显示，骨髓瘤治疗相关的免疫调节药物：来那度胺、泊马度胺等有增强CAR-T细胞细胞因子释放，刺激CAR-T细胞扩增的作用。● 峰回路转，柳暗花明在与患者及家属充分沟通，取得信任和理解后，我们在患者CAR-T细胞输注后第9天，开始给予患者泊马度胺4mg每日一次口服。患者口服泊马度胺第4天，开始出现发热，经检查基本排除感染后，考虑发热为CAR-T相关细胞因子释放综合征（CRS）。患者最高体温达40℃，监测CAR-T细胞出现了明显的扩增，细胞因子水平迅速升高，患者同时出现了轻度的低氧血症，综合CRS反应评级达2级。患者CAR-T细胞扩增，细胞因子分泌水平动态变化如图3a，3b。随后经过非甾体类药对症治疗，患者CRS反应逐渐平息，治疗过程中没有出现ICANS(免疫效应细胞相关的神经毒性综合征)。图3a T细胞抗原受体载体基因定量/CART扩增趋势图图3b 细胞因子四项变化趋势图患者接受BCMA-CAR-T治疗后29天，复查骨髓，外周血情况，形态学检查和流式细胞学检查提示肿瘤细胞均消失，治疗前后对比如图4。患者骨髓瘤相关的M蛋白也显著下降。综合评估，治疗后60天达到非常好的部分缓解（VGPR）。经过1月的休养，患者身体状况得到明显改善。目前完善了相关准备，患者顺利入移植仓，准备接受异基因造血干细胞干细胞移植，向治愈疾病进一步努力。治疗前骨髓形态 治疗后骨髓形态 注：★ 表示浆细胞治疗前骨髓流式 治疗后骨髓流式图4 治疗前后骨髓形态及流式细胞检测（异常浆细胞消失）写在诊后本例患者初步治疗顺利结束。作为复发难治性多发性骨髓瘤继发浆细胞白血病来说，实属不易。患者最终治疗有效，主要得益于BCMACAR-T细胞，但是目前浆细胞白血病CAR-T治疗仍面临一些困难，主要是外周血肿瘤细胞过多对淋巴细胞采集的影响和治疗后缓解期短暂，容易复发。本例患者采用既往剩余的自体干细胞进行CAR-T培养获得成功，可以解决部分患者无淋巴细胞可用的问题。此外对于年轻患者，治疗后达到缓解期，桥接异基因造血干细胞移植，或可争取治愈。本例患者在治疗中出现了CAR-T细胞数量不足，扩增不理想的问题。其实CAR-T治疗后对其作用进行调控一直是临床研究的重要问题：反应不足如何调强，反应过激如何消减，都值得进一步探索。本例患者使用对免疫调节药物增强了CAR-T的反应，发挥了较好的疗效，同时这类药物对骨髓瘤本身也有治疗作用，这种方式为其他类似患者的治疗带来启发。2022年05月11日
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贾晋松主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的移植至今经历了自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，auto-HSCT）、异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）、auto-HSCT序贯allo-HSCT等。由于MM患者中位诊断年龄较大等原因，allo-HSCT未能作为大部分新诊断MM患者的首选。auto-HSCT序贯allo-HSCT是先行auto-HSCT以减少肿瘤负荷，续贯allo-HSCT（通常减低剂量），对其疗效的报道相互矛盾，所以临床未能广泛应用。因此，至今为止，auto-HSCT仍是适合移植MM患者的主要治疗方式。自20世纪80年代初auto-HSCT开始应用于MM的治疗以来，患者的总生存（OS）期明显延长，因此，auto-HSCT一直被认为是年龄≤65岁新诊断MM患者的首选治疗选择。但随着新药的不断涌现，MM的疗效得到很大提高，含新药方案4~6个疗程的完全缓解（CR）率即可达20%~40%，因此，auto-HSCT在MM治疗中的地位曾被质疑。但一代新药及二代新药诱导治疗后序贯auto-HSCT及持续新药治疗的前瞻（平行）对照研究的临床结果表明，经auto-HSCT治疗的MM患者无进展生存（PFS）获益更多，说明auto-HSCT在新诊断MM患者中治疗地位的重要性。即使应用含单克隆抗体的方案作为诱导治疗，auto-HSCT仍是适合新诊断MM患者的重要治疗手段。我国MM患者平均诊断年龄较欧美国家年轻10岁左右，但接受auto-HSCT的比例却明显低于欧美国家，这种现象可能是导致我国MM患者PFS和OS明显劣于欧美国家的原因之一。因此，有必要制定针对我国MM患者的auto-HSCT指南，以规范和指导我国MM患者的auto-HSCT治疗。一、移植患者的筛选和要求1．年龄：一般而言，auto-HSCT在65岁以下且无严重脏器功能障碍的患者中进行，但auto-HSCT的年龄上限在国际上逐渐放宽。大于65岁的体能状态佳（fit）的MM患者实施auto-HSCT也可使PFS和OS获益，且未显著增加移植相关死亡率。但对于有合并症的MM患者，接受auto-HSCT有增加移植不良反应和相关死亡率的风险，因此65岁以上MM患者实施auto-HSCT应在经验丰富的治疗团队进行仔细的体能状态评估后，在评分为fit的患者中进行。2．肾功能：肾功能损害是MM患者常见的临床表现，诱导治疗后部分患者肾功能可完全恢复正常或明显改善，不影响移植。即使不能完全恢复甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌证。但肾功能不全会使移植相关不良反应如黏膜炎、感染等并发症增加，因此，需要降低预处理药物的剂量。3．其他：肺部感染也是MM常见的临床表现，诱导治疗有效的MM患者肺部感染会明显减轻或完全好转，不影响移植的进行，但若患者有慢性阻塞性肺疾病或其他导致肺功能严重下降的疾病时，auto-HSCT前需评估肺功能。当肺功能中一秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，FEV1）占预计值百分比<60%和（或）弥散功能占预计值百分比<60%时，暂不宜行auto-HSCT[9]。患者原有心脏疾病或因继发淀粉样变性导致心功能不全时，需充分改善心功能，达到一定条件才能行移植，这些条件包括肌钙蛋白T（TnT）<0.06μg/L、收缩压≥90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、美国纽约心脏病协会（NYHA）分级1~2级。二、移植前的诱导治疗移植前MM患者需行诱导治疗以尽快减轻肿瘤负荷，恢复脏器功能。新诊断MM患者诱导治疗的药物包含以下几类：蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米等）；免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺等）；单克隆抗体（抗CD38单克隆抗体等）；细胞毒药物（环磷酰胺、脂质体阿霉素等）；糖皮质激素（地塞米松、泼尼松等）等。新诊断适合移植患者的诱导方案目前以三药联合为主，包括：硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRD）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）、硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCD）、伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IRD）、硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松（PAD）、沙利度胺+阿霉素+地塞米松（TAD）、沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松（TCD）等。国际上已有推荐在三药基础上联合单克隆抗体（如抗CD38单克隆抗体）的诱导治疗方案，目的是提高移植前的疗效。拟行auto-HSCT的MM患者诱导药物的选择需注意避免对造血干细胞的毒性蓄积作用，避免影响造血干细胞的采集和造血重建。蛋白酶体抑制剂、沙利度胺、单克隆抗体及糖皮质激素均不损伤造血干细胞，但随着化疗疗程数的增加，来那度胺及烷化剂等细胞毒药物对正常造血干细胞的损伤可能也增加，因此一般建议应用含此类药物的化疗不超过4个疗程即进行造血干细胞采集。诱导化疗前还应评估是否有心肌淀粉样变性及其严重程度，如有心肌淀粉样变性，应避免使用心肌毒性药物；伴肾功能不全者建议使用含硼替佐米的联合方案，如使用来那度胺应根据肌酐清除率调整药物剂量；伴髓外浆细胞瘤的MM患者建议使用含细胞毒药物的多药联合化疗。造血干细胞动员前诱导化疗的疗程数大多为4个疗程，超过6个疗程并不明显增加缓解深度。三、移植时机的选择早期移植指诱导治疗缓解后立即移植，即移植在诊断后1年内进行。晚期移植是诱导治疗后先采集造血干细胞冻存备用，随后予药物巩固维持治疗，至首次复发后再进行移植。虽然OS时间可能相似，但早期行auto-HSCT患者的PFS时间较晚期行auto-HSCT患者更长，患者的生活质量更高。因此认为早期auto-HSCT是符合移植条件的MM患者的标准治疗，特别是诱导治疗后微小残留病（MRD）未转阴的高危和标危MM患者。目前研究证明，对于诱导治疗后MRD转阴的标危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但应告知计划行晚期auto-HSCT的患者，可能有25%的患者在未来疾病复发时因各种原因无法实施auto-HSCT。一般而言，诱导治疗的缓解深度对auto-HSCT后患者的预后有影响。诱导治疗缓解程度越深，移植后的PFS时间和OS时间越长，尤其是获得MRD阴性的患者。但对于部分仅获得疾病稳定（SD）或微小缓解（MR）的MM患者，由于后续造血干细胞采集及预处理采用大剂量细胞毒药物，有别于诱导治疗应用的蛋白酶体抑制剂和（或）免疫调节剂，因此即使诱导治疗4个疗程后未能获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效，也可能从auto-HSCT中获益。诱导治疗后未获得VGPR及以上疗效的患者也可选择其他治疗方法。四、自体造血干细胞的动员、采集和保存外周血造血干细胞动员方法包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）单药或联合普乐沙福及大剂量化疗联合G-CSF。G-CSF以5~10μg·kg-1·d-1应用5~7d，普乐沙福是趋化因子受体CXCR4的抑制剂，能够增强G-CSF的干细胞动员作用。单用G-CSF或G-CSF联合普乐沙福动员方案的优点是采集时间易预测且耐受性良好，可门诊用药，但对于疗效缓解欠佳的MM患者，该方法不能进一步减少肿瘤负荷，还可能加重原发病；同时，单用G-CSF的患者采集的细胞数有限，采集的失败率较高。大剂量化疗联合G-CSF的动员方案常用3~5g/m2的环磷酰胺，也有研究采用依托泊苷、阿糖胞苷、苯达莫司汀和DECP（地塞米松+依托泊苷+环磷酰胺+顺铂）方案作为动员方案。大剂量化疗联合G-CSF的动员方案采集时间通常在动员开始后第10~13天，该方案的优点是采集的成功率高，造血干细胞数量多，且可进一步提高诱导治疗后疗效不理想患者的疗效。但也存在需要住院、化疗相关不良反应、治疗风险及费用增加等缺点。以化疗为基础的动员在WBC降至最低又重新上升至（2~4）×109/L或单核细胞比例20%~40%时行外周血造血干细胞采集，也可通过检测外周血CD34阳性细胞数作为开始采集及预测采集是否成功的标记。以化疗为基础的动员在第8~10天、G-CSF单药或联合普乐沙福动员的第4或5天开始进行外周循环血中CD34细胞的监测，达到10个/μl可作为采集的阈值，达到20个/μl容易获得采集成功。干细胞采集前需评估患者外周静脉条件，必要时开放中心静脉通路，循环血量一般按患者血容量的2~3倍计算（患者血容量按70ml/kg），一次动员采集天数（次数）一般不超过4d（或4次）。干细胞保存需要在有资质的单位进行，一般采用细胞冷冻保护剂二甲基亚砜（DMSO）进行干细胞的低温保存，采集后的干细胞加入含10%DMSO的细胞营养液中，分装于血液冻存袋内，经程控冷冻系统降温至-80℃，再投入液氮（-196℃）贮存，条件好的单位可保存8年或以上，也可采用-80℃低温冰箱冷冻法。单次auto-HSCT需要采集的CD34+细胞数最好大于2×106/kg。建议在第一次动员时即采集满足两次auto-HSCT所需的造血干细胞数量，为高危患者的双次移植或标危患者进行挽救性二次移植储备两次移植所需的干细胞。造血干细胞采集失败的原因与患者年龄、诱导治疗选用的药物和（或）疗程数等有关。首次动员采用单药G-CSF方案失败者，为增加动员的成功率，如全身情况允许，可改用大剂量化疗联合G-CSF动员方案或G-CSF联合普乐沙福方案作为补救。如采集的干细胞数过少，可采用外周血联合自体骨髓移植或自体骨髓移植。对于动员后直接进入层流仓进行预处理的患者，如用美法仑预处理方案，48h内（需在预处理结束后24h）即可回输干细胞，由于储存时间短，干细胞可保存在4℃冰箱中（要求在48h内回输），回输前干细胞不需作特殊处理。对于虽使用美法仑作预处理但采集后不立即进仓进行预处理的患者（大部分患者采用此方式），或预处理方案采用美法仑以外需连用7d或以上药物的患者，其干细胞需储存于-80℃冰箱或液氮。五、预处理和造血干细胞回输美法仑是MM患者auto-HSCT预处理方案中使用最多的药物，美法仑200mg/m2被推荐为MM患者的标准预处理方案。为减少移植相关并发症和死亡率，对于肾功能不全（血清肌酐清除率<60ml/min）的患者，美法仑剂量应减至140mg/m2[8]。除了大剂量美法仑，CVB方案（环磷酰胺50mg/kg，每日1次，-3~-2d；依托泊苷10mg/kg，每日1次，-5~-4d；白消安0.8mg/kg，每6h1次，-8~-6d）、BUCY方案（白消安0.8mg/kg，每6h1次，-7~-4d；环磷酰胺60mg/kg，每日1次，-3~-2d）等其他方案也在临床中选择使用。预处理前需应用止吐药，并需充分碱化、水化、降尿酸，丙戊酸钠或苯巴比妥预防癫痫。造血干细胞输注前需要进行造血干细胞解冻、复苏。造血干细胞输注时需预防与DMSO输注相关的并发症，如应用苯海拉明、糖皮质激素预防DMSO的过敏反应。六、移植后造血和免疫重建的监测1．造血重建的监测：造血重建监测的主要指标包括外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）和血小板计数（PLT）。停用G-CSF后，ANC>0.5×109/L连续3d即达到粒系重建的标准。当脱离输注血小板时，能保持PLT>20×109/L连续7d即达到巨核系重建标准。大部分患者在造血干细胞回输后2周左右造血重建，但对于第二次移植患者，其造血重建可能会延迟。超过28d仍未达到以上标准之一，称为造血重建延迟，主要表现为血小板延迟恢复时，可应用促血小板生成药物治疗。造血重建延迟可影响维持治疗开始或导致维持治疗中断，疾病复发风险可能增加。患者出院后应每1~2周复查血常规，观察ANC及PLT变化。如患者移植3个月后不能完成造血重建，需警惕疾病复发可能。2．免疫重建的监测：auto-HSCT后的免疫重建包括细胞免疫及体液免疫的重建，有条件的医院可进行免疫重建的监测，可定期复查T细胞亚群和T细胞、B细胞功能。移植后6个月IgG先恢复，IgA和IgM的恢复可能需要1~2年或更久，如auto-HSCT后1年内免疫抑制能恢复，往往提示患者的预后更好。需要强调的是，移植后患者发生体液免疫重建时，某些患者外周血中可能会出现一过性单克隆免疫球蛋白，应与疾病复发鉴别。免疫重建的单克隆免疫球蛋白可以与初诊时单克隆免疫球蛋白相同，也可能不同，数量很低，不会引起其他免疫球蛋白进行性下降，骨髓流式细胞学检测无克隆性浆细胞，κ、λ轻链往往同时升高（此变化与初诊时单个轻链升高有显著差别），随访3~6个月或更久后会消失，这类患者往往预后较好。七、auto-HSCT后的巩固与维持治疗1．巩固治疗：auto-HSCT后使用与原有效诱导化疗方案相同或相似的方案继续治疗2~4个疗程称为巩固治疗。对于非高危且auto-HSCT后获得CR或以上疗效的患者，可不进行巩固治疗。2．维持治疗：auto-HSCT患者在移植后无论是否巩固治疗均应进入维持治疗。既往维持治疗常应用化疗、干扰素及糖皮质激素等，由于疗效不确切，目前不再推荐。目前常用于维持治疗的药物包括沙利度胺、来那度胺、伊沙佐米和硼替佐米。其中沙利度胺不建议用于伴高危细胞遗传学异常的患者，对于细胞遗传学标危的患者，沙利度胺仍可作为维持治疗药物之一，推荐剂量每晚100~200mg。细胞遗传学标危及中危患者应用来那度胺的维持治疗获益更多，推荐剂量是10mg/d，肾功能损伤患者应用来那度胺需调整剂量。对于伴高危细胞遗传学患者，建议采用硼替佐米单药或联合用药，一般每2~3个月为1个疗程。伊沙佐米维持治疗的剂量是4mg（有肾功能损害者减少至3mg），每个月的第1、8、15天使用。维持治疗持续至少2年。八、移植后疗效监测和管理移植后的第一年每3个月进行一次疗效评估，第二年起每6个月一次。如患者疾病指标不稳定，需缩短两次评估的间隔时间。监测指标包括血常规、肝肾功能（包括白蛋白、球蛋白、肌酐、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶）、电解质（包括钙离子）、血清和（或）尿M蛋白（蛋白电泳、免疫固定电泳）、血清或尿免疫球蛋白定量（包括轻链）、血清游离轻链（尤其是寡分泌型MM患者）、24h尿轻链和骨髓检查。其他检查如骨骼X线检查、全身低剂量CT、骨骼MRI和（或）全身PET/CT可根据病情需要进行。监测过程中如出现临床复发，需启动复发后治疗。对于仅有生化复发的患者，受累单克隆免疫球蛋白上升速度缓慢，可先观察，待指标符合复发治疗指征时启动治疗，也可提早进入临床试验。如果出现单克隆免疫球蛋白升高速度加快（如3个月内增加1倍）时，需尽快启动治疗。维持治疗过程中微小残留病由阴转阳是否有指导复发治疗的意义目前尚无定论。九、双次auto-HSCT在高危MM患者中的应用在第一次auto-HSCT后的6个月内进行计划中的第二次auto-HSCT为双次移植或串联移植（tandemtransplantation）。新药时代，二次移植不再根据第一次移植后的疗效决定，而是在具有高危因素的MM患者中进行。高危MM患者在第一次移植后无论获得何种疗效，均建议在半年内进行第二次移植。需强调，计划双次移植的患者首次诱导治疗4个疗程后即采集两次移植所需的干细胞，两次移植之间不进行巩固和维持治疗。第二次移植采用的预处理方案美法仑剂量为140~200mg/m2。十、挽救性二次auto-HSCT在MM患者中的应用MM患者选择auto-HSCT后，即使后续进行了规范的巩固和维持治疗，但每年仍然以10%~15%的比例复发，复发后再进行auto-HSCT即为挽救性二次移植。如在首次诱导治疗后即采集两次移植所需的干细胞，挽救性二次移植是一种安全有效的治疗方法。首次移植后PFS时间越长，二次移植后的疗效越好。目前认为，第一次移植后PFS时间在2年以上、有足够的干细胞、体能状态佳的MM患者可考虑挽救性二次移植。挽救性二次移植前需进行再诱导治疗，有效后再进行挽救性二次auto-HSCT。不建议第一次移植后复发再行造血干细胞动员，第一次移植应用大剂量环磷酰胺动员、美法仑预处理并进行来那度胺维持治疗，往往导致动员失败。预处理方案仍可选择大剂量美法仑（200mg/m2）。需注意挽救性二次移植后的造血重建可能会延迟。中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植指南（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,42(5):353-357.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.2022年02月13日8180
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庄万传主任医师 连云港市第二人民医院 血液科 今天我们来聊一聊影响多发性骨髓瘤患者疗效的因素有哪些？影响骨髓瘤患者的疗效的因素非常多，我们可以把这些因素分为三大类。 人病治疗具体包括以下方面。 第一点，人的因素，包括患者的体能状态、年龄和脏器的功能。 如果患者年龄偏大，体内状态较差的同时还存在一些合并症，比如糖尿病、高血压、冠心病，这样在很大程度上会影响患者的疗效。 第二点，病的因素，如疾病本身危险度的分成，如果患者分期比较晚。 红细胞和血清白蛋白下降明显。 特别是合并严重的肾功能损害，这些都会影响骨髓瘤患者的生存期。 另外，在遗传学方面，一些特异性的染色体和基因的改变。 对患者的治疗反应和生存期都有很大的影响。第三点，治疗的因素。 也就是患者能否接受最合适的方案进行猪流产的治疗。 所谓合适的方案，指依据患者的年龄、体内状态和脏器功能，结合遗传学危险分成而制定的个体化治疗方案。 另外，是否进行了靶向治疗，后期是否进行了长期的持续治疗，这些都是患者能否获得长期生存的关键。 鉴于所谓人与病的因素大多是客观存在，不可改变的，所以提高疗效的切入点主要在于治疗的因素。 也就是结合患者具体情2022年01月31日623
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刘尚勤主任医师 武汉大学中南医院 血液内科 2021年3月29日，首个嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，中文简称“卡替细胞疗法”，现在可用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。 美国（FDA）食品和药品监督管理局专家表示，卡替细胞疗法可以用于对四线药物治疗复发/耐药的多发性骨髓瘤患者。卡替细胞疗法的英文全称是Idecabtagene viceucel，简称为Ide-cel，商品名为Abecma，由Bluebird Bio和Bristol-Myers Squbb公司研发。 Ide-cel是第一个被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的卡替细胞疗法。?它也是第一个靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的卡替细胞疗法。 所有的卡替细胞疗法都是根据每个病人的具体情况量身定制的。具体过程如下：先抽取患者的外周血，分离出T细胞，随后在体外对T细胞进行基因修饰，并对T细胞进行扩增，然后将T细胞回输到患者体内。?这些经基因改造过的T细胞会在患者体内寻找肿瘤细胞，并将肿瘤细胞杀死，这个过程将永远持续进行下去。? 有些患者，对多种化疗方案耐药，如果采用卡替细胞疗法，可以达到完全消除体内的骨髓瘤细胞的目的，可能是一种治愈骨髓瘤的疗法。 然而，卡替细胞疗法具有严重的不良反应，包括神经系统毒性和细胞因子释放综合征（CRS），有的还可能危及生命。?因此，使用卡替细胞疗法需在有资质的医疗中心进行。 127例复发/难治性疾病的患者，以前至少接受过三种药物治疗，经Ide-cel治疗后，有效率为73％，完全缓解率为33％，这些完全缓解的患者中，一年后，仍有65%的患者保持完全缓解状态。 他们平均用过6种以上的药物，从3种至16种，94%的患者接受过自体造血干细胞移植；84％的患者对三类药物耐药，包括：免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体；60％的患者用过硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和抗CD38单抗。 卡替细胞疗法最常见的副作用是细胞因子释放综合征，感染，疲劳，肌肉骨骼疼痛和免疫系统受到抑制，通常在治疗后的1至2周内出现。严重的副作用包括：细胞因子释放综合征，嗜血细胞综合征，神经损害，长时间的全血细胞减少。 虽然存在一定的副作用，卡替细胞疗法还是为复发/难治性多发性骨髓患者提供了一个最有希望的新选择。2022年01月15日1685
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庄万传主任医师 连云港市第二人民医院 血液科 泊马度胺（商品名：安跃）是一种治疗多发性骨髓瘤的口服新药。2020年11月，泊马度胺获得中国食品药品监督管理总局（NMPA）上市批件，2021年3月纳入连云港市特保目录。泊马度胺属于第三代免疫调节剂，同类药物还包括沙利度胺、来那度胺。 前期临床试验： 在国内上市前，泊马度胺已进行多项临床试验，如MM-003、STRATUS（MM-010）等研究展示了泊马度胺联合低剂量地塞米松方案的安全性与有效性，MM-013试验研究报导对于中重度肾功能不全的复发难治性多发性骨髓瘤患者来说，泊马度胺方案依旧安全有效。OPTIMISMM、ICARIA-MM、ELOQUENT-3等研究等证实泊马度胺在复发难治性多发性骨髓瘤患者治疗作用显著。上述临床试验证明安跃联合地塞米松可提高患者缓解率，延长生存期，特别是遗传学高危和肾损害患者亦可获益。 上调肿瘤抑制基因、下调致癌基因：肿瘤抑制基因是指一类存在于正常细胞中的，与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，能够在多个环节上保护正常细胞，使其最终免于癌变，泊马度胺等药物可以通过上调肿瘤抑制基因（如p21WAF1）和下调致癌基因（如IRF4）,导致细胞周期停滞和细胞凋亡。 免疫调节：细胞因子是细胞分泌的在细胞间发挥调控作用的一类具有高活性的多肽蛋白，通过结合细胞表面的特定受体，激发细胞内信号通路，从而调控细胞的生长分化和效应，泊马度胺可通过细胞因子增强促进Th1 T细胞反应和NK细胞活化。 微环境调节：泊马度胺可通过下调VEGF（血管内皮生长因子）、HIF-1a(缺氧诱导因子1a)、IL-6(血管内皮生长因子上游蛋白)、TNF-α（肿瘤坏死因子α）和IL-1β（白介素-1β）等因子抑制骨髓微环境的一些负面功能（如促使血管生成、骨髓瘤细胞生长和破骨细胞分化）。 用药方案： 目前应用较多的为泊马度胺+地塞米松联合治疗方案，每4周（28天）为一个疗程。泊马度胺推荐的起始剂量为4mg/天，每日口服1次，每疗程的第1-21天服用。根据患者的具体情况如年龄、副作用反应等，医师必要时会调整用药剂量。 根据国内外报导，泊马度胺尚可与达雷妥尤、赛利尼索、硼替佐米、环磷酰胺等多种药物组合，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。 总结： 泊马度胺是更强效的第三代免疫调节剂，与来那度胺、沙利度胺不完全交叉耐药，可显著延长复发难治性骨髓瘤患者生存期，尤为可喜的是，遗传学高危和肾损害的骨髓瘤患者亦可获益。 泊马度胺申请流程及价格见下图： 以下话题您可能也会感兴趣： 1.泊马度胺在多发性骨髓瘤中的应用； 2.泊马度胺有何不良反应？ 3.达雷妥尤单抗（兆珂）在多发性骨髓瘤中的应用； 4.达雷妥尤单抗(兆珂)不良反应及注意事项； 5.伊沙佐米在多发性骨髓瘤中的应用； 6.伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的不良反应及注意事项； 7.来那度胺在多发性骨髓瘤中的应用； 8.来那度胺的不良反应及处理； 9.硼替佐米在多发性骨髓瘤领域的应用及新进展； 10.硼替佐米治疗不良反应及处理； 11.连云港市二院多发性骨髓瘤MDT诊治中心简介； 12.连云港市血液病特药申请流程.2022年12月28日2717
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庄万传主任医师 连云港市第二人民医院 血液科 对于骨髓患者来说，好消息又来了！因为我们又增加了一个对抗多发性骨髓瘤的新式武器-核输出抑制剂：塞利尼索。 2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索（Selinexor ，ATG-010）的新药上市申请，塞利尼索主要通过与地塞米松联用，用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤。 新作用机制带来新的希望 塞利尼索目前被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一款经过临床验证的口服选择性核输出抑制剂，与现有MM治疗药物作用机制不同，塞利尼索通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，从而诱导肿瘤细胞凋亡。 图1 塞利尼索作用机制 基于中国人群的数据 此次塞利尼索方案在国内的获批，是基于在中国人群中进行的MARCH研究[2]的阳性试验结果。该研究入组人群为既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）治疗且两药难治，且对末线方案难治的MM患者。截至2020年10月13日，60例受试者中有18例（30%）仍在接受治疗。中位随访时间为9.5个月。60例受试者的ORR为26.7%，既往接受过达雷妥尤单抗治疗患者的ORR为33.3%。既往接受过CAR-T治疗的9例受试者的ORR达44.4%，中位缓解持续时间（DOR）为4.6个月，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，中位总生存（OS）未达到。同时，塞利尼索联合地塞米松的整体安全性良好。 塞利尼索与不同药物的联合方案 除了该研究之外，塞利尼索在其他一系列研究探索中与不同药物组成的联合方案均展现出非常不错的临床疗效。例如，STORM试验在多线治疗过的复发难治多发性骨髓瘤中探索塞利尼索联合地塞米松（即Xd方案）方案的疗效和安全性，研究结果表明在多线耐药的复发难治多发性骨髓瘤患者中仍然有26%的疗效，临床获益率（CBR）为40%，微小缓解(MR)以上患者的中位生存（mOS）达到15.6个月（见图2）。 图2. STORM研究结果 另外，STOMP试验[3]探索了Xd与硼替佐米(V)、卡非佐米(K)、来那度胺(R)、泊马度胺(P)、达雷妥尤单抗(D)等联合治疗新诊断和R/R患者的最大耐受剂量(MTD)、安全性和有效性。根据EHA 2021的数据[4]，在接受推荐的XPd方案2期剂量（RP2D）治疗的R/RMM患者中（N=20），ORR为65％。XKd治疗R/R MM患者总体ORR为78%，三药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及CD38单抗）难治患者的中位PFS为23.7个月[5]。XDd在R/R MM患者中总体ORR达69%，中位PFS为12.5个月。 总体来看，多项研究证实含塞利尼索的XPd、XKd和Xd联合治疗对于经过多线治疗的MM患者具有持久的临床疗效，且整体安全性可控，耐受性良好，塞利尼索获批上市，将为中国骨髓瘤患者带来新的治疗选择，有望帮助患者实现更长的生存时间、更高的生活质量。 在针对淋巴瘤患者的临床试验中，塞利尼索同样获得优异疗效，作者将另作分享。 骨髓瘤部分用药申请流程及价格： 您对以下话题可能也会感兴趣： 1.泊马度胺在多发性骨髓瘤中的应用； 2.泊马度胺有何不良反应？ 3.达雷妥尤单抗（兆珂）在多发性骨髓瘤中的应用； 4.达雷妥尤单抗(兆珂)不良反应及注意事项； 5.伊沙佐米在多发性骨髓瘤中的应用； 6.伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤的不良反应及注意事项； 7.来那度胺在多发性骨髓瘤中的应用； 8.来那度胺的不良反应及处理； 9.硼替佐米在多发性骨髓瘤领域的应用及新进展； 10.硼替佐米治疗不良反应及处理； 11.连云港市二院多发性骨髓瘤MDT诊治中心简介； 12.连云港市血液病特药申请流程. 参考文献 [1] 管楠楠等. 肿瘤防治研究. 2019;46(4):547-550. [2] Cristina Gasparetto, et.al. Selinexor containing regimens in patients with multiple myeloma previously treated with anti-CD38 monoclonal antibodies. 2021EHA PB1670. [3]Mo CC, et.al. Selinexor for the treatment of patients with previously treated multiple myeloma. Expert Rev Hematol. 2021 Aug;14(8):697-706. [4] Darrell White, et.al. Oral Selinexor, pomalidomide, and dexamethasone (XPD) at recommended phase 2 dose in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). 2021EHA EP1008.2022年12月27日4708
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李萍主任医师 上海市同济医院 血液内科 前文（如果要做CAR-T，患者和家属必须要知道（三））我们介绍了免疫细胞治疗的概括和研究现状。免疫细胞治疗包括：CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK。 也就是说CAR-T细胞治疗是免疫细胞治疗的一种，主要应用在血液恶性肿瘤方面（包括：淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等） 对于CAR-T细胞治疗的原理，我们之前的文章也做了很多讲解。但是讲的都不是非常具体和深入，目的是让更多的人理解这个技术，但也有很多学术性很强的病友追问，CAR-T细胞治疗的技术层面知识能不能讲解一下。接下来小李医师就为大家深入讲解一下，CAR-T治疗的原理和CAR-T的结构和组成元件。 CAR-T治疗原理简介 CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）疗法：是指通过基因克隆技术对具有免疫球蛋白（Ig）的抗原结合区的T细胞受体的进行基因改造，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活。 CAR-T杀伤肿瘤的机制：CAR识别肿瘤抗原后，激活T细胞的免疫通路，相关基因表达上调，分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解，同时也分泌粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ (IFNγ)等炎症因子，招募巨噬细胞等固有免疫细胞杀伤肿瘤组织。 CAR-T结构及组成元件 1、抗原结合域 Antigen-bindingsite 抗原结合域是CAR的赋予靶抗原特异性的部分。历史上，抗原结合结构域衍生自单克隆抗体的可变重链（VH）和轻链（VL），它们通过柔性接头连接形成单链可变片段（scFv）。 除了简单地识别和结合目标表位外，scFv的几个特征还会影响CAR功能。例如，VH和VL链之间的相互作用方式以及互补决定区的相对位置会影响CAR对其目标表位的亲和力和特异性。 亲和力是一个特别重要的抗原结合结构域参数，因为它从根本上决定了CAR的功能。为了识别肿瘤细胞上的抗原，诱导CAR信号传导并激活T细胞，CARs的抗原结合亲和力必须足够高，但又不能高到足以导致激活诱导表达CAR的T细胞死亡并触发毒性。 此外，为了优化CAR与其靶抗原的结合，必须考虑其他因素，例如表位位置，靶抗原密度以及避免与配体非依赖性信号有关的scFv。 2、铰链区域 Linker 铰链或间隔区定义为从跨膜结构域延伸结合单元的细胞外结构区。铰链的功能是提供克服空间障碍的灵活性，并有助于长度，以允许抗原结合结构域进入目标表位。所选的铰链会影响CAR的功能：因为铰链区域长度和组成的差异会影响柔韧性，CAR表达，信号传导，表位识别，激活输出强度和表位识别。 原则上，“最佳”间隔区长度取决于目标表位的位置和目标细胞上的空间位阻水平，其中长间隔区可提供更大的柔韧性并允许更有效地接近膜近端表位或复杂的糖基化抗原，而短铰链更能成功地结合膜远端表位。然而，实际上，通常根据经验确定适当的间隔区长度，并且必须针对每个特定的抗原结合结构域对量身定制。 3、跨膜结构域 Transmembranedomain 在CAR的所有组件中，跨膜结构域可能是特征最少的区域。跨膜结构域的主要功能是将CAR锚定在T细胞膜上，尽管有证据表明跨膜结构域也可能与CART细胞功能相关。大多数跨膜结构域均来自天然蛋白，包括CD3ζ，CD4，CD8α或CD28。由于跨膜结构域经常根据细胞外间隔区或细胞内信号传导域的要求而变化，因此没有很好地研究一种跨膜与另一种跨膜对CAR功能的影响。 例如，CD3ζ跨膜可促进CAR介导的T细胞活化，因为CD3ζ跨膜结构域介导CAR二聚化并掺入内源TCRs。与具有CD28跨膜结构域的CAR相比，CD3ζ跨膜结构域的这些有益效果是以降低CAR稳定性为代价的。 4、细胞内信号传导域 Signaltransductiondomain CAR工程中最受关注的焦点是理解CAR共刺激的效果：在1990年代后期设计的第一代CAR包含CD3ζ或FcRγ信号传导域。绝大多数CAR依靠CD3ζ衍生的基于免疫受体酪氨酸的激活基序激活CAR-T细胞。 然而，仅通过这些基序发出信号就无法产生有效的T细胞反应。这些第一代CAR的耐用性和持久性在体外并不牢固。这些发现与临床研究相呼应，临床研究表明疗效有限或没有疗效。使用B细胞恶性肿瘤的早期体内模型证明了共刺激在CD-19靶向的CAR-T细胞持久性中的重要性。通过添加共刺激结构域，可以改善反复暴露于抗原后IL-2的产生和增殖。 CAR-T专业团队介绍 上海市同济医院（同济大学附属同济医院）血液科是国家重点临床专项学科，目前是上海市血液学会候任主委单位。依托于同济大学血液研究所和同济大学血液肿瘤临床研究中心成立CAR-T治疗专业临床医疗团队，是国内CAR-T治疗开展最早、种类最全、临床积累最丰富的单位之一，是《CAR-T治疗淋巴瘤毒副作用临床管理路径中国专家共识》主编单位。 CAR-T治疗专业团队对多种CART产品的使用具有丰富管理经验，建立了完善的CART治疗全程管理体系。目前接受CAR-T细胞治疗的患者达近千例，首例在本中心接受CART治疗的淋巴瘤患者目前已存活近 7年。2021年12月06日4370
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李萍主任医师 上海市同济医院 血液内科 CAR-T细胞疗法是是近十年来肿瘤治疗领域的重大突破，也是当今最火热的肿瘤免疫治疗之一。多项临床研究数据表明CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤疗效显著。抗CD19抗原的CAR-T细胞治疗难治复发急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分别可以达到85%-90%和60%以上的患者获得缓解，抗BCMA抗原的CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤则可以达到75%-80%以上的患者获得缓解。 那么，在CAR-T治疗获得缓解后该如何维持疗效呢？由于不同的疾病在CAR-T细胞治疗后缓解持续时间会有所不同，因而，维持疗效的方式需要考虑不同的疾病进行不同的考量。 01 急性淋巴白血病 虽然大多数急性淋巴细胞白血病的患者在CAR-T治疗后获得完全缓解，但这些患者在1年之内的复发率非常高，因此，若有合适供者并具备移植条件的话，建议在CAR-T治疗患者后尽快行造血干细胞移植。 02 淋巴瘤 虽然说淋巴瘤的CAR-T疗效低于急性淋巴细胞白血病，但幸运的是，若是在CAR-T细胞输注后3个月还能处于完全缓解状态的话，则有80%以上的可能性获得长期的疾病持续缓解，所以说这部分的患者是可以选择等待观察的，不一定需要其他的治疗。 03 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤的CAR-T疗效目前也是非常不错，但也是存在容易复发的问题。从目前的数据来看，大约一半的患者可能会在1年之内复发，尤其是在CAR-T治疗前存在髓外浸润的患者则更容易复发，因此对这部分患者也是建议在获得缓解后尽早行造血干细胞移植。考虑到很多骨髓瘤的患者年龄偏大，往往不具备后续行移植的条件，那么通过一些药物等维持疗效也是值得尝试的。 注：以上建议是基于目前多项抗CD19-CART和抗BCMA-CART临床研究的数据提出来的，随着CART细胞疗法不断改进和更多临床数据的不断积累，结论也会随之不同。以上建议仅供参考2021年10月12日2439
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邱志远主任医师 镇江市第一人民医院 肿瘤化疗科 前段时间一个新闻，120万的CAR-T——两个月治好癌症！！ 看到这个题目，很多人都认为癌症可以被终结了，同时感慨治疗费太高了！！！实际上，这中间存在着很大的误区，这种疗法只对少部分肿瘤有效，目前还没有那么神奇，可以治愈癌症。 CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种疗法已经出现很多年， 早在2012 年，世界第 1 位女性儿童患者艾米莉 · 怀特海德 ( Emily Whitehead ) 在美国接受 CAR-T 技术治疗难治复发急性淋巴细胞白血病，获成功治愈。 2013 年 CAR-T 被评为 "Science 年度十大科学突破之首 "。 这是一种新型细胞疗法，基本原理是利用病人自身的免疫细胞，经过体外改造，形成大量的能够靶向癌细胞并消灭癌细胞的 CAR-T 细胞，再回输给患者，从而达到清除癌细胞的目的。 " 很多人都以为，这个方法，对什么癌症都有效果，实际上并不是。" 目前 CAR-T 主要用于血液肿瘤，比如多发性骨髓瘤，白血病，淋巴瘤等，在治疗实体瘤，也就是我们常见的胃癌、肝癌等等是一个难点。 很多实体瘤病人，用了这个方法，会耐受不了毒副作用。不过，目前 CAR-T 技术用于复发难治的实体瘤已成为临床研究的热点，作为一种新型细胞免疫疗法，被认为是最有希望的肿瘤治疗方式之一。 但是，CAR-T治疗也有风险：细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征。原因在于T细胞在杀死其它细胞会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。 由于CAR-T在局部产生大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。临床表现就是病人高烧不退，如果不控制好，很有可能就救不过来了，所以治疗过程需要严密监护。2021年10月11日3949
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李萍主任医师 上海市同济医院 血液内科 更多资讯请关注“CART小李医师”微信公众号！肿瘤免疫疗法癌症的传统治疗手段有放射治疗、外科手术、化疗等方式，但是仍有一些肿瘤患者对化疗原发耐药（难治）或者在治疗后出现疾病复发。肿瘤免疫疗法是利用免疫系统自身的特异能力来识别并摧毁肿瘤细胞，是对抗癌症的一种新方法，是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一，也是继外科手术、放疗和化疗之后成为第4类抗肿瘤的治疗方法。近几年，肿瘤免疫疗法可以说是百花齐放，包括CART疗法、TCR-T疗法、抗体偶联药物、双抗及PD-1/PD-L阻断剂等，在治疗多种类型的难治复发肿瘤中获得了神奇的疗效，在部分患者身上达到了“起死回生”的惊人效果。越来越多的肿瘤患者把免疫治疗药物称为“抗癌神药”。CAR-T治疗CAR-T疗法是当今最火热的免疫治疗之一，也是近十年来免疫医学的重大突破。它是通过对患者自身的免疫细胞T进行基因改造，从而使被改造过的T淋巴细胞能够精准对抗患者体内癌细胞的一种细胞免疫治疗。CAR-T细胞疗法目前针对的主要是血液恶性肿瘤，包括急性B淋巴细胞白血病，B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。尽管CART疗法在治疗实体瘤上也有个别成功病例的报道，但总体疗效不尽如人意， 其中一大障碍就是因为实体瘤的肿瘤微环境抑制了CAR-T的功能，从而使CAR-T丧失了对肿瘤细胞的杀伤能力。目前众多科研工作者致力于CAR-T的改造和优化，希望通过寻找最佳肿瘤靶向、保持T细胞的体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制等途径以提高其疗效。我们相信在不久的将来这一疗法在实体瘤上会取得突破性的进展。目前在国外上市两款CAR-T产品分别是诺华公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治疗青少年急性B淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，在国内也以及有两款上市的产品，并且有大量的临床试验正在开展，其中治疗范围集中在以下领域：1. 一线或二线治疗失败的B细胞非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤等。2. 难治复发的多发性骨髓瘤。3. 难治复发（包括移植后复发）的急性B系淋巴细胞白血病。2021年10月09日3758
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