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中草药可以根治帕金森病吗?
得了帕金森病的患者经常会陷入一个误区,觉得中草药是可以根治帕金森病的。然而,现实很残酷,目前对于帕金森病没有可以根治的方法或药物。一些不正规的门诊或小医院用攻克祖传秘方治愈和无毒副作用等字眼夸大帕金森病中草药治疗效果来骗取钱财。希望患者朋友们千万不要上当受骗了。目前还没有真正对帕金森病有确切效果的中草药或主方出现,也没有任何一种中西药能够治愈帕金森病。不管是药物治疗还是手术治疗,都只能缓解帕金森病患者的临床症状,提高患者的生活质量。
脑起搏器治疗肌张力障碍、痉挛性斜颈、梅杰2024年05月05日 259 0 0 -
我母亲帕金森术后五个月了,还是吃美多巴前一个小时很难受,坐立不安,也焦虑,该怎么办
胡小吾医生的科普号2024年04月21日 33 0 2 -
帕金森综合征需要知道的小科普
帕金森综合征需要知道的小科普帕金森综合征属于神经系统疾病范畴,多见于老年人群。该病最典型的特征是肌肉僵硬、震颤、运动缓慢,且该病尚无根治疗法,一旦确诊便不可逆,随着病情发展,患者生活质量也将受到严重影响。需要指出的是,虽然帕金森综合征现在没有根治方法,但早期诊断和针对性的综合治疗护理可有效控制病情,延缓病情发展,从而达到提高患者生活质量的目的。本文将对帕金森综合征相关基础医学知识进行全面科普。1.帕金森综合征的病理机制帕金森综合征作为一种神经系统疾病,从现代临床医学角度出发,该病主要与人体内多巴胺神经元退化、脑内α-突触核蛋白聚集有关,尤其多巴胺神经元退化属于帕金森综合征的核心病理特征之一。这些神经元通常分布在人体大脑中的黑质、腹侧被盖区,其会产生多巴胺这种神经递质,一旦这些神经元退化,大脑中的多巴胺分泌水平便会下降,此时帕金森综合征患者就会出现一系列运动障碍症状。而人体脑内α-突触核蛋白聚集成纤维样物质,所形成的Lewy小体位于脑内多个区域,大量相关医学文献研究发现,其与多巴胺神经元的死亡有关;而氧化应激、炎症反应也在帕金森综合征发病机制中起着关键作用;这些因素都属于构成帕金森综合征的病理机制。2.引发帕金森综合征的原因目前我们尚不清楚帕金森综合征的确切病因,但很多相关医学文献研究发现,该病往往与多种因素相互作用有关。比如,前文提到过的神经元退行性变,导致多巴胺水平下降;造成人体大脑控制运动的区域无法正常工作,患者便会因此出现运动障碍等症状。而究其根源,遗传与环境因素均与帕金森综合征的发病存在一定关系。3.帕金森综合征的临床表现帕金森综合征的典型症状即肌肉僵硬、震颤、运动迟缓。肌肉僵硬表现为患者肩膀、脖子、手臂僵硬,手脚呈现弯曲的姿势;震颤则是一种静止性的震颤,多在患者休息状态下发生;运动迟缓即患者步态不稳、行走缓慢或无法开始、停止运动等。而除了运动障碍症状以外,帕金森综合征患者还会有一些非运动症状,如失眠、抑郁、焦虑、认知障碍、嗅觉减退、便秘、尿频等;这些症状普遍会比运动症状更早出现,会对患者生活质量产生较大影响。4.帕金森综合征的诊断评估针对帕金森综合征的诊断评估,临床上医生会采用多种评估工具,如U0PDRS、Hoehn、Yahr评分量表等,以综合评估患者的运动和非运动症状。就目前现实情况而言,医生通常会在仔细询问患者既往病史,根据帕金森综合征诊断标准(U0PDRS、Hoehn、Yahr评分量表等)判断患者是否有基于3个核心运动症状基础上,通过影像学检查(脑部CT、核磁共振等)诊断患者症状、体征、疾病进程等。5.帕金森综合征的治疗管理针对帕金森综合征的治疗管理,目前药物治疗是最常用的方法之一,比如,医生会为患者开具多巴胺类药物以补充大脑中缺失的多巴胺,同时会搭配一些其他药物联合使用,如抗胆碱药物、COMT抑制剂和MAO-B抑制剂等;以达到减轻症状、延缓病情进展的目的。除了药物治疗外,物理治疗、语音治疗、康复训练等非药物治疗方法也能帮助患者缓解帕金森综合征的病情症状,其中物理治疗有运动康复、理疗和按摩等;语音治疗旨在帮助患者改善发音和说话能力;康复训练涵盖平衡、行走锻炼、肌肉放松、呼吸练习等。医生也会指导患者通过改变生活方式来控制帕金森综合征的症状,比如,规律锻炼、健康饮食、保持睡眠质量、避免压力等。最后,需要指出的是,对于帕金森综合征,患者及其家属也要积极寻求相关社区支持和组织康复服务等,以及时获取必要的支持和资源,如帕金森综合征支持小组、康复中心、社会服务机构等。这些社会性支持资源,可为患者提供必要的心理支持,使之能够树立良好的自信心,积极应对疾病带来的压力和情感问题,有助于患者改善自身病情症状,切实提高患者生活质量。
耿鑫医生的科普号2024年04月17日 1776 0 0 -
肌张力高是什么意思?
胡小吾医生的科普号2024年04月07日 20 0 0 -
DBS手术后冻结步态一直解决不了,怎样调起搏器参数才能有效?
胡小吾医生的科普号2024年03月31日 13 1 1 -
帕金森病患者做了脑起搏器手术后可以接受放射线治疗吗?
帕金森病患者做了脑起搏器手术后可以接受放射线治疗吗?可以。请提醒医务人员不要将钴60或伽马射线等高放射源直接对准DBS。如果需要在DBS附近进行放疗,需将铅屏蔽罩盖在体内植入部件上方。每次放射线治疗后,须检查脉冲发生器功能是否完好。
脑起搏器治疗植物人2024年03月22日 1751 0 0 -
帕金森病治疗历经的六个重要阶段
帕金森病治疗历经的六个重要阶段19世纪—20世纪40年代 无医可治20世纪40年代起 非精确手术(开颅手术)(有效,并发症严重) 1968年左旋多巴问世 药物治疗时代(短期有效,长期副作用大) 20世纪90年代 立体定向手术(微创手术)(有效,仍有并发症) 20世纪末 精确立体定向手术(对非运动症状疗效差)21世纪 药物+手术(综合治疗) (全面提高生命质量)
脑起搏器治疗特发性震颤2024年03月21日 1056 0 1 -
泰舒达主要是什么作用?吃美没效果
胡小吾医生的科普号2024年03月17日 7 0 0 -
苯海索有哪些优缺点及副作用?
盐酸苯海索(BenzhexolHydrochloride)又称"安坦",属于抗胆碱能药物,常用于治疗震颤麻痹,药物引起的锥体外系反应(EPS),故可有效地缓解抗精神病药物引起的震颤、静坐不能及流涎等药物不良反应。2003年6月25日,苯海索正式获得美国食品药品管理局(FDA)批准,用于治疗各种类型的帕金森综合征(PDS)。精神科临床工作中,苯海索如同「咖啡伴侣」一般,常与抗精神病药联用,用于改善甚至预防此类药物所致锥体外系反应(EPS)。但是药三分毒,敏感个体使用苯海索也可出现药物本身的一些不良反应,包括口干、视物模糊、心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等,若长期应用还可能导致出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。【药理作用】苯海索是一种中枢抗胆碱抗帕金森病药,作用机制为选择性阻断纹状体胆碱能神经通路,从而有利于恢复脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡,改善患者的帕金森症状。大脑的纹状体神经核团中存在两种主要的神经递质,一种是抑制性递质“多巴胺(DA)”;另一种就是兴奋性递质“乙酰胆碱(ACH)”,两者之间是一种制衡的关系。当人体大脑出现PD病理改变的时候,多巴胺会减少,但乙酰胆碱含量就较正常状态下无明显变化,其结果会出现两种递质之间的失衡。这时候会出现运动迟缓、僵硬、震颤、步态障碍等PD的症状。我们通过:增加外源性左旋多巴(L-Dopa)药物增强神经元活性,重新达到大脑神经递质的平衡,这是一种金标准的治疗手段;减少DA的降解是另外一钟治疗手段,可以间接的提高DA在突触间隙的浓度。使用抗胆碱能药物,是通过减少乙酰胆碱的产生,使其与多巴胺在低水平上保持相对平衡从而改善症状。盐酸苯海索就是代表性的抗胆碱能药物。中枢抗胆碱抗帕金森病药,作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路,而对外周作用较小,从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡,改善患者的帕金森病症状。迟发性运动障碍(TD)的机制尚不明确,目前的几种假说:突触后多巴胺受体的上调和超敏反应有关;药物直接损害GABA能神经元、胆碱能中间神经元;氧化应激、遗传等。药物性PDS的共同机制:多巴胺受体刺激减少(图)——原因:药物阻断了多巴胺受体;药物抑制多巴胺合成或释放;药物直接损害多巴胺神经元,以及其它递质/受体的紊乱(如5-HT受体、胆碱能中间神经元-可调节多巴胺释放)。为什么高龄的人容易出现:可能和年龄相关的药代动力学下降以及脑萎缩相关的多巴胺神经元减少有关——推测:上述患者本身是高龄、脑萎缩状态,痴呆(神经变性病)病因未加以干预,所以才导致更容易出现药物诱导PDS。药物性PDS的共同机制:多巴胺受体刺激减少(图)——原因:药物阻断了多巴胺受体;药物抑制多巴胺合成或释放;药物直接损害多巴胺神经元,以及其它递质/受体的紊乱(如5-HT受体、胆碱能中间神经元-可调节多巴胺释放)。为什么高龄的人容易出现:可能和年龄相关的药代动力学下降以及脑萎缩相关的多巴胺神经元减少有关——推测:上述患者本身是高龄、脑萎缩状态,痴呆(神经变性病)病因未加以干预,所以才导致更容易出现药物诱导PDS。图:多巴胺系统分为直接通路(兴奋性)和间接通路(抑制性)——黑质产生多巴胺,作用于直接通路(兴奋性D1受体)和间接通路(抑制性D2受体)的受体。所以多巴胺不管作用于间接通路还是直接通路的结果都是起到“兴奋运动”的作用。【适应证】苯海索用于药物引起的锥体外系疾患以及帕金森病(PD)、帕金森综合征(PDS)。表1.一代/二代抗精神病药与PDS发生的风险表2.药物所致锥体外系反应(EPS)表3.“药物性PDS”和“迟发性综合征的定义及流行病学比较表4.中、高风险诱发PDS的药物种类表5.多种多巴胺受体拮抗剂(DRBA)诱导运动障碍的临床特征表6.药物性PDS与散发性帕金森病(PD)鉴别表7.药物性PDS与TD鉴别【用法用量】药物诱发的锥体外系疾患:一日2~4mg,分2~3次服用,以后视需要及耐受情况逐渐增加至5~10mg。老年患者应酌情减量。帕金森病、帕金森综合征:开始一日1~2mg,以后每3~5日增加2mg,至疗效最好而又不出现副反应为止,一般一日不超过10mg,分3~4次服用,须长期服用。极量一日20mg。苯海索口服后吸收快而完全,可透过血脑屏障,口服1小时起效,作用持续6-12小时。药源性PDS应对方法减量/停药/换药:当更换抗精神病药物不可行时,其他策略包括:(1)在临床可能的情况下逐渐降低抗精神病药物剂量,(2)添加抗胆碱能药物(如苯海索,但可能损害认知且增加TD发生风险),或(3)添加非抗胆碱能药物,如金刚烷胺。2018年更新了对迟发性运动障碍(TD)的治疗推荐:逐渐暂停抗胆碱能药物;换药;抗精神病药以外的辅助治疗:A级:VMAT2抑制剂:valbenazine(缬苯那嗪)和deutetrabenazine(氘代丁苯那嗪);B级:银杏叶提取物、氯硝西泮;C级:金刚烷胺、苍白球深部脑刺激(DBS)。【不良反应】常见口干、视物模糊等;偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等;长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。老年患者或大剂量使用者,常见眼内压增高所致的眼痛,及过敏性皮疹。直立性低血压等较少见。【禁忌】青光眼、尿潴留、前列腺肥大患者禁用。【注意事项】心血管功能不全者、肝肾功能不全者、高血压患者、肠梗阻病史者、重症肌无力患者应慎用本药。老年人长期应用容易促发青光眼。伴有动脉硬化者,对常用量的抗帕金森病药容易出现精神错乱、定向障碍、焦虑、幻觉及精神病样症状,应慎用。长期使用本药者,停药后可出现戒断症状,包括焦虑、心动过速、直立性低血压、因睡眠治疗差而导致的颓废,还可发生锥体外系综合征及一过性精神症状恶化。与食物同服或在饭后服用可减轻胃部刺激。本药可导致嗜睡及头痛,故用药期间不宜从事驾驶等活动。本药可减少出汗及热量散失,故用药者不宜暴露在炎热环境下。【药物相互作用】本药与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用时,可使中枢抑制作用加强。本药与金刚烷胺、抗胆碱药、单胺氧化酶抑制药帕吉林及丙卡巴肼合用时,可加强抗胆碱作用,并可发生麻痹性肠梗阻。本药与单胺氧化酶抑制剂合用,可导致高血压。本药与制酸药或吸附性止泻剂合用时,可减弱本药的效应。本药与吩噻嗪类药物合用时,本药可降低其吸收,拮抗其对行为和精神的抑制作用,减少这些药物导致的锥体外系症状,同时本药的不良反应增加。与氟哌啶醇合用时,可引起抗胆碱作用增强,迟发性运动障碍的发生率增加。本药与强心苷类合用可使后者在胃肠道停留时间延长,吸收增加,易于中毒。药物性PDS预后:停药后大部分会缓解,10%左右可能在数周数年内持续或缓慢恢复;但仍有20%左右会持久存在甚至进展症状,提示多巴胺系统的不可逆损害,可能与药物对神经元的直接损害有关。然而近年来,围绕苯海索的使用也出现了很多争议,包括滥用、撤药症状及认知副作用等。作为解药,苯海索自身也有不良反应。苯海索的长期并用或许并不是必须的,长期使用可能增加患者的医疗负担,甚至还引起认知损伤等不良反应。抗胆碱突然停药时,会有胆碱能反跳现象,会出现恶心、呕吐、食欲减退、全身不适、腹泻等症状,还会出汗、焦虑、激动、失眠和运动障碍(运动不能、静坐不能、巴金森氏症)。因此长期使用抗胆碱能药物撤药须慢,否则极易引起反跳现象,出现帕金森综合征及刺激症状加重。苯海索针对EPS疗效确凿,可有效解除患者痛苦,这也造成了该药的滥用,主要包括:预防性地使用、长期合并使用、应患者或家属的要求而用药。因此,苯海索的长期联合使用也宜慎重,因其可能会产生一些不良后果,如增加迟发性运动障碍(TD)发生率、影响抗精神病药物血浓度及导致患者的心理依赖性等。即便需要联用,也应在3个月内逐步撤去。部分病人经7-10天的适应,EPS可自行消失。参考文献1.徐伟 图文并茂|药源性帕金森综合征和迟发性综合征的鉴别、治疗及新进展 医脉通神经科 2023-05-1118:01:17发布于北京医脉通神经科官方账号2.方贻儒,王祖承,黄继忠,谢斌,王士清,苏炳华,蔡秋艳.苯海索(安坦)与抗精神病药有必要长期合用吗[J].上海精神医学,1994,03:129-132.3.黄月花,张凯明,刘燕玉.慢性精神分裂症患者对苯海索的撤药反应[J].临床合理用药杂志,2018,09:65-66.4.肖林,杨燕,杨男.国内抗精神病药物联用苯海索调查研究的汇总分析[J].实用药物与临床,2018,03:345-349.5.周义湘,陈雪丽,黄颖华.精神专科医院806例住院患者苯海索应用调查与分析[J].中国医院用药评价与分析,2017,11:1540-1542.6.陆林.沈渔邨精神病学[M].第8版.人民卫生出版社.2018.7.师建国主编.实用临床精神病学.张晓红.第四章躯体治疗.北京:科学出版社,2009,111-2458.2020年版中国帕金森病治疗指南(第四版).中华神经科杂志,2020,53(12):973-986东莨菪碱(scopolamine):视幻觉、行为紊乱、视力模糊、意识障碍等。9.赵靖平,施慎逊.中国精神分裂症防治指南(第二版)[M].中华医学电子音像出版社.2015.10. StahlSM.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.201311.苯海索说明书12.QIS,YINP,WANGL,etal.PrevalenceofParkinson'sDisease:ACommunity-BasedStudyinChina[J].MovDisord,2021,36(12):2940-2944.13.ElenaEVaimanetal.,PathophysiologicalMechanismsofAntipsychotic-InducedParkinsonism.Biomedicines.2022Aug18;10(8):201014.RobertAHauseretal.,Differentiatingtardivedyskinesia:avideo-basedreviewofantipsychotic-inducedmovementdisordersinclinicalpractice.CNSSpectr.2022Apr;27(2):208-217.15.SibylledeGermay,etal.,Drug-inducedparkinsonism:RevisitingtheepidemiologyusingtheWHOpharmacovigilancedatabase.ParkinsonismRelatDisord.2020 Jan;70:55-59.16.闫珉,靳陆平,江德芹.苯海索在精神科的使用[J].临床精神医学杂志,2006,01:55-56.17.RoongrojBhidayasirietal.,Updatingtherecommendationsfortreatmentoftardivesyndromes:asystematicreviewofnewevidenceand
医生集团-广东科普号2024年02月23日 100 0 0 -
溯洄从之——环路特异性化学遗传干预开创帕金森病治疗新策略
溯洄从之——环路特异性化学遗传干预开创帕金森病治疗新策略蒹葭苍苍白露为霜所谓伊人在水一方溯洄从之道阻且长引言帕金森病(Parkinsondisease,PD)是第二大神经退行性疾病。1817年,英国病理学家JamesParkinson首次报道了这种疾病,该病以主动运动功能障碍、运动迟缓、自发性静息震颤、佝偻和步态异常为典型特征。流行病学调查显示,我国65岁以上人群患病率为1.7%,全国约有270~300万患者,而到2030年预计将增加到500万人,是一个不容忽视的公众健康问题。最近,一项来自中国科学院深圳先进技术研究院路中华/戴辑/鲍进团队的研究开创了一种全新的“溯洄从之”的环路特异性化学遗传干预手段,沿轴突逆行标记并特异性操控一类神经元,成功在小鼠和食蟹猴上缓解PD症状,为PD的治疗带来了一缕新的曙光。自PD发现后的两百多年来,众多杰出的科学家投身于PD的病理和临床研究,使得我们对于这种疾病的认识逐渐完善,到上世纪九十年代初,基底神经节(basalganglia,BG)中运动控制的环路模型逐渐清晰。在这个经典模型中,纹状体存在两种分别表达D1和D2型多巴胺受体(Drd1/2)的中型多棘神经元(mediumspinyneurons,MSN)。D1-MSNs介导了促进运动的直接通路,而D2-MSNs介导了抑制运动的间接通路。直接和间接通路分别扮演了“油门”和“刹车”的角色,二者互相协调控制运动功能。PD患者的间接通路往往被过度激活,而直接通路被过度抑制,这种失衡导致患者的运动一直被“踩住刹车”,因而出现各种运动障碍。既然如此,一个直接的干预手段就是特异性地激活直接通路,给患者的运动控制“踩下油门”。事实上,如外科手术般精准的特异性干预手段也是从事神经疾病和环路功能研究的科学家们的共同追求。在啮齿动物模型中,我们可以通过遗传改造转入细胞特异性重组酶系统实现靶向干预,然而这种方法在人类身上行不通。幸运的是,控制不同功能的神经环路往往有着不同的连接结构,这种环路本身的结构差异也可能成为靶向干预的基础。直接通路D1-MSNs的轴突特异性地投射到内侧苍白球(internalglobuspallidus,GPi)和黑质网状部(substantianigraparsreticulata,SNr);而间接通路的D2-MSNs则特异性地投射到外侧苍白球(externalglobuspallidus,GPe)。理论上我们可以利用这种轴突投射的差异,从SNr接收的轴突末梢“逆流而上”,靶向地“抓住”纹状体中的D1-MSNs,而不影响D2-MSNs。在这一思路的指导下,研究团队基于定向进化的策略开发了一套高效AAV逆向标记系统,可以高效地从SNr沿着轴突逆向标记纹状体D1-MSNs,由于D2-MSNs的轴突末梢远在GPe,D2-MSNs将不会被标记。随后在改造的全新MSN强启动子G88P2/3/7的帮助下,被标记的D1-MSNs可以稳健表达化学遗传元件hM3Dq。通过静脉注射氯氮平-N-氧化物(CNO),就可以诱导表达了hM3Dq的D1-MSNs特异性激活,而D2-MSNs不受影响(图2),从而靶向激活直接通路,改善运动症状。图2食蟹猴黑质注射AAV8R12后D1-MSNs的稳健标记结果实验结果表明,在小鼠SNr单侧注射经改造的AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq病毒后,大部分被标记的神经元位于纹状体中,且所有被标记的神经元均为Drd1阳性。离体脑片电生理记录显示,给予CNO后,AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq-2A-EYFP转导的MSNs的兴奋性增强,而不影响基础放电率或静息膜电位,表明该策略可以特异性地兴奋纹状体D1-MSNs。然而,出乎意料的是,在行为学上并没有观察到给药后预期的对侧旋转增加,反而出现了对侧旋转减少,这表明直接通路被抑制或者间接通路被激活。研究团队发现这是病毒注射位点SNr的神经元被顺带标记导致的。SNr是基底神经节主要的抑制性输出核团,在生理条件下,SNr持续向下游的丘脑和运动皮层输出紧张性抑制信号,同时它也接受来自纹状体MSN的抑制性输入,当直接通路的D1-MSNs激活时,会增加对SNr的抑制,从而解除SNr对下游丘脑和运动皮层的抑制。如果被顺带标记的SNr被化学遗传激活,显然会增加运动抑制,这与我们的目的完全相悖。为了解决这个问题,我们必须避免SNr被顺带激活,这样我们又回到了那个棘手的问题面前——如何特异性地操控神经元。幸运的是,研究团队找到了一个精妙的解决办法。化学遗传操控元件普遍是改造的GPCR,依赖于不同的G蛋白激活不同的第二信使来发挥改变神经元活动的功能。hM3Dq使用钙离子作为第二信使,而钙信号可以改变绝大多数神经元的活性,包括SNr神经元。另一种化学遗传元件rM3Ds像Drd1一样使用cAMP作为第二信使,在表达Drd1受体的MSN中可以有效激活神经元,但是在SNr中难以发挥功能。这样一来,就可以避免SNr被顺带激活。随后的实验结果表明,AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP表达后确实可以通过小鼠全身注射CNO特异性地操控D1-MSNs神经元而不影响SNr,并且在行为学上可以产生稳定的预期效果(图3)。图3化学遗传激活D1-MSNs影响小鼠运动难能可贵的是,研究团队没有止步于小鼠实验,他们还在灵长类动物食蟹猴上检测了这套环路特异性化学遗传操控系统的效果。将AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP单侧注射到食蟹猴的SNr后,大部分被标记的神经元位于纹状体,且所有被标记的纹状体神经元均为Drd1阳性;麻醉状态下的在体电生理记录表明D1-MSNs可以在局部或全身给予CNO的情况下被激活;行为学实验也出现了强烈的对侧旋转增加现象,与预期相符。这些结果表明这套操控系统确实可以达到特异性干预直接通路D1-MSNs,影响运动的功能(图4)。图4化学遗传激活D1-MSNs影响灵长类动物运动随后,为了研究该方法应用于PD治疗的有效性和安全性,研究人员首先通过双侧纹状体注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)的方式,消除成年小鼠黑质多巴胺能神经元,诱导帕金森模型。然后注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP到小鼠SNr,通过给予CNO激活rM3Ds,特异性地激活直接通路,成功实现了PD小鼠症状的有效缓解,包括运动迟缓表型的缓解(图5D–5F),转棒实验中的运动能力改善(图5G)等。脑片全细胞膜片钳记录显示,注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP的小鼠D1-MSNs兴奋性增高,而对照组注射AAV8R12-G88P7-EYFP的小鼠D1-MSNs兴奋性不变,帕金森病表型也未能得到缓解(图5H–5K)。这些结果表明,靶向激活BG直接通路与逆行AAV介导的化学遗传干预可以有效地改善帕金森病啮齿动物模型的症状。图5化学遗传激活D1-MSN逆转小鼠帕金森病症状尽管许多潜在的干预措施在啮齿动物模型上都被证实有效,但是它们中的大部分都未能通过临床试验。因此,研究人员在灵长类PD模型中评估了该方法的临床潜力。首先在成年食蟹猴上通过MPP+注射的方式,构建典型的灵长类PD模型。造模后的食蟹猴表现出运动迟缓、震颤、僵硬和姿态异常等症状。在SNr注射并表达AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP后,使用地氯氮平(deschloroclozapine,DCZ)激活食蟹猴脑中的rM3Ds(DCZ是一种有效的跨血脑屏障rM3DS激动剂,与CNO相比,脱靶结合更少),发现DCZ可以诱导MPP+造模的食蟹猴神经元活性增加(图6D–6H)。系统性给予DCZ能逆转受试猴的典型PD症状(图6I–6S),并且使得自发活动能力增加至注射MPP+之前的水平(图6K–6O)。另外,DCZ明显减轻或消除震颤行为(图6J,6P–6R),使得食蟹猴的运动能力显著恢复(图6J,6S)。非常重要的是,该研究证实此方法能在长达8个月的时间里稳定维持运动改善的疗效(图6T–6X)。这些数据有力地证实了该方法在逆转灵长类帕金森病模型的核心疾病表型中的安全性和有效性。图6D1-MSNs的化学遗传学激活逆转了食蟹猴的帕金森症状考虑到服用左旋多巴(Levodopa,L-Dopa)是目前PD临床治疗的首选,该研究还比较了靶向激活BG直接通路与左旋多巴的治疗效果。结果显示,虽然两种方法对帕金森症状的逆转效果相似(图7A),但在给药的初始阶段,DCZ介导的靶向激活显示出更快的治疗效果(图7B)。在药物达到稳定疗效后,DCZ延长了单位剂量治疗后的疗效窗口,在给药后至少24小时都能持续缓解运动症状(图7C),远长于临床观察到的左旋多巴治疗窗口。在药物注射后24小时采集脑脊液样本,没有在脑脊液中检测到DCZ(图7D),这表明靶向干预后的神经网络动态发生了变化或残留在受体上的DCZ显著延长了治疗效果。此外,与长期服用左旋多巴不同,该方法没有引起类似异动症的行为(图7E)。关键的是,延长服用左旋多巴的时间(4个月)并不影响DCZ的疗效(图7F-7L)。这些结果证实了靶向激活BG直接通路与逆行AAV介导的化学遗传学方法在灵长类PD模型中的有效性,并支持其用于治疗人类PD的潜力。图7在灵长类动物中的安全性和有效性结语干预的特异性不足是目前PD治疗面临的重要问题,作为PD治疗首选的左旋多巴对中枢非BG多巴胺系统和外周多巴胺系统的影响导致了许多副作用。本研究提出的靶向D1-MSN的环路特异性化学遗传方法可以精准调节BG直接通路,而不影响体内其他多巴胺途径,从而避免左旋多巴引起的副作用。除此之外,这种操纵神经环路的方法不仅效果显著,而且起效更快、持续时间更长,具备良好的临床应用潜力。在设计上,本研究提出的基于环路结构特异性靶向操纵神经元和环路的手段简明且富有逻辑美感。众所周知,结构是功能的基础,对于环路而言亦是如此,功能的差异往往与环路连接结构的区分相偶联。如果我们“溯洄从之”,从下游的投射末梢“顺藤摸瓜”找到上游特定类群的神经元,就有可能实现特异性地干预。这种开创性的策略有可能改变PD治疗的格局,并为开发针对其他重大脑疾病的特异性的、基于环路的治疗策略提供新的启发。但是我们也应该注意到,这种新干预手段距离真正的临床应用还有相当长的路要走,AAV载体的安全性以及更长久时间内的疗效维持都还是悬而未决的问。正所谓“溯洄从之,道阻且长”,科学探究的道路正是这样曲折而漫长,在坎坷之中坚定地向前进展。路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。参考文献1.Chen,Yefeietal.“Circuit-specificgenetherapyreversescoresymptomsinaprimateParkinson'sdiseasemodel.” Cell vol.186,24(2023):5394-5410.e18.doi:10.1016/j.cell.2023.10.0042.DeLong,MahlonR,andThomasWichmann.“BasalGangliaCircuitsasTargetsforNeuromodulationinParkinsonDisease.” JAMAneurology vol.72,11(2015):1354-60.doi:10.1001/jamaneurol.2015.23973.Przedborski,Serge.“Thetwo-centuryjourneyofParkinsondiseaseresearch.” Naturereviews.Neuroscience vol.18,4(2017):251-259.doi:10.1038/nrn.2017.254.韩济生等《神经科学第四版》北京大学医学出版社ISBN978-7-5659-2725-6
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