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2019年02月13日
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李朋副主任医师 北京大学深圳医院 乳腺、甲状腺外科 冯二妹今年42岁，一般这个年龄的女性可能儿女都到了上初中了，但是这却是冯二妹心头的一个遗憾，冯二妹结婚后一直没敢生育，原来她们家族有一种奇怪的病，主要表现是四肢乏力，关节痛和反复的肾结石。冯二妹共有3姐妹，其中冯小妹定居香港，因为发了这种“家族病”，上个月已经在香港做了手术，冯大姐10年前就发现了这种“家族病”，在当地某医院做了手术，遗憾的是手术不是太彻底，手术后又复发了。所以冯二妹发现自己患了这种“家族病”后，一直忧心忡忡，一怕手术不彻底，像冯大姐一样复发，二怕以后如果生育，又把这种“家族病”传给下一代。冯家全家因为这件事伤透了脑筋，四处打听，四处求医。却发现她们患的这种“家族病”是一种罕见疾病，很多医院都没有诊治的经验。冯二妹的丈夫通过一些渠道了解到北京大学深圳医院甲状腺外科对这种疾病有一些诊治经验，就迫不及待地找到了我，通过交谈发现冯二妹的丈夫对这种“家族病”的了解程度远远超过了一般的患者家属，俨然是半个专家了。原来冯家的这种“家族病”学名叫家族性多发内分泌腺瘤1型（简称MEN1），发病率约1/3-5万，病因是特定的基因突变导致身体组织器官内缺乏一种叫menin的蛋白，而menin蛋白正好是抑制肿瘤生长的蛋白，而且主要分布在人体甲状旁腺、脑垂体、胰腺和肾上腺等内分泌器官，所以这种疾病一般都是甲状旁腺、脑垂体、胰腺和肾上腺先后或同时组团发病，其中最常见的一般是甲状旁腺肿瘤引起甲状旁腺功能亢进，而且是4个甲状旁腺同时发病，如果手术只切除1个，则容易复发。两姐妹住院后，先做了一般手术前检查和全身内分泌器官的筛查，特别请了我们甲状旁腺协作小组的超声和核医学专家帮助两姐妹检查，发现她们病情的复杂程度超乎想象。两姐妹都有甲状旁腺功能亢进的典型表现。冯大姐10年前做过一次甲状旁腺手术，但是只切除1个甲状旁腺，现在发现还有2个甲状旁腺肿大，还有1个不得而知，由于上次手术导致的瘢痕粘连，估计本次手术寻找十分困难。除了甲状旁腺病变，胰腺和肾上腺也发现了肿瘤。冯二妹这次倒是4个肿大的甲状旁腺都发现了，但是长期不明原因低钾，影响手术，除了甲状旁腺病变，冯二妹胰腺和肾上腺也发现了肿瘤。现在姐妹俩都具有家族性多发内分泌腺瘤1型的典型表现：三姐妹都发病，甲状旁腺、胰腺和肾上腺都有问题。冯大姐全身情况好一点，但是甲状旁腺由于是二次手术，非常困难。冯二妹4个病变甲状旁腺定位准确，但是长期低钾，手术风险很大。而且两姐妹胰腺和肾上腺都有问题，要不要处理和先处理谁都是摆在我们医生面前的现实问题。甲状旁腺疾病诊治为我科的技术特色，以前我们也治疗过类似疾病。但是多个器官都典型发病，家族性表现明显，加上二次手术和低钾等影响手术的因素的情况还是首次遇见。为此甲状腺外科韦伟主任邀请了内分泌科、泌尿外科、脑外科、肝胆胰外科和麻醉科专家为两姐妹做了一次多学科协助会诊。会诊意见如下：1、两姐妹胰腺和肾上腺的肿瘤暂时没有功能，先不处理；2、甲状旁腺疾病临床表现典型，先处理。3、冯大姐全身情况较好，但是手术困难，手术中可以利用r-探测仪定位病变甲状旁腺，利用喉返神经监测技术减少喉返神经损伤。4、冯二妹先纠正低钾，然后再做手术。经过半个月的术前准备，冯二妹低钾终于纠正了，于是做了手术，切除了所有病变的甲状旁腺，结果还有意外收获，术中居然发现5个肿大的甲状旁腺，这种情况也是比较罕见的（10%的人有5个甲状旁腺）。冯大姐也做了手术，手术中果然发现疤痕明显，非常困难，通过喉返神经监测技术保护了喉返神经，不至于手术后声音嘶哑。姐妹俩手术后都恢复得非常顺利，看着冯家人脸上久违的笑容，我们医务人员也非常高兴，但是故事还没有完，冯大姐有2个儿子，按照家族性多发内分泌腺瘤1型的发病规律，他们发病的机率也非常大，于是就请冯家姐妹和冯大姐的2个儿子抽血做了相关的基因检查。如果2个儿子带有发病基因，那也要注意每年复查。现在姐妹俩都顺利住院，叮嘱她们定期复查。通过一组家族性多发内分泌腺瘤1型的成功治疗，标志着我院甲状旁腺诊治水平和相关学科的协作水平又提升了一个新台阶。本文系李朋医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年08月17日2892
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虞先濬主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 胰腺外科 25岁的东北姑娘小宇（化名），一个善良内向的女孩，刚刚结束学校实习，准备开始工作。男朋友小冬（化名）跟小宇恋爱多年，正打算近期结婚。可是拿到入职体检报告的那一刻，小宇的心情是崩溃的，腹部CT提示她胰腺上有个肿瘤。小宇非常疑惑，平时自己身体非常健康，连感冒发烧等很少，为啥平白无故地胰腺上会长个肿瘤呢？会不会是癌症呢？会不会危及生命呢？ 带着疑问和不安，小冬陪小宇开始了求医问道，有医生说这个是良性的，定期复查一下就好了；有人说这个东西可能是恶性的，要马上开刀……小宇更加困惑了，这种毛病一定要找权威专家看才行啊！一个偶然的机会，小宇打听到一个朋友的亲戚就是胰腺上生了肿瘤，在上海肿瘤医院做了手术，并且是虞先濬教授主刀。小冬马上陪小宇千里迢迢从东北赶到上海来看病。在虞教授门诊，小宇情绪非常激动，“虞教授，我的毛病到底能看的好吗？我还没结婚，为什么会生这么严重的毛病！”虞教授仔细看完小宇的CT片，胸有成竹地安慰她，“小姑娘，你可能是胰腺体部长了一个实性假乳头状瘤，这种肿瘤尤其是年轻女性多发，而且是有恶性潜能的，需要尽快手术。你放心，我亲自给你开刀，保证你平平安安出院，跟你男朋友结婚、生孩子！”小冬和小宇激动地热泪盈眶。 经过几日术前检查，小宇准备做手术了，虞主任主刀。小冬在手术室门口拽着虞主任说：“主任，求求你，一定要她活的比我长才行！”手术麻醉前，小宇悄悄告诉虞主任：“虞主任，您实话告诉我，这个毛病能看好吗？如果看不好，我不想治了，我看病的钱都是男朋友出的，他也刚刚工作，赚钱很不容易，我不想拖累他！”虞主任安慰她：“我给你保证过的，一定做到！”手术非常顺利，虞主任带队帮小宇做了保留脾脏的胰腺颈体尾部切除，小宇术后恢复非常快，5天时间就顺利出院了。小冬和小宇的真情，感动了科室的每位医护人员，真心祝愿两人幸福平安一生！ 术后病理术后病理结果显示小宇患的是胰腺实性假乳头状瘤（Solid-pseudopapillary tumor of pancreas, SPT），这是一种具有恶性潜能的良性或低度恶性肿瘤，发病率低，占胰腺肿瘤的0.2%-2.7%。SPT组织来源尚不清楚，有学者推测SPT并非来源于胰腺组织，而有可能来源于胚胎发生过程中与胰腺原基连接的生殖脊-卵巢原基相关细胞，因此女性患者多见。统计表明，约90%以上的SPT患者为年轻女性。 SPT的诊断和治疗 SPT 示意图 病理诊断是诊断SPT的金标准。尽管部分患者出现临床症状，但这些症状轻微且无特异性，因此常常延误诊断，就诊时肿瘤体积往往超过10cm。增强CT对于SPT诊断、手术可切除性判断、手术方式选择均有较大帮助。SPT在CT表现上界限清楚，呈囊实相间，常位于胰腺轮廓外，病灶内可见钙化灶。增强后实性部分动脉期不同程度强化，呈渐进性，可见包膜强化。手术是唯一确定有效的治疗SPT的方法，根据患者病变大小、位置、侵犯或转移情况选择手术方式。由于该病无明显侵犯倾向，淋巴结转移发生率不高，手术应尽量保留胰腺组织及临近正常器官。SPT预后良好，有报道表明，其术后5年生存率高达95%以上。 虞先濬教授和程合医生与小宇和小冬合影2016年01月27日4919
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崔现平副主任医师 山东省立医院 肝胆外科 胰岛细胞瘤属于胰腺内分泌肿瘤，发生率较低，在正常人群中的发病率为4/100000，起源于胰腺的胰岛细胞，主要分泌胰岛素，然而随着免疫组织化学方法的应用，实际上许多肿瘤是呈混合性的，来源于胰岛的不同细胞，分泌多种激素，但以其中某一种为主，其他激素因量少或无显著活性而不引起临床症状，临床上最常见的就是以起源于胰岛的b细胞为主的肿瘤，约占胰腺内分泌肿瘤的70%-80%，主要表现为胰岛素分泌过多而发生低血糖症状。胰岛细胞瘤可发生于任何年龄，以中青年多见，男性多于女性，由Whipple在20世纪30年代首先描述了胰岛细胞瘤的典型症状，也就是 Whipple三联征: ①自发性周期性发作性低血糖症状,多于空腹或劳动后发作；②发作时血糖低于2. 8 mmol/L；③口服或静脉注射葡萄糖后症状缓解，目前仍作为诊断胰岛细胞瘤的临床标准。根据典型的低血糖反复发作表现，Whipple三联征，发作时测血清胰岛素水平较低，且与血糖比值＞0.3，诊断为胰岛细胞瘤并不难，但具体的临床表现多种多样，临床表现非特异性，最初多误诊为颅脑神经系统疾病，甚至精神病，得不到及时有效的诊治，低血糖症状发作越来越频繁，机体长期处于严重低血糖状态，可造成中枢神经系统不可逆的损害。所以早诊断、早治疗非常重要，但胰岛细胞瘤瘤体往往较小，定位诊断较困难，同时定位诊断也是手术切除的关键所在，因此术前对胰岛细胞瘤的定位诊断十分重要。胰岛细胞瘤的定位诊断主要依靠影像学检查，过去认为胰岛细胞瘤多位于胰腺的体尾部，实际胰头、体、尾三部的发生率基本相等，而且肿瘤的大小和功能不一定呈正比关系[1]。B超以其无创、廉价、方便、可重复操作性等优点，可发现直径大于1cm的肿瘤，作为胰岛细胞瘤的常规检查，但B超敏感性低，特别是肿瘤瘤体较小，加之患者多肥胖，更加降低了肿瘤的检出率。近年随着术中超声（IntraoperativeUltrasonography, IOUS）的应用，肿瘤检出率定位有了很大地提高,有经验的外科医师术中扪诊和联合应用术中B超, 可检出位置较深的直径小于0.5cm的微小肿瘤，不仅可寻找和定位肿瘤, 排除或发现多发性肿瘤, 而且可显示肿瘤与胰管、胆管、门静脉和肠系膜上静脉之间的关系,有利于选择切除肿瘤的入路,减少术中出血和胆胰管损伤，预防术后严重的胆胰漏，术中超声的临床应用价值越来越大，对于那些术前影像学检查仍不能定位诊断，但胰岛细胞瘤定性诊断明确的患者，显得更为重要。CT和MRI对胰岛细胞瘤发现阳性率较高，国内大宗病例统计显示B 超、CT 和MRI的阳性率分别为33. 5 % , 45. 8 % , 59. 5 %[2] 。利用CT的薄层（2mm）扫描和对比剂强化分期扫描可明显增加肿瘤的检出率，有明显的增强效应,表现为均匀或环状强化,为胰岛细胞瘤较为特征的表现。MRI检查示应用其不同的序列联合动态增强扫描同样可利于肿瘤的定位诊断。上述方法均为无创性检查，在临床上应得到充分的应用和发挥，使肿瘤得到最佳的定位诊断。侵入性检查方法有选择性动脉造影（DSA）、经皮肝穿刺门静脉置管分段取血测定胰岛素（PTPC）、选择性动脉钙刺激静脉采血测胰岛素(ASVS) 等,它们的定位诊断阳性率较非侵入性检查明显提高，但因其操作的复杂性和有创性，临床上广泛应用受到限制。Hashimoto等[ 3 ]等认为对胰岛细胞瘤过多的术前定位检查并不必要,只要临床表现典型，诊断明确，可直接行手术探查联合术中超声对肿瘤做出定位诊断同时手术切除，但是我们认为术前应尽量争取准确定位, 以避免手术的盲目性，加之随着目前影像学技术的不断提高，选用合理的检查方式，或者联合应用相互补充印证，对胰岛细胞瘤的术前定位并非相当大的难度，盲切已逐渐废弃[4-5]。治疗胰岛细胞瘤唯一有效的方法就是手术彻底切除肿瘤，解除激素的过度分泌而缓解症状，对于无功能的胰岛细胞瘤主要是切除肿瘤后，缓解肿瘤对周围器官的压迫以及本身可能发生的出血、感染等而引起的症状，更重要的是防止了肿瘤的进一步恶变和转移。具体的手术方式根据肿瘤的位置、大小以及与周围组织器官的关系而选择不同的手术方式。胰岛细胞瘤多具有完整的包膜，于正常的胰腺组织界限清除，绝大部分肿瘤可局部完整切除，然后封闭胰腺创面，切除前后宜均行术中超声检查，特别是肿瘤深在于胰腺组织内者，进一步明确肿瘤位置，最好超声扫描除肿瘤位置外的整个胰腺，探查有无其他遗漏肿瘤，同时确定肿瘤与主胰管等结构的关系，避免手术损伤主胰管而术后发生严重的胰漏。于手术前、肿瘤切除前、肿瘤切除后每15-30分钟检测血糖至血糖上升，同时切除肿瘤后立即送快速冰冻切片病理证实为胰腺内分泌肿瘤，并且完整切除，方可关腹。本组其中有一例患者切除肿瘤后血糖持续不升，超声反复扫探胰腺未发现肿瘤残留，遂给予输注少量葡萄糖，测血糖上升，然后再每15-30分钟测血糖，至1.5小时，血糖水平不下降，方结束手术，术后检测血糖未再发生低血糖。这里需要提出的是术中快速冰冻病理一般仅能判断是否为胰腺内分泌肿瘤，术后石蜡病理及免疫组织化学检查进一步明确肿瘤的具体性质，切除的胰岛细胞瘤绝大多数呈多种神经内分泌标记物表达，其中一例患者呈8种标记物表达，单纯insulin阳性表达的仅2例，也就是说临床上单纯的胰岛素瘤并不多见，更常见的是以胰岛素分泌为主的多种激素表达的胰岛细胞瘤，所以临床仍然表现为典型的低血糖反应。 对于位于胰腺尾部的肿瘤可行肿瘤在内的胰腺尾端切除，然后封闭胰腺断端，但是位于此处的肿瘤往往于与脾脏脾脏血管毗邻甚至粘连，手术中注意保护，特别是体积较大的无功能或恶性胰岛细胞瘤是，经常需要联合脾切除，本组患者有5例联合脾切除。位于胰头钩突部的胰岛细胞瘤，处理最为棘手，因为此处结构复杂，血运丰富，手术易损伤主胰管、胆管以及十二指肠以及周围血管等，而且此处损伤了主胰管一般不能自行愈合，所以手术过程中充分应用术中超声，避免损伤上述结构，必要时行保留十二指肠的胰头切除甚至Whipple手术。一部分肿瘤位于胰腺近颈部，或者胰腺本身较纤细，加之肿瘤深在时，完整切除肿瘤后，胰腺组织大部分缺失，超声证实主胰管明显损伤，甚至完全离断，此时可将胰头短端封闭，注意寻找胰管并确切结扎，胰腺尾侧断端与空肠行胰肠Roux-en-Y吻合，尽可能保留大部分胰腺组织，维持胰腺的内外分泌功能。胰岛细胞瘤手术切除后最常见的并发症是胰漏，本组病例有18例发生胰漏，发生率达28%，其中1例持续胰漏达半年之久，考虑术中可能损伤较大的胰管甚至主胰管。发生胰漏的原因除了手术损伤胰管外，还有可能就是胰腺断端处理时过度结缝扎，导致胰腺组织坏死，脱落甚至感染，而产生胰漏。一般轻度的胰漏经过充分引流并适当抑酸抑制胰酶分泌治疗后，多短期内愈合，对于不能愈合或者引流不畅的患者，则形成胰腺假性囊肿或脓肿，则在超声引导下穿刺置管引流，甚至需要再次手术。为了预防胰漏，手术切除肿瘤过程中，边切除周边均仔细结扎小胰管、血管，然后用无创伤针线仔细封闭创面，重要的是胰腺创面放置有效的引流管，而且引流管不易过早拔除，至每日引流量少或消失，引流液淀粉酶<1500u< span="">，腹部超声证实腹腔内胰腺周围无积液后方能拔除，同时术后应用抑酸、抑制胰酶分泌药物及抗生素预防感染。手术完整切除胰岛细胞瘤后，血糖迅速上升，而且相当部分患者短时间内会有血糖明显反跳性升高现象，本组病例达85.9%，近日一例患者术后第一日空腹血糖高达29mmol/L，经低糖用药并应用适量胰岛素，术后第15日逐渐降至正常水平。这可能是由于胰岛细胞瘤长期分泌大量的胰岛素，对常胰岛b细胞的胰岛素分泌产生抑制作用，当肿瘤切除后，胰岛细胞短时间内仍处于低分泌水平状态，在高血糖的持续刺激下，通过机体的自身调节功能，b细胞逐渐恢复正常分泌功能，从而维持机体组织细胞对糖的正常代谢和利用。而且术后血糖的恢复时间与术前病程的长短呈正相关性。术后长时间的持续高血糖状态不利于患者的恢复，而且增加并发症的发生，所以术后高血糖时应用适当的胰岛素至血糖恢复正常是必要的。胰岛细胞瘤完整切除预后良好，复发率低，有文献报道术后复发,主要是由多发性胰岛细胞瘤的手术遗漏、手术切除不彻底以及异位的胰岛细胞瘤等所致，所以术前定位诊断准确，手术中联合术中超声仔细探查，完整而彻底的切除肿瘤是治疗胰岛细胞瘤的关键[6]。2015年11月07日3779
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龙江主任医师 上海市第一人民医院（北部） 胰腺外科 苹果教主蒂夫·乔布斯的去世，将胰腺神经内分泌肿瘤（简称pNET）带入了公众视野，而曾有一度在网络盛传的讣闻中，乔布斯的死因被归咎于胰腺癌。而胰腺癌，素来“享有”着癌中之王的恶名。而乔布斯居然坚持了整整8年，这简直就是一个奇迹。随后，从美国媒体公布的调查结果显示，乔布斯所患的是神经内分泌肿瘤（pNET），并非胰腺癌。这两种疾病虽源自同一屋檐下，但发病机理却是截然不同的。概述胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的发病源头就是胰岛内分泌细胞。根据临床症状表现不同，pNET可分为功能性和非功能性。功能性的pNET包括：胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。值得一提的是，尽管pNET的预后好于胰腺癌， 但目前研究揭示：各种类型的胰腺神经内分泌肿瘤均有恶性潜能，且一旦肿瘤发生转移其恶性程度明显增高。一般认为，pNET 生长缓慢。近年来的研究发现，pNET易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14％。发生局部转移占22%，远处转移更高达64%。诊断血清CgA：pNET的特异性标志物，敏感性约为70%。常规显像：超声、CT、MRI，常规影像学对于<25px诊断成功率低于50%。< span="">生长抑素受体扫描（SRS，该项检查比较特殊，仅有少数医院具有相关设备）；根据绝大多数的肿瘤表达生长抑素受体（SR）特点，SRS一次扫描可扫描pNET及全身的转移灶，具有经济快速且全身成像特点。超声内镜：将常规内镜与超声结合，目前解剖学定位胰腺肿瘤最准确方法。病理诊断：包括细胞病理与组织病理，是确诊pNET的金标准。按组织学和增殖活性，需要对pNET进行分级，完整的病理信息对判断肿瘤预后及制定治疗方案起重要作用。治疗手术治疗是首选对于早中期未发生转移肿瘤，完整的切除肿瘤及区域淋巴结是最主要的手段，其主要术式包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、肿瘤局部切除术、区域淋巴结清除术、胰腺中段切除术等。术后根据患者病理分期和G分级采用随访或进一步治疗。对于能根治性手术切除的患者5年生存率可以达到80%-100%。可切除pNET与不可切除者的预后有显著差异,即使是肿瘤摘除也有较好的疗效。手术的基本目的有二:根治肿瘤或控制其发展；消除肿瘤引起的内分泌紊乱症状。 因为pNET生长相对缓慢,往往呈扩张性生长,对神经和脉管侵犯较少,有利于切除,因此手术切除率较其它类型胰腺肿瘤明显提高。由于pNET的独特特征，大部分患者是在疾病进展甚至转移后才诊断出来，和传统的胰腺癌不同（发生转移后中位生存期3-6个月），pNET即使转移患者，尽可能的切除原发肿瘤及转移灶，可达到和未发生转移的病例相近的疗效。对于转移广泛,无法根治性切除的病例,如果能切除90%以上病灶,也应积极手术减轻肿瘤负荷。因为对于功能性神经内分泌肿瘤来说,内分泌紊乱症状和肿瘤细胞数量相平行,降低肿瘤负荷有助于生活质量的改善,有利于提高化疗效果。术后综合治疗所有的pNET都是具有恶性潜能的一类肿瘤，所以应长期随访。术后根据肿瘤分期(I-IV期)和分级（G1、G2、G3）采用不同治疗方式，对于肿瘤局限于胰腺，未发生淋巴结和远处的转移的G1患者，通常密切随访，建议患者在手术切除后3～6个月开始随访，每6～12个月1次，至少需随访7年。随访内容应包括病史、体格检查、多时相CT 或MRI 检查、SRS显像(生长抑素受体显像)。对于发生转移或肿瘤分级较高(G2、G3) 的患者，术后联合化学治疗、靶向治疗、长效生长抑素注射等多种方法的综合治疗是pNET的主要治疗手段。pNET总体上对外放疗不敏感,相关研究极少。特别应该提出，靶向药物舒尼替尼的问世，给患者带来新的希望，继FDA批准舒尼替尼用于治疗分化良好的晚期pNET之后，SFDA也批准舒尼替尼治疗不可切除的、转移性高分化进展期pNET这一适应证，研究结果显示，与安慰剂组相比，舒尼替尼（37.5mg/d）组患者中位PFS期显著延长（11.4个月对5.5个月，HR=0.418）。安全性方面，舒尼替尼的表现亦令人满意：在带来临床疗效的同时并不影响患者的生活质量。乔布斯因害怕手术，改而寻求草药、针灸、素食等疗法，结果耽误了病情9个月，白白丢了性命。因胰腺神经内分泌肿瘤没有胰腺癌“凶恶”，病人勿病急乱投医，像乔布斯那样延误救治。提高早期诊断率,积极争取根治性切除肿瘤,术后综合治疗是改善预后的关键。神经内分泌肿瘤的规范诊治，需要多学科的协作，对医生的临床经验，医院的检测设备均有较高的要求，希望大家到大型专科医院就诊，才能少走弯路。2014年08月03日16849
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王磊主任医师 山东大学齐鲁医院 普外科 这个问题要分开讨论，首先胰岛素瘤分为良性和恶性两种类型，其中90%以上为良性肿瘤，恶性肿瘤仅占10%左右，从这个角度来讲，胰岛素瘤并不严重。但是，胰岛素瘤是少见病，发病率仅为1/25万，并且其临床表现多种多样，容易造成误诊或延误诊断，文献报道误诊率高达50%，从这个角度讲胰岛素瘤是严重的，因为反复发作的持续性低血糖，不仅可以引起临床症状，降低生活质量，更为重要的是它可以引起神经系统的永久性损害，比如，记忆力下降，智力下降，这些损害即使是术后也往往难以恢复正常。依个人多年临床诊治经验，结合国内外最新研究进展。本人认为，胰岛素瘤的诊断至关重要，可分为定性诊断和定位诊断，前者可根据whipple三连征及IRI/G多可作出临床定性诊断。而定位诊断相对困难，尤其是术前定位诊断。目前术前定位诊断可分为侵入性和非侵入性诊断方法，前者主要包括B超，CT，增强CT ,MRI，等术前定位诊断阳性率偏低，以多排螺旋CT阳性率最好，也不及70%，后者主要包括腹腔动脉选择性造影，动脉刺激静脉采血检测胰岛素水平，经皮肝门经脉置管取血检测胰岛素及内镜超声，其中以内镜超声阳性率最好，高达90%，且相对无创。最为可靠的定位诊断方法为术中触诊加术中超声检查，可以发现术前不能发现的微小肿瘤，以达到根治水平。另外一个关键的问题就是术中鉴别肿瘤是否完全切除。因为约10%的患者为多发性胰岛素瘤，术中及时鉴别切除干净与否至关重要。目前主要采用术中血糖检测和术中超声两种方法结合，多可以做到完全切除。2013年11月28日9668
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陈洁主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心 神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasm,NEN）是一组起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞的具有显著异质性的肿瘤。根据其胚胎起源，NEN一般被分为前肠、中肠或后肠肿瘤，前肠肿瘤发生于呼吸道、胸腺、胃、十二指肠和胰腺；中肠肿瘤发生于小肠、阑尾和升结肠；后肠肿瘤发生于横结肠、降结肠或直肠。美国国家癌症研究所建立的肿瘤流行病学监测及最终结果数据库、西班牙国家癌症登记中心、挪威和瑞典的国家癌症登记中心最新数据表明欧美人群的NETs发病率大约在2.5-5人/10万人[1-4]。过去30年间，NEN的患病率从1.09 /10万人上升到5.25人/10万人。相比其他肿瘤，NEN的增加更为迅速，这可能与诊断技术的改善、疾病意识的增强、肿瘤筛查更加频繁以及环境因素有关[1，3]。我国尚没有NEN发病率的相关数据。胃肠胰神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm,GEP-NEN）是最常见的NEN类型，约占所有NEN的65-75%[5,6]。由于发生部位、临床表现、病理学特征、恶性程度及预后差异较大，目前临床上对GEP- NEN的认识尚不充分，也容易出现误诊和漏诊。本文对GEP- NEN的最新诊治进展做一述评，希望临床医生能够进一步了解这一少见疾病。 一、临床表现GEP- NEN可发生于消化系统任何部位。美国SEER数据表明GEP- NEN最常见的原发部位依次为直肠、空回肠、胰腺和胃；西班牙RGETNE数据表明GEP- NEN46.8%发生于胃肠道，33.7%发生在胰腺，空回肠是胃肠道NEN最常见的原发部位。不同数据库报道的GEP- NEN发病部位的差异可能与人种有关[3，4]。根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可将GEP- NEN分为非功能性和功能性两大类[7]。非功能性GEP- NEN主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状。如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部肿块、黄疸或黑便等。功能性GEP- NEN主要表现为肿瘤过量分泌不同激素或者血管活性肽等引起的相关临床症状，如皮肤潮红、腹泻、哮喘、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。大部分GEP- NEN为非功能性，早期难以发现。功能性GEP- NEN主要以胰腺NEN居多，包括胰岛素瘤、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。三、肿瘤标记物检测、影像学检查及病理诊断1．肿瘤标记物由于GEP- NEN起源于神经内分泌细胞，这些细胞通常具有分泌某些肽类或者胺类激素的功能，故临床上可以通过检测血清或者血浆中这些激素或者激素前体诊断GEP- NEN。铬粒素A（Chromogranin A，CgA）存在于大部分GEP- NEN细胞的大分泌颗粒基质中，与肽类或胺类激素共同释放，它还是血管生成抑制因子、胰抑素等几种功能肽的前体，是目前公认最有价值的GEP- NEN（无论是功能性还是非功能性）的“通用”肿瘤标记物。血清或血浆CgA升高对GEP- NEN诊断的敏感性和特异性在70%-100%之间[8,9]，国内杨晓鸥等报道CgA对GEP- NEN诊断的敏感性和特异性分别为80%和96.7%[10]，CgA还可用于GEP- NEN治疗效果监测及预后随访 [8,9, 11]。对于功能性GEP- NEN，血浆特异性激素，例如血浆胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素、5-羟色胺、血管活性肠肽等可以作为相应肿瘤的特异性标记物。2．影像学检查由于GEP- NEN临床表现的多样性和不典型性，因此影像学检查是协助诊断尤其是肿瘤定位诊断的重要手段。影像学检查包括内镜、超声内镜、超声、CT、MRI、生长抑素受体显像（Somatostatin receptor scinigraphy, SRS）、正电子发射体层摄影术（Positron emission tomography, PET）等[8,9,11]。内镜主要用于食道和胃肠道NEN的检查，但内镜下肿瘤表现缺乏特异性。超声、CT、MRI可以发现直径大于1cm的病灶，检查阳性率在60%-90%之间，尤其在评估肿瘤与邻近器官、血管和神经的关系，发现肝脏、淋巴结等转移灶，预测手术的可行性，评价疾病的分期及预后等方面具有重要的意义。值得指出的是，超声内镜对于胰腺、十二指肠和胃的NEN定位具有独特的优势，甚至可以检出直径小于1cm的病灶，国内外文献报道其诊断敏感性达80％-90%[11,12,13]。SRS是近年发展较快的敏感性和特异性均较高的GEP- NEN定位诊断技术。由于55%-95%的NEN细胞表面表达生长抑素受体（Somatostatin receptor，SSTR），特别是SSTR2和SSTR5，可以与生长抑素（Somatostatin,SST）类似物如奥曲肽（Octreotide）特异性结合，SRS就是将适当的放射性核素标记的SST类似物引入体内，与肿瘤表面的受体特异性结合使肿瘤显像，从而进行肿瘤灶和转移灶定位诊断的技术，此外，SRS还可用于预测肿瘤对生长抑素类药物或核素治疗的敏感性。SRS对GEP- NEN的诊断敏感性在60%-100%之间，国内景红丽等报道SRS对胰腺神经内分泌肿瘤的检出率为73%[14]。但若肿瘤组织不表达与SST类似物能特异性结合的SSTR亚型或根本不表达SSTR时，肿瘤组织就无法显影，出现假阴性的结果，此时PET可作为SRS的弥补性检查手段。PET是一种功能性显像技术，能反映肿瘤的代谢状况。常用的示踪剂18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）仅对低分化高增殖的NEN敏感；利用特殊的示踪剂，如11C-5-羟色胺（11C-5-hydroxytryptophan, 11C-5HTP），可大幅提高PET对GEP- NEN诊断的特异度和灵敏度，特别是对直径小于1cm的肿瘤[11]。3．病理诊断GEP- NEN最终需要病理确诊。长期以来，神经内分泌肿瘤在命名和分类上存在不少混乱，为了达到规范的诊断，以确保患者得到最理想的治疗，欧洲神经内分泌肿瘤学会、北美神经内分泌肿瘤学会分别于2009年和2010年发布了胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断标准和病理报告要求[7,15]，2010年第4版世界卫生组织消化系统肿瘤分类也对神经内分泌肿瘤的命名及分类做了修订[16]，在此基础上，2011年4月我国病理学家发布了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[17]。在神经内分泌肿瘤命名上，最新的共识意见推荐以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，而将高分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine tumor（NET，直译为神经内分泌瘤）,低分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine carcinoma (NEC，直译为神经内分泌癌)。本文的所有命名均采取了这一最新命名方式。神经内分泌肿瘤诊断步骤包括：首先通过对神经内分泌标记物的免疫染色确定肿瘤具有神经内分泌性质，在标记物的选择上将通用标记物突触素 (Synaptophysin，Syn)和铬粒素A推荐为必需选项；对于肠和胰腺的一些细胞所分泌的特异性激素如胰岛素、胰高血糖素、胃泌素等可作为备选，以明确某些特殊的肿瘤类型。此外生长抑素受体特别是SSTR2以及用于明确血管受累情况的血管标记物免疫染色也有助于诊断。其次必须按组织学和增殖活性明确肿瘤的分级。肿瘤的增殖活性通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估。Ki-67是表达于细胞核的一种细胞周期依赖性标记物。按照肿瘤的增殖活性将肿瘤分级（Grading）为：G1（低级别，核分裂象数1/10高倍视野或Ki-67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数2-20/10高倍视野或Ki-67指数3%~20%）、G3（低级别，核分裂象数>20/10高倍视野或Ki-67指数>20%）。在上述基础上，GEP- NEN最新病理分类如下： 1.神经内分泌瘤（NET）：是高分化神经内分泌肿瘤，由相似于正常内分泌特征的细胞所组成，表达神经内分泌分化的一般标志物（通常弥漫性强阳性表达Syn和CgA）和部位相关的激素，核异型性轻至中度，分级为G1和G2。NET G1级即为既往的类癌。2.神经内分泌癌（NEC）：是低分化高度恶性肿瘤，由小细胞或大细胞组成，有时具有类似神经内分泌瘤的器官样结构，表达神经内分泌分化的一般标志物（弥漫表达Syn，弱或局灶性表达CgA），有显著核异型性，分级为G3。3.混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma, MANEC）：是一种形态学上能形成可识别的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，两种成分的任何一种至少占30%。四、治疗GEP- NEN的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗，其治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（Peptide Radio Receptor Therapy,PRRT）、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等[18]。对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法。对于进展期肿瘤，姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷，减轻与激素分泌相关的临床症状或者解除肠梗阻等并发症的目的。GEP- NEN最常出现的远处转移部位为肝脏（特别是小肠和胰腺NEN），对于只有肝脏转移的神经内分泌肿瘤病人，可选择针对肝脏转移灶的局部治疗，包括肝叶楔形切除术，肝动脉插管或栓塞化疗、射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）等治疗。外放射治疗仅适用于GEP- NEN脑转移或控制骨转移引起的疼痛。因GEP- NEN多有SSTR高表达，近年来应用核素标记的SST类似物作为转移性神经内分泌肿瘤的靶向治疗（PRRT）也取得了一定的进展。分化良好的GEP- NET对传统的细胞毒化疗药物总体而言不敏感，阿霉素、5-氟尿嘧啶、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、链脲霉素等多个药物曾用于GEP- NET的化疗，单药有效率在6%~26%之间。以链脲霉素为基础的两药联合化疗方案（如链脲霉素+阿霉素或链脲霉素+5-氟尿嘧啶）能提高胰腺NET治疗的总有效率至45~63%之间，但对于胃肠NET则未能较单药疗效提高。以链脲霉素为基础的三药联合化疗方案例如链脲霉素+替莫唑胺+卡培它滨未能显示较两药联合化疗方案有疗效上的优势，而毒性反应则明显增加[19, 20]。细胞毒药物对于分化差（Ki-67指数>20%），进展快速的GEP- NEC可作为一线治疗，对GEP- NEC治疗有效的化疗方案主要为顺铂联合依托泊苷（EP方案），其总有效率（ORR）在53~67%之间，但疗效不持久，总生存时间（OS）小于16个月[20]。生物治疗和分子靶向治疗是近年GEP- NET治疗研究的热点，并显示出良好的前景。GEP- NET的生物治疗主要包括干扰素和生长抑素类似物治疗。干扰素早在上世纪80年代已经开始用于GEP- NET的治疗，其可能的作用机制包括对肿瘤细胞增殖周期的阻滞、抑制肿瘤血管生成、激活细胞免疫等，目前临床应用最多的是IFN-α。干扰素可在一定程度上改善GEP- NET患者的症状和生化指标，但肿瘤缩小较少见（<10%）且患者耐受性差[8，20]。生长抑素类似物通过与GEP- NET细胞膜上生长抑素受体结合一方面能抑制激素及神经递质的释放，改善激素过度分泌所致的症状，另一方面可调控肿瘤增殖和调亡的信号通路，发挥直接抑瘤作用。目前临床主要使用长效生长抑素类似物如长效奥曲肽、兰瑞肽等进行GEP- NET的治疗。此外一种作用于SSTR1、2、3和5的新型生长抑素类似物帕瑞肽也已经完成了在GI- NET中的II期临床试验[20]。2009年发表的PROMID试验是GEP- NET生物治疗史上的首个首个前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，该试验证实长效奥曲肽与安慰剂比较能显著延长转移性高分化中肠神经内分泌肿瘤的至肿瘤进展时间（Time to tumor progression,TTP）（14.3月vs 6月）[21]。分子靶向治疗致力于在控制GEP- NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点，目前最受关注的为mTOR受体信号通路和VEGF受体信号通路，针对此两条信号通路的靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂依维莫司（everolimus）和受体酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinases,RTKs）抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）已经分别在晚期胰腺神经内分泌瘤中完成了III期临床试验[22,23]，并取得了令人瞩目的成果。2011年发表的RADIANT-3试验共纳入410例晚期、进展性、低或中等级胰腺神经内分泌瘤患者，是迄今为止这一患者人群中最大规模的安慰剂对照III期临床试验，结果证实依维莫司与安慰剂比较能显著延长晚期胰腺神经内分泌瘤的无进展生存期（Progression-free survival,PFS）（11月vs 4.6月）；同期的另一项纳入171例高分化、进展期胰腺神经内分泌瘤患者的III期临床试验则证实舒尼替尼与安慰剂比较也能显著延长晚期胰腺神经内分泌瘤的无进展生存期（11.4月vs 5.5月）。其他一些作用于各种促血管生成因子的靶向药物包括贝伐单抗（Bevacizumab）、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼（Pazopanib）也正在进行GEP- NET治疗的II期临床实验。值得注意的是，由于生长抑素受体信号通路、mTOR受体信号通路和VEGF受体信号通路之间存在交互作用，因此目前已有数个II期临床试验正在尝试将不同靶向和生物治疗药物之间联合用于GEP- NET治疗，包括依维莫司+长效奥曲肽的RADIANT-1，RADIANT-2试验、索拉非尼+贝伐单抗、帕唑帕尼+长效奥曲肽、贝伐单抗+长效奥曲肽等，结果值得期待。五、预后与其他恶性肿瘤相比，GEP- NEN通常进展较缓慢，预后较好，5年存活率为50.4%。约50%的GEP- NEN病人在确诊时已经出现局部进展或远处转移，即使发生转移5年存活率仍达21.8％[6]。影响肿瘤预后的因素包括肿瘤大小、发病部位、病理类型、分化程度、转移情况等[1]。六、展望GEP- NEN为一类临床少见肿瘤，近年来由于诊断技术的改善对其诊断率在不断提高。然而现有的流行病学数据、诊治指南基本来自欧美地区。希望在不久的将来，在全国多中心、多学科的合作下，能得到中国地区GEP- NEN的发病率数据、建立中国地区GEP- NEN的随访数据库、开展高水平的GEP- NEN治疗临床试验、制定符合中国国情的GEP- NEN诊治指南，以进一步提高我国GEP- NEN的诊治水平。本文已经发表于中华消化杂志2011年8月第31卷第8期2012年03月26日18386
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陈汝福主任医师 广东省人民医院 胰腺中心 胰岛细胞瘤又称胰岛细胞腺瘤。发生在胰岛细胞的肿瘤。胰腺胰岛细胞瘤分为功能性和非功能性两大类。功能性胰岛细胞瘤主要是胰岛素瘤，由β细胞形成，临床上很少见，据国外统计发病率为( 3~ 4) /百万。在所有胰腺肿瘤中，胰岛细胞瘤只占1%。 胰岛细胞瘤有良恶性之分胰岛细胞瘤也有良恶性之分，对结果的影响自然也不一样。虽然笼统地说，胰岛细胞瘤和胰腺癌都可以叫做“胰腺肿瘤”，但这两种疾病的临床表现、治疗方法、治疗结果差别非常大，甚至胰岛细胞瘤、胰腺癌又可以分成许多小类，每一种又有不同。 胰岛细胞瘤与胰腺癌关系 严格来说，胰岛细胞瘤并不能算是胰腺癌。 胰腺具有分泌消化酶的外分泌功能，以及调节人体代谢(尤其是糖代谢)的内分泌功能。通常所说的“癌中之王”胰腺癌是负责胰腺外分泌功能的腺体细胞发生恶变所致，而胰岛细胞瘤发生在负责胰腺内分泌功能的细胞即胰岛细胞，属于胰腺神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Tumor)的一种。 即使是胰岛细胞瘤，其下又可以细分出很多种类。根据是否分泌内分泌激素，可以分为分泌激素的功能性胰岛细胞瘤，和不分泌激素的无功能性胰岛细胞瘤。而根据分泌的激素不同，又可以分为胰岛素瘤、胃泌素瘤(Zollinger-EllisonSyndrome)、高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤(VIP瘤)和胰多肽瘤。每种不同的类型都可以分泌不同的内分泌激素，引起不同的症状。比如说胃泌素瘤可以分泌胃泌素，引起Zollinger-Ellison综合征，主要表现为反复发作、难以治愈的消化性溃疡，腹泻，腹痛，胃食管返流等；而分泌血管活性肠肽的VIP瘤的主要表现是大量水样腹泻，每天腹泻量可高达6-8升，严重的腹泻进而导致水电解质紊乱，体重下降等问题；而胰岛素瘤可以分泌胰岛素，引起反复、难以纠正的低血糖；分泌胰高糖素的高血糖素瘤则相反，会引起难治性的高血糖等等。 胰岛细胞癌与胰腺癌存活率差别很大 这两种癌症的存活率差别很大。90%的胰腺癌病人在诊断后1年内死亡，能活过5年的病人几乎很少见。胰岛细胞癌通过手术后，如果不发生转移的5年存活率是60%。 胰岛细胞癌发病原因不明无法预防 胰岛细胞癌的发病原因目前还不清楚，这种病无法预防，与个人的体质和基因都有关系。很多人最初的症状是低血糖和经常昏迷。不容易很快发现，知道昏迷次数增多到医院检查后才发现是胰岛细胞癌。 同样胰腺癌也不容易发现，胰腺位于后腹腔，胃的后面，胰脏头部靠近十二指肠，尾部则靠近脾脏，因所处位置较深，本来就不易被发现有异常，且极易转移至肝脏、淋巴结、腹膜。再加上胰腺癌，初期多半没有症状，等到有临床症状，往往只有上腹部不适、胃口不佳，也常被误以为是胃溃疡、胃发炎，也会丧失治疗先机。 早期胰腺癌并非多数无症状，只是症状隐蔽和无特异性，对下列情况在排除其他疾病后，应高度怀疑胰腺癌，如上腹不适、消化不良、腹痛、黄疸、恶心、呕吐、消瘦、腹泻、突发糖尿病等。2011年10月18日13597
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王俭副主任医师 上海长征医院 放射诊断科 大家都知道，美国是医学水平最高的国家，作为世界一流富豪的苹果公司老总，乔布斯自然享受到超一流的医疗服务。他身患“胰腺癌”，经过全胰腺切除，肝移植等最复杂、最昂贵的治疗，已经活过了8年，也许大家会认为，这是美国先进科技的成果。其实，乔布斯得的根本不是胰腺癌，而是相对少见、恶性程度很低的胰腺内分泌肿瘤，由于乔布斯钱太多，采取肝移植、全胰腺切除等过度损伤治疗手段，虽保全了生命，但生活质量明显下降。而我曾遇一例同样疾病患者，诊断为“胰腺癌晚期伴肝脏转移”，由于国人的经济实力有限，只采用损伤较小的化疗、放疗、介入和局部粒子植入等治疗手段，其中，多数治疗手段是医保范畴，从未做乔布斯采取的那些创伤极大的手术治疗手段，目前也活过5年，而且生活质量很好，没有明显消瘦等表现，还能像平常人一样上班。对于胰腺内分泌肿瘤，国外的诊断标准都是靠穿刺病理。其实，CT、MRI图像上，胰腺内分泌肿瘤都有明显特征，与恶性度很高的胰腺腺癌极易区别，只要是有一定造诣的腹部影像学专家，仅凭影像学表现，都能诊断得八九不离十。遗憾的是，国人看病不相信影像科医生的意见，而习惯于外科医生说了算，这就导致了大量胰腺内分泌肿瘤仓促、过度治疗，术中盲目扩大手术清扫范围，造成不必要的过度损伤，尤其病人承受了过度的心理压力。关于“胰腺内分泌肿瘤”和“胰腺癌”，我引用一些数据，大家看了就明白了：1、“癌中之王”的胰腺癌，一旦查出，基本属于晚期，一般说来，病人出现胰腺癌症状（上腹不适、隐痛、黄疸等）后，平均寿命约9个月，5年生存率不到2%（由于临床医生对本病的影像特征认识有限，上述由临床给出的统计数字没有包括伽玛刀、海扶刀、介入、放射粒子植入等治疗新技术，我对上述数据存在疑问）。2、胰岛细胞瘤是一种胰腺神经内分泌肿瘤，全美每年约有3000例病人发病，其恶性程度并不算高，生长缓慢，手术切除后患者预后一般较好（我个人认为，可以从容选择伽玛刀等更保守的治疗手段）。写这篇短文，只想告诉大家：1、胰腺内分泌肿瘤不是胰腺腺癌，预后更好，可以从容选择治疗手段。2、规范、精细的影像学检查，术前能诊断绝大多数胰腺内分泌肿瘤。在理解这些图像方面，影像科专家更有经验。3、仓促的过度治疗，结果可能适得其反。2011年09月16日11785
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谭煌英主任医师 中日医院 中西医结合肿瘤内科 胰腺神经内分泌肿瘤，又称胰腺内分泌肿瘤，胰岛细胞瘤，是一组起源于胰腺内分泌细胞的肿瘤，除胰岛素瘤外，大部分胰腺内分泌肿瘤为恶性，通常会转移至肝脏和淋巴结。胰腺内分泌肿瘤，根据其肿瘤细胞是否分泌激素，分为无功能性和功能性的胰腺内分泌肿瘤两大类。高达50%的胰腺内分泌肿瘤是无功能性的，肿瘤细胞不分泌激素，早期患者无临床症状，因此大部分患者确诊时病期较晚；部分早期患者，通常是常规体检发现的，有的因其他疾病就医时偶然发现。功能性的胰腺内分泌肿瘤，包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤、生长抑素瘤等，这些肿瘤临床表现为相应的内分泌综合征，患者往往因此去就医，然后被确诊。在上述功能性的胰腺内分泌肿瘤中，较常见的是胃泌素瘤和胰岛素瘤，其它的几种内分泌肿瘤罕见。2011年06月11日11434
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