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牟姗主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 肾脏科 你认识药物相关间质性肾炎吗？药物相关间质性肾炎，是药物相关肾损害中最常见的类型，由药物造成、临床主要表现为肾功能不全，病理损伤主要累及肾间质和肾小管，不伴或仅伴有轻微的肾小球或肾血管损伤。根据起病的缓急，可分为药物相关急性间质性肾炎和慢性间质性肾炎。人们常常容易忽略药物引起的间质性肾炎，而实际上药物相关间质性肾炎却非常重要。有数据显示，药物相关急性间质性肾炎是导致急性肾衰竭最常见的病因，约占15%；而在肾透析治疗患者，可能有10%的患者来自慢性间质性肾炎。 有哪些药可以引发间质性肾炎呢？涉及的药物种类繁多，可以是单一药物或多种药物混合应用致病。目前文献报道的致病药物已高达数百种，随着新药的上市，这一数字还在不断增加。其中，最常见的主要是抗生素、解热镇痛药（如非甾体类抗炎药）、中药（含马兜铃酸）。在此我们罗列几种有报道引起急性间质性肾炎的常用药物：抗生素类：庆大霉素、青霉素G、阿莫西林、头孢曲松、左氧氟沙星、莫西沙星、阿昔洛韦、林可霉素、克林霉素；解热镇痛药：吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林；降压药：卡托普利、氨氯地平；利尿剂：氨苯蝶啶、呋塞米；其他：环孢素A、别嘌呤醇、奥美拉唑、西米替丁，等等。引起慢性间质性肾炎的常见药物是解热镇痛药、含马兜铃酸的中草药（如，关木通、青木香、马兜铃、广防己、天仙藤、细辛等）、亲免素结合剂以及锂制剂。 间质性肾炎会有什么临床表现呢？急性间质性肾炎的临床表现多种多样，主要包括：①全身过敏反应，如用药后出现皮肤红疹、瘙痒、脓疱、紫癜等，查外周血嗜酸性粒细胞升高，少数出现轻微关节痛和淋巴结肿大。②尿检异常，包括无菌性白细胞尿、尿嗜酸性粒细胞增多等。③短期内出现肾功能减退，肾性糖尿、尿酶或尿低分子蛋白明显升高、肾小管酸中毒，可伴有肌酐上升、贫血，B超示双肾大小正常或轻度增大。慢性间质性肾炎的临床表现不具备特异性。约25%～40%患者伴有突发血尿、肾绞痛或尿中发现脱落的坏死组织，提示伴有肾乳头坏死。约10%～20%滥用药物者可伴发泌尿道移行上皮癌或其他类型肿瘤。B超可见肾脏体积缩小。CT扫描可见肾脏体积缩小、形状凹凸不平以及肾乳头钙化影，有助于明确诊断。需要注意的是，抗生素引发急性间质性肾炎可能是体质过敏引起，但是患者不一定会出现过敏症状。大部分患者会有类似感冒般的症状，并在尿液检查中发现无菌性脓尿，此时若实施肾活检，可见肾间质有广泛性嗜酸性粒细胞浸润。长期服用止痛药引发慢性间质性肾炎的患者，通常临床症状轻微，不太会有水肿、蛋白尿或血尿。部分患者合并肾小管功能异常，出现“夜尿频多”的情况。 怎么诊断药物相关间质性肾炎？当出现原因不明确的急性或慢性肾功能损伤，有可疑用药史，结合如前述的临床表现（包括肾小管功能异常、全身药物过敏、嗜酸性粒细胞尿等），应考虑该诊断。但确诊有赖于肾活检的病理诊断。 如何治疗药物相关间质性肾炎？首先，应当马上停用所有可疑的药物，及时前往医院就诊。药物相关急性间质性肾炎的患者使用糖皮质激素治疗，可迅速缓解过敏症状，并加快肾功能的恢复。符合透析指征的患者，建议行透析支持治疗。药物相关慢性间质性肾炎至今尚无公认的良好疗法，治疗关键在于早期诊断，并停用可疑药物。少数学者建议给予短期糖皮质激素治疗，但对长期预后效果尚不明确。值得注意的是，有关的可疑药物今后应避免再使用。 我们还应该注意些什么？肾脏是我们身体内的重要器官，它不仅负责生成和排泄尿液，同时也是重要的内分泌器官之一，调节人体内环境的稳定。我们服用的大多数药物都要经过肾脏进行代谢，肾脏是非常娇嫩的，长期或大量或不正确的服用药物极容易导致肾脏功能的破坏。一旦发生肾衰竭，进入尿毒症，需要长期肾脏替代治疗，将会给个人家庭及社会带来沉重的经济负担，也会让自己的生活质量大大下降。因此，我们要好好爱惜我们的肾脏，在医生的指导下谨慎用药，定期监测肾功能，了解肾脏情况，必要时及时调整用药；一旦出现原因不明的肾功能下降，且临床怀疑药物相关间质性肾炎，应积极行肾穿刺检查以明确诊断，及早治疗。用正确的态度对待药物的使用，对药物相关间质性肾炎说“不”！2012年10月26日
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李雪梅副主任医师 宣武医院 风湿免疫-变态反应科 1、青霉素类：几乎各种青霉素都有引起本病，但以二甲氧苯青霉素为最多。近年文献中似乎阿莫西林（羟氨苄青霉素）和氧哌嗪青霉素引起者也有增多趋势。潜伏期通常为2周，但可为2天至数周。儿童多见，用药剂量与发病无关。临床表现除有急性过敏性间性肾炎表现外，部分病例呈现肾性失钠、高氯性酸中毒和高钾血症。发病机制与青霉素半抗原结合到肾小管基底膜，致使抗肾小管基底膜抗体形成有关。停药后数周，肾功能可望恢复，少数病例需透析治疗。2、头孢霉素类：单独使用本类药物肾毒性并不很高，但合并使用氨基糖苷类抗生素可引起急性肾小管坏死和急性间质性肾炎。3、氨基糖苷类：以引起非少尿型急性肾衰为主要临床特征，常伴肾性失钾和失镁，可出现低钾血症和低镁血症。通常用药数日后便有血肌酐增高，一般不严重，故易被忽视；个别重症少尿型急性肾衰竭者需透析治疗。本类药物引起急性肾小管坏死多见，急性间质性肾炎相对较少。本类药物中肾毒性以新霉素为最，庆大霉素和丁胺卡那霉素其次，妥布霉素和乙基西梭霉素再次之，以链霉素为最轻。病情严重性常与用药剂量和疗程成正比，合用其他肾毒性药物、头孢霉素、原有肾功能不全、高龄、细胞外液容量不足、原有肝病和钾缺乏时，肾毒性作用显著增加。停药、适当支持治疗和必要时透析治疗，常可获得满意疗效。4、四环素类：本类药物除强力霉素和二甲胺四环素外，因在肾衰时有明显蓄积作用而不宜应用。本类药物可抑制蛋白合成，引起氮质潴留，在原有肾功能不全时表现得更为突出。去甲金霉素具有剂量相关的致肾性尿崩症作用，故可用于伴抗利尿激素分泌不适当综合征时的低钠血症，但如用于肝硬化时的低钠血症，却可引发急性肾功能衰竭。尽管后者常为可逆病程，仍应避免使用为宜。过期四环素引起的急性间质性肾炎，常以范可尼综合征为特点。5、抗结核药：常用抗结核药物均可引起急性间质性肾炎，但以利福平为最。间断使用或停药后再次使用，有时甚至是再用一个剂量的利福平，便可引起急性间质性肾炎。临床上常表现为发热、寒战、腰痛、无尿或少尿型急性肾功能衰竭。较为特殊的是常伴暂时性高钙血症，原因未明。停药后肾功能可恢复，但有时相当缓慢。皮质激素类药物对恢复无助。6、两性霉素B：接受本品2克以上常出现一种或数种肾脏损害。远端小管功能损害出现最早，可出现远端肾小管性酸中毒、肾性尿崩和肾性失钾；肾小球滤过率常正常；此时停药常可完全恢复。本药可使肾血管收缩引起缺血性肾损害，可发生进行性的和只能部分恢复的急性肾功能衰竭。失钠可加重损害，补钠有一定的预防作用。7、磺胺类：抗菌性磺胺类药和利尿性磺胺药均可引起急性间质性肾炎。合并用药，如使用复方新诺明或双氢噻嗪合作氨苯喋啶与发生本病有密切关系。典型表现者常在用药后几天内发生，但已有磺胺药引起急性间质性肾炎者可在数小时内使症状重现。临床表现与青霉素引起者类似，但皮疹较少见，严重者亦需透析。停药后常可恢复，皮质激素类药物有益于恢复。对已有肾脏病者，治疗中出现嗜酸性粒细胞增多和/或肾功能明显下降，以及其他变态反应症状体征者，应高度警惕。8、非甾体类抗炎药：消炎痛等药物可使前列腺素合成减少，在已有钠缺乏、有效循环血容量不足、老年人和原有肾疾病者中，易发生因肾灌注不足而致的急性肾小管坏死，以少尿型为多见。合用氨苯喋啶者危险性尤大。引起急性间质性肾炎则以非诺洛芬、普诺芬、奈普生等药为常见。大量蛋白尿是明显特征，可发生肾病综合征；细胞尿、皮疹、嗜酸性粒细胞增多并不多见。肾病理中除急性间质性肾炎外，可伴肾小球上皮细胞足突融合。起病可在用药后数日到数月后。及时停药后恢复仍缓慢，常达数月或年余，因此常需透析治疗。皮质激素类药物的作用不肯定，因此使用时间不宜超过2周。本类药物还可引起肾小球肾炎、全身性血管炎、慢性间质性肾炎和肾乳头坏死等损害。此外，本类药物有引起钠水潴留作用，可加重原有心力衰竭和高血压，还可引发四型肾小管性酸中毒，均需顾及。9、别嘌醇：本品引起急性间质性肾炎常在用药3周左右发病。除急性过敏性间质性肾炎表现外，绝大多数有表皮脱落性斑丘疹、急性肝功能损伤。死亡率高达20%，常见死因为严重全身性过敏反应、败血症、消化道出血、急性肝肾功能衰竭。绝大多数病例发生在常规治疗剂量时，故认为与过敏反应有关。许多病例原有肾功能不全，故怀疑过敏原为别嘌醇及其代谢产物。治疗包括停药和必要的支持治疗，需要时予以透析。皮质激素类药物疗效不肯定。慎用本药，尤其是应用利尿剂后，和在肾功能不全时减量有预防意义。10、组胺受体拮抗剂和质子泵抑制剂：本类药品中最早报道的是西咪替丁，现几乎涉及所有的组胺受体拮抗剂，奥美拉唑等质子泵抑制剂也都有引起急性间质性肾炎的报道。临床上可伴有多发性肌炎，血清肌酐增高则还与本品抑制肾小管分泌肌酐有关。由于T淋巴细胞具有组胺H2受体，病肾及血中细胞毒性和抑制性T淋巴细胞增高，故认为细胞介导的免疫反应参与了本病发病机制，本病停药后常迅速恢复。11、转换酶抑制剂：本品引起的肾毒性主要是影响肾血管舒缩，改变血流动力学，引起急性肾小管坏死，尤其是双肾或孤立肾动脉狭窄时。部分药物证明可引起膜性肾病。引起急性间质性肾炎者也不少见。及时停药常可好转或恢复，再用药则常可再发。本文系李雪梅医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2011年12月18日16927
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