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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 就像许多人第一次做父母一样,Rachael和乔纳森迎来了他们的第一个孩子,就在他们沉浸在初为人父母的快乐中时,婴儿麦肯齐克伦被诊断出患有脊髓性肌萎缩症(SMA)Ⅰ型,这是一种毁灭性的晚期神经肌肉紊乱症,听到这个消息后,宛如晴天霹雳,让这对夫妻陷入了痛苦之中。但他们却努力用笑容和快乐陪伴着自己的宝宝来度过余生。Rachael和乔纳森突然得知这一不幸的消息,他们的女儿患有脊髓性肌萎缩症(SMA)Ⅰ型。SMA是一种基因上的肌肉消耗性疾病,是2岁以下婴儿的头号基因杀手,而且这种疾病通常在前12个月是最致命的,存货超过1年者非常罕见。Rachael说:“我沉默了,我记得一切都是模糊的,我想我会摔倒。就像在电影里一样,我不太记得我们被告知麦肯齐的诊断之后发生了什么,但显然我的丈夫进入了警察模式,问了很多问题。”Rachael和乔纳森现在必须享受他们和他们的女儿在一起的每一分每一秒,因为他们将无力的看着她慢慢地失去移动的能力,最后停止呼吸。Rachael说:“现在,我们把所有的注意力都放在了麦肯齐身上,给了她所有的爱。”“她没有意识到她应该能够移动她的胳膊和腿的事实。”她只知道她有一个爱她的爸爸妈妈。生命是一场又一场的相遇和别离,是一次又一次的遗忘和开始。每个人来到世上,都是匆匆过客,有些人与之邂逅,转身忘记;有些人与之擦肩,必然回首。在这大千世界,偶然相遇。SMA是什么脊髓性肌萎缩症(spinalmuscularatrophy,SMA)是一种由脊髓前角运动神经元退化引起的神经肌肉性疾病,患者主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩,重症患儿常死于呼吸衰竭。SMA是造成婴幼儿死亡最常见的常染色体隐性遗传病之一,不同人群中的致病基因携带频率在1/40~1/50,新生儿的发病率约为1/10000。如果按照中国每年1700万左右的出生人口计算,就意味着SMA每年可能会给1700个家庭带来苦难。1991年,国际脊髓性肌萎缩症联盟正式确立了SMA的分类方案,他们根据患者发病年龄和运动功能,将SMA分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个型别。后来,又增加了Ⅳ型和0型。这里绘制了一个表格,仅供大家参考。脊髓性肌肉萎缩症第一型(重度SMAtypeⅠ):属于严重型之脊髓性肌肉萎缩症(Werdning-HoffmannDisease)在出生六个月内会出现症状,病患严重无力且呈现四肢类似青蛙状;严重肌肉张力减退;颈部控制不良、吞咽及呼吸困难合并哭声无力。一般在两岁前就会因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第二型(中度SMAtypeⅡ):属于中度型之脊髓性肌肉萎缩症(Intermediate),其症状常出现于出生后六个月至一岁半之间,病患之下肢呈对称性之无力,且以肢体近端较为严重,患者可以坐但是无法自行站立或走路,肌腱反射消失或减弱。患者大多可存活至4岁以上,少数则在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第三型(轻度SMAtypeⅢ):属于轻度型之脊髓性肌肉萎缩症(Kugelberg-WelanderDisease),其症状从一岁半至成年皆可能发生,病患以轻度、对称之肢体近端肌肉无力为表现,下肢较上肢易受侵犯,在跑步、跳跃及上下楼梯时会有肌肉无力肌腱反射减弱,故常需轮椅或拐杖辅助。此类患者存活较为长期。由于脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是孩童发生率第二高的体染色体隐性遗传疾病,新生儿发病率大约是一万分之一,带因率约1/40~1/50。目前已知造成此症的原因主要是与位于第五条染色体5q11.2-13.3区域的基因有关。其中的运动神经元存活基因(SMN)与SMA疾病的关联性最大。一般正常人的两条第5号染色体皆有两个运动神经元存活基因(SMNgene):包括靠近染色体末端的SMN1基因与靠近染色体中节的SMN2基因。少数正常人只有SMN1基因,而无SMN2基因。SMN1基因转录转译出来的为稳定且具完整功能之蛋白质;而SMN2基因转录出来的多为不稳定之蛋白质。约95%的SMA患者都可以诊断出SMN1基因有大片段缺失的情形发生。其中大部分SMAtypeI患者的SMN1基因发生了同型合子的缺失突变;许多SMAtypeII患者是其中一套SMN基因发生缺失突变,另一套SMN基因发生转换(SMN1基因转变成SMN2基因);SMAtypeIII的患者,其两套SMN1基因可能都转变成SMN2基因。SMN2的基因子目与SMA疾病严重度呈反比,因此越多表示越严重。至于少数未发现SMN基因大片段缺失或转换的SMA患者,则可能在SMN基因上发生一些小突变而致病。SMA不同程度的症状这个问题在1995年有了基因层面的答案。法国的科学家发现,95%的SMA病例,不论其类型如何,都是由5号染色体长臂5q13区域的SMN1基因纯合缺失引起的。原来,在人类的5号染色体长臂上,存在着两个高度同源的SMN基因:一个是位于端粒侧的SMN1,另一个是位于着丝粒侧的SMN2。SMN1基因表达全长且有功能的SMN蛋白,而SMN2基因表达的主要是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。SMN2基因与SMN1基因几乎完全一样,只是在第7外显子的一个位点处发生了C→T的替换,所以在转录成mRNA经过剪接后就少了一段,产生的是长度缩短、功能不全的SMN蛋白。不过,也有一小部分(约15%)SMN2基因转录成的mRNA是完整的,因此能产生完整有功能的SMN蛋白。所以,当患者的SMN1基因缺失时,就只能依靠SMN2基因表达的蛋白了。但是,SMN2基因表达的蛋白不足以维持生命所需,所以就会导致脊髓前角运动神经元退化。研究发现,SMN2基因的拷贝数越多,患者的症状就越轻。不过科学家们认为,虽然SMN2基因的拷贝数是SMA严重程度的主要决定因素,但却不是唯一的决定因素。比如有Ⅲ型SMA成年患者,其SMN2基因拷贝数只有2,但却因为一个特殊的点突变产生了全长的SMN蛋白,所以只表现出轻微的症状。因此,在给患者家属做遗传咨询时要格外谨慎,不能单靠SMN2基因拷贝数就断言患者症状的严重程度。SMA救星既然在基因层面搞清楚了SMA的致病原因,那么我们就可以从源头上去治疗了。不过,这说起来容易做起来难。比如,以SMN2基因为靶点的反义寡聚核苷酸药物,Spinraza(nusinersen)前前后后走过了十几年才得以问世,成为首个SMA治疗药物。早在2003年,冷泉港实验室的科学家合成了一个RNA样分子,在实验室的培养皿里,改变了SMN2基因的表达,让SMN2基因成功合成了正常的SMN蛋白,这给后来的药物Spinraza打下了基础。经过制药公司与科学家们的一系列合作,以及大量的实验室和动物实验研究之后,在2011年,Spinraza才终于走向了临床。2016年,《柳叶刀》报道了Spinraza的Ⅱ期临床研究结果:与没有药物之前SMA患儿的情况相比,在脊髓周围的脑脊液里注射Spinraza的重症SMA患儿生命显著得以延长,而且这些患儿的运动能力也得到了极大的改善。接受治疗的20名SMA患儿中,有13个患儿活过了2-3岁,而且他们都是靠自主呼吸;要知道,在没有药物的时候,这些患儿都需要呼吸机维持呼吸且预期寿命不超过2岁。2016年12月23日,Spinraza获得了美国上市批准。2017年5月30日,Spinraza获得了欧盟上市批准。欧美的SMA患儿终于有了救命药。另一种很有希望的疗法就是基因治疗。这种疗法利用一种病毒载体(自身互补腺相关病毒载体9,scAAV9)将SMN1基因递送至运动神经元,诱导SMN蛋白的持续快速表达,以此来缓解疾病症状。2017年,《新英格兰医学杂志》上公布的Ⅰ期临床研究结果显示,参与这项临床试验的全部15名患儿都活过了两岁!文章一开始提到的小姑娘Evelyn就是这幸运的1/15。SMA患者再一次迎来了新希望,基因治疗让人们对这种致命的罕见病不再束手无策!附天价药物入医保2016年12月23日由渤健公司(BiogenIdecLtd)研发的SMA治疗药物诺西那生钠注射液(Spinraza)首次在美国作为特效药获批。诺西那生钠注射液2019年4月28日,诺西那生钠注射液作为首款治疗5qSMA的特效药批准进入中国。5qSMA是SMA最常见的形式,约占所有SMA病例的95%。但因为其70万元的价格,被称为“天价”药。过去,中国国家医保目录从未有过一款高价罕见病药进入过医保,高价罕见病药物指年治疗费超过100万元且终身使用的药物。很多家庭年收入只有几万块钱。能够把这些特效药纳入医保,是罕见病患者一直期盼的事情。医保谈判常态化以来,也将此类药品纳入了是重点关注对象。国家和患者以及药企三方都很想让这些药物进入医保,但是药企一方不想大幅降价进入医保,而医保一方则想要降价到位才愿意买单。这一僵持之下2020年国会谈判中,渤健的谈判代表根本没有出现。而打破这种僵局的是另一家药企。2020年8月,罗氏(RHHBY.US)的神经创新药物利司扑兰(Evrysdi)口服溶液在美国获批,作为全球首个SMA口服药品,此药品适应症更广,价格也低于诺西那生钠。在其竞争下,诺西那生钠注射液降到了55万。利司扑兰口服溶液此外,中国初级卫生保健基金会对于5qSMA患者的援助:“1+5”和“1+2”。第一年度负荷剂量患者需要6针,患者只需要买1针使用后,可援助5针。后续维持剂量每年度需要3针,患者只需要购买并使用1针后,可援助2针。也就是每年度只需要1针的55万元。这个降价和中国初级卫生保健基金会援助让更多SMA患者可以使用的起这款特效药。有些地方专属的商业医疗保险可以报销。2021年1月27日就有一则:“天价”药费不再愁!55万元特效药,可以报销37.3万元”的新闻。广州市妇女儿童医疗中心,李先生拿着结算单一脸欣喜,他的女儿在医院首次接受诺西那生钠注射液治疗后,打印发票清单上显示总共需要支付55万元,其中,保险合规纳入费用为55万元,本次报销约37.3万元,个人缴费17.9万元。医院一站式结算,让更多的SMA患者用药的可能,以及其他罕见病患者看到了特效药解“渴”的希望。图片来源于网络从70万到55万,再到部分地区18万,已经减少了很巨大的一笔费用了。而就在还差1个月就到2022年的时候,又一则关于此药的消息。据悉,近日渤健的诺西那生钠注射剂已经医保谈判成功。这次的成功,无疑是开创了高价罕见病药品纳入医保的先河,对临床治疗和产业发展都具有重要意义。2022年07月14日 1132 0 0
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2021年11月05日 4284 0 2
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孙翀副主任医师 北京木棉花诊所 生殖健康与不孕症科 脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症对于大家来说,可能不是一个常见症状,经常见大家谈论妊高症,没见过大家谈论它。但脊髓性肌萎缩症在临床上并不少见,所以我希望大家也能了解它。今天就和大家一起分享一下我对脊髓性肌萎缩症的一些见解。脊髓性肌萎缩症(SMA)是一类脊髓运动神经元变性而引起肌肉无力、肌肉萎缩的一种疾病。它是常染色体隐性遗传病。为SMN基因第7号外显子纯合缺失引起。脊髓性肌肉萎缩症是最常见的致死性神经肌肉疾病之一。由于肌萎缩和肌无力,最终会导致呼吸衰竭甚至死亡,居致死性常染色体遗传性疾病第二位。脊髓性肌肉萎缩症发病率1/6000-1/10000,夫妻双方生过一个SMA患儿,再生患儿概率为25%,正常孩子概率25%,生无症状携带者概率为50%。根据发病年龄和肌无力严重程度,临床分为SMA-I,SMA-II,SMA-lII型,即婴儿型、中间型及少年型。临床表现为进行性、对称性、肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩。智力发育及感觉均正常。各型区别是根据起病年龄、病情进展速度、肌无力程度及存活时间长短而定。脊髓性肌肉萎缩症没有有效的治疗方法。以预防为主,或治疗严重肌无力产生的各种并发症。大多数患者为SMA-I,为3型中最严重的。部分病例在宫内发病,胎动变弱,半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病,几乎在5个月之内,存活1年罕见。这些患儿在胎儿期已经有症状,如胎动减少,出生后即有四肢无力,喂养困难及呼吸困难等情况。对于这样的患儿,目前暂没有好的治疗方法。目前防止这样宝宝出生是最好治疗方法。怎样防止其出现呢?建议有经济条件的,家族有这样患者的孕妇应该做此项检查,若筛查出有此基因携带者,其男方也应该筛查,若男方这个基因正常,顶多孩子跟妈妈基因一样,SMA基因携带者没有临床症状,但是子代生育下一代时对方要筛查,防止下下代出现病儿。。若父亲的基因携带者,就要做产前诊断,诊断胎儿是否是,以便决定胎儿去留。怀孕就像取经,在你不知道的时候,也在经历九九八十一难。除了各种常见疾病,还有很多你不了解的症状。我只希望你能对自己的身体多了解一些。学会预防,才是关键。2019年04月26日 6003 2 2
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2018年09月08日 13371 0 2
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罗鑫刚主治医师 广东省妇幼保健院 康复医学科(小儿神经内科) 对于出现与SMA临床症状相似的患者,可通过MLPA、DHPLC 和实时荧光定量PCR 等方法检测其SMN1 基因。如SMN1 基因纯合缺失,即2 个SMN1 基因均缺失,则可确诊为患者。如果只检出1 个SMN1基因,即SMN1 杂合缺失,则可能存在以下3 种情况。① SMN1 基因在RNA水平检测出该基因某一位点存在点突变,则可确诊为SMA患者。②临床诊断十分倾向SMA,但仅检测到杂合缺失,未找到具体突变位点,这时需谨慎判断是否为患者。因为基因检测方法尚不能覆盖全长SMN1基因,可能为没有检测到突变位点,而非突变位点不存在,此时需再次结合患者临床表现作进一步判断。③仅存在SMN1 基因杂合缺失,而无SMA临床表现及突变位点,则为携带者。当显示存在2 个SMN1 基因时,需再次分析临床特征,排除其他的运动神经元疾病,例如肯尼迪病,远端SMA和ALS等。确诊后的SMA患者,可利用神经保护剂、神经营养因子、改善肌肉功能等常规治疗方法来延长运动神经元的生存时间。与此同时,SMN相关治疗已成为目前最受关注的治疗方式, 其中组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂类药物为迄今为止唯一完成Ⅲ期临床试验的药物,丙戊酸(VPA)作为最早研究的HDAC类药物,可能通过直接增加SMN启动子处的组蛋白乙酰化或间接调节转录因子乙酰化率,从而增加SMN的基因表达。此外,小分子SMN增强剂、诱导多能干细胞(iPSC)技术、反义寡核苷酸纠正SMN2 的剪接错误等治疗方法,目前尚处于体外实验阶段。从SMA动物实验得出的数据可以充分证明,对于SMN靶向治疗最关键的问题是治疗的时间窗,当增加SMN的蛋白表达,对有明显症状的SMA小鼠治疗后确实有微小的改善,但是如果应用于SMA患者进行SMN靶向治疗,能否对病情有所改善有待进一步的研究。对于SMN相关的SMA,在肺、胃肠和整形康复方面已有治疗指南,该指南整合了多学科及支持治疗的方法,具体方法由疾病的严重程度和患者的治疗意愿决定,通过介入支持治疗可以延长患者的生命,尤其是Ⅰ型SMA患者,不过这种治疗目前仍存在争议,所以必须向患者家属明确告知潜在风险后再决定是否实施。对于出现咳嗽,气道狭窄,肺换气不足和由于自身抵抗力低下所导致的反复感染,呼吸道治疗包括常规的免疫接种,气道分泌物的清除,辅助止咳等。除此以外,Ⅱ、Ⅲ型SMA患者的夜间睡眠呼吸障碍,可采用夜间无创辅助通气来解决。口服药物摄入不足和营养不良的影响应在早期通过营养补充,调整饮食结构,优化口服摄入量来避免。从肌无力进展为关节挛缩和脊柱侧凸,对Ⅰ、Ⅱ型SMA患者来说普遍存在,但也可能发生在Ⅲ型患者身上,提供轮椅等设备帮助患者移动,加强自我保健,利用矫正器和脊柱侧凸外科手术为重要的干预措施。综上所述,SMA是一种迄今为止尚未有治愈方法的遗传性神经肌肉疾病,是婴幼儿发病率和病死率较高的罕见性疾病。过去几十年来,对于SMA研究的进展主要体现在对患者的护理和对SMA的遗传及生物学特性的认识。近年来,随着分子生物学技术及药物基因组学的不断发展,可以对孕期夫妇进行产前筛查,如果夫妻双方均为携带者,在孕中期抽取羊水提取胎儿DNA 检测SMN基因,可明确诊断胎儿是否为患者、携带者或健康人。因此,通过基因检测可以进行正确的遗传咨询和婚育指导,实施有效的产前诊断和干预,对于减少患儿的出生有重要意义。本文系罗鑫刚医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2018年09月07日 4334 0 0
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