原发性血小板增多症

原发性血小板增多症 (essentialthrombocythemia,ET)是骨髓增殖性肿瘤（MPNs）的一种类型，属于克隆性造血干细胞疾病，以血小板增多、伴有血栓形成及出血并发症为特征表现。ET好发于老年人群，50-70岁之间为发病高峰，女性稍多。ET的发病原因仍不确切，可能与环境因素相关，或者与其他类型的MPN发病相关。与相关的 JAK2、CALR 或 MPL基因突变相关。临床表现部分患者表现为血栓形成或出血，但也经常有患者没有什么症状，只是偶然检查发现血小板计数升高后诊断。约10%的ET患者诊断时可触及轻度脾肿大。Q1血小板升高到多少可能是血小板增多症？A：血小板计数持续高于450×10^9/L。Q2什么原因可能引起血小板增高？A：引起血小板升高的原因很多，主要包括克隆性血小板增高、反应性（继发性）血小板增多症、家族性血小板增多症、假性血小板增多症。克隆性血小板增高主要包括真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性髓细胞白血病、伴环铁幼粒细胞的难治性贫血以及血小板增多、5q-综合征等；怀疑上述疾病时需要进行骨髓象检查、细胞病理学检查等检查进行诊断。反应性血小板增多常常因为细胞因子（如白介素-6、IFN-γ）起始，肝促血小板生成素驱动，见于感染、炎症和恶性肿瘤等。急性失血、血小板减少后恢复（反弹性血小板增多）、急性感染或炎症、运动、药物反应（长春新碱、肾上腺素、全反式维A酸）可能引起血小板一过性升高。铁缺乏、脾脏切除或先天性脾缺乏、恶性肿瘤、慢性感染或炎症、溶血性贫血等可见持续性的反应性血小板增多，针对病因治疗可能缓解血小板升高的问题。家族性血小板增多症是由促血小板生成素基因、MPL基因或其他未知基因突变造成的罕见疾病，偶有血栓形成或出血，临床表现大多轻微，遗传学原因不清。假性血小板增多包括冷球蛋白血症、急性白血病中细胞质碎片、红细胞碎片、菌血症等，需要完善相关检查进行鉴别。Q3血小板增高需要做什么检查？有必要做骨穿吗？A：疑似诊断ET的患者需要完善以下检查：①外周血细胞计数；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数；③骨髓活检病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色；④JAK2、CALR和MPL基因突变检测；⑤BCR-ABL融合基因；⑥C反应蛋白、红细胞沉降率、血清铁、转铁蛋白饱和度、总铁结合力和血清铁蛋白；⑦肝脏、脾脏超声或者CT检查。基因检测可采用外周血进行检查。骨穿检查是鉴别ET与其他血液疾病的重要手段。如果目前血小板升高程度不明显，可不急于进行骨穿检查。但对于相关基因突变阴性、根据症状、检查不能明确诊断的疑似ET患者，建议进行骨髓涂片和活检检查。Q4原发性血小板增多症（ET）的风险和预后怎么样？A：血栓形成是原发性血小板增多症发病和死亡的主要原因。60岁以上或既往有血栓病史是血栓并发症最有力的预测因素。动脉血栓可以影响中枢神经系统（如卒中、短暂性脑缺血发作）、心血管系统（心肌梗死、不稳定型心绞痛等）。严重的出血较血栓形成少见，主要影响鼻黏膜、口腔黏膜和胃肠道。部分ET患者可进展至骨髓纤维化（首个10年发生率为3-10%），少数可进展至急性髓细胞白血病（首个10年发生率为1-2.5%）。Q5患者需要关注什么症状表现？怎么和医生讲得更全面？A：患者和医生沟通时，可以注意是否存在以下症状：有无血管性头痛、头晕、视物模糊、肢端感觉异常、手足发绀等微循环障碍症状；有无疲劳、腹部不适、皮肤瘙痒、盗汗、骨痛、体重下降等情况；有无心血管高危因素（如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、充血性心力衰竭）、有无血管栓塞病史（中风、短暂性缺血发作、心肌梗死、外周动脉血栓和下肢静脉、肝静脉、门静脉、肠系膜静脉等深静脉血栓），家族是否有类似的患者。Q6血小板升高到多少需要治疗?A：血小板高于正常值需要定期复查，一般血小板升高到600-800×10^9/L需要考虑治疗。ET的主要治疗目标是预防和治疗血栓并发症。血小板计数应控制在600×10^9/L以下，理想目标值为400×10^9/L。根据患者的年龄、有无血栓病史、基因突变情况、血小板计数的程度制定治疗方案。Q7血小板升高需要配合中药治疗吗？A：血小板升高建议进行中西医结合治疗，当血小板升高达到1000-1500×10^9/L，应用羟基脲等降细胞治疗可较明显地减少血小板数量，降低血栓事件风险。中药治疗在辨证论治的基础上，运用清肝化瘀、攻补兼施的基本治则，化瘀通络，调补身体的虚损与有余，恢复脏腑的正常功能，对于出血及血栓风险偏低的患者，纯用中药效果更佳，中高危患者可采用中西医结合的方法迅速改善症状，有利于稳定血小板数量，改善预后。

原发性血小板增多症(ET)，也称出血性血小板增多症。。是一种以巨核细胞系增生为主的多能造血干细胞克隆性疾病，临床表现主要有血小板持续性增多，部分患者合并出血和血栓出现，同时肝脾出现不同程度的肿大。发病机制可能与血小板生成素和血小板生成素受体的改变、基因异常激活有关。ET进展缓慢，导致患者死亡的主要原因为血栓形成，此外，本病存在向白血病及骨髓纤维化转化的潜在风险。在ET的诊断方面，建议采用WHO（2016）诊断标准，符合４条主要标准或前３条主要标准和次要标准即可诊断ET：【主要标准】(1)血小板计数≥45010^9/L；(2)骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，无明显粒系或红系增生，且网状纤维极少轻度（1级）增多；(3)排除BCR-ABL阳性的慢性髓系白血病、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；(4)有JAK2、CALR或MPL基因突变。【次要标准】有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。治疗方面，目前对该疾病缺乏特异性的治疗方法，治疗目的主要是减少血小板的数量，预防血栓和出血的发生。在治疗过程中患者应该定期的检查血象，通常给患者服用降细胞药物如羟基脲、干扰素配合阿司匹林，使血小板计数应控制在＜60010^9/L，理想目标值为40010^9/L，从而减少血栓和出血并发症的发生。但部分资料表明，抑制控制白细胞总数对预防血栓也很重要。ET自然病程较长，临床上也常采用中西医结合的策略治疗ET，中医药联合西医常规治疗有助于减轻西药的不良反应、减少西药的给药剂量、缩短治疗疗程以及改善血栓及出血事件发生前血液的状态，减少远期血栓、出血事件的发生。 【病历】 患者，女，70岁，八年钱进行健康查体发现血小板异常增高，于外院进行骨髓穿刺和活检被诊断为原发性血小板增多症。口服羟基脲进行治疗，病情控制尚可。欲求中西医结合治疗，来我院诊就诊。血常规显示WBC:7.74×10^9/L、RBC:2.87×10^12/L、PLT:2611×10^9/L、HGB111g/L中药:黄芪15、当归15、茯苓15、赤芍15、桃仁9、红花6、川穹15、地龙15、焦三仙15、甘草9。膏方:重楼100、莪术200、丹参300、蛇舌草200、元胡100、麦冬100、内金100、小茴香100、焦山楂150、菊花100、白术150、苍术150、薏苡仁300、冰糖300。患者恶心乏力，食欲差，纳差，睡眠尚可，二便调。WBC:8.25×10^9/L、PLT:2241×10^9/L、HGB:114g/L中药:黄芪15、当归15、茯苓15、赤芍15、桃仁9、红花6、川穹15、地龙15、焦三仙15、甘草9、内金15、生地15、麦冬15、山药15。患者仍然乏力、恶心、纳差、眠差，二便调。中药:黄芪15、当归15、茯苓15、赤芍15、桃仁9、红花6、川穹15、地龙15、焦三仙15、甘草9、内金15、生地15、麦冬15、山药15、芦根15、淡竹叶9。膏方:重楼100、莪术200、丹参300、蛇舌草200、元胡100、麦冬100、内金100、小茴香100、焦山楂150、菊花100、白术150、苍术150、薏苡仁300、知母150、天麻150、冰糖300。  病史同前，纳差，乏力，眠一般。HGB:85g/L、RBC:2.21×10^12/L、PLT:2245×10^9/l中药:黄芪30、当归15、茯苓30、山药15、赤芍9、桃仁9、红花15、川芎15、地龙15、焦三仙15、生地15、麦冬15、重楼9、内金9、僵蚕15、夏枯草15。膏方:莪术200、丹参300、山慈菇200、半边莲300、蛇舌草300、元胡90、川楝子90、石斛90、焦山楂90、薏苡仁300、菊花90、灵芝300、川芎300、炮姜45、桂枝100、茯苓300、冰糖300。配合四虫片。患者老年女性，结合相关检查跟临床表现，诊断为原发性血小板增多。对于本例患者，除以降细胞为治疗目的外，还应预防血栓的发生。原发性血小板增多症虽以血小板增多为主要症状，但本质仍属于骨髓增殖性肿瘤，故处方以养阴清毒结合活血化瘀为原则，中药赤芍、桃仁、红花、川芎、莪术、元胡、丹参活血化瘀，焦三仙、内金健脾开胃，当归、丹参、生地补血养阴，麦冬、芦根、知母、石斛生津清热。菊花、蛇舌草、淡竹叶、山慈菇、重楼清热泄火解毒，苍术、白术、茯苓、薏苡仁健脾和胃祛湿，地龙、僵蚕、天麻祛风通络，黄芪、山药、灵芝益气健脾，配合四虫片解毒化瘀，以期控制血小板数目，减少血栓事件的发生。  【病历】患者，女，48岁，因异常疲惫入院诊治，确诊为原发性血小板增多症（ET），JAK2(EXON14)V617F阳性，现患者下肢沉重，无头晕头疼，偶有皮肤瘙痒，纳眠可，二便调。中药:蒲公英30、墨旱莲30、女贞子15、甘草6、小蓟30、天冬15、麦冬15、茯苓15、白术15、党参30、黄芪30、重楼9、赤芍15、焦三仙15、干姜6、僵蚕15、桃仁6、红花6、灵芝12。加四虫片病史同前，下肢沉重，现乏力皮肤瘙痒，头晕头疼，纳眠可，小便频，大便调。中药:蒲公英30、墨旱莲30、女贞子15、甘草6、小蓟30、天冬15、麦冬15、茯苓15、白术15、党参30、黄芪30、重楼9、赤芍15、焦三仙15、干姜6、僵蚕30、桃仁6、红花6、灵芝12、石斛9。加四虫片病史同前，下肢沉重，纳眠可，二便调。中药:蒲公英30、蛇舌草30、墨旱莲30、甘草6、麦冬15、茯苓15、白术15、党参30、黄芪30、重楼9、焦山楂15、赤芍9、水蛭3、砂仁9、甘草9、山药15。青黛1、三七3、雄黄、0.2。用5天停5天患者下肢沉重减轻，纳眠可，二便调。WBC:5.63×10^9/L、RBC:4.69×10^12/L、HGB:42.8g/L、PLT:581×10^9/LAST:37U/L、ALT:42U中药:枸杞30、茵陈30、山慈菇12、半夏9、陈皮9、干姜9、黄连9、黄芩9、内金9、佛手15、赤芍15、川芎15、太子参15、肉蔻9、甘草9、大枣5枚。原发性血小板增多症虽以血小板增多为主要症状，但本质仍属于骨髓增殖性肿瘤，故处方以养阴清毒结合活血化瘀为原则。桃仁、红花、水蛭活血化瘀，蒲公英、重楼清热解毒，茯苓白术、党参、黄芪、灵芝、山药益气健脾，焦三仙健脾开胃，麦冬、天冬、石斛生津养阴，小蓟凉血，水蛭、僵蚕祛风通络，雄黄三粉以毒攻毒，配合四虫片解毒化瘀，以期控制血小板数目，减少血栓事件的发生。

一、概述原发性血小板增多症（ET）是一种以骨髓巨核细胞持续增生和血小板增多且功能异常为特征的慢性骨髓增生性疾病（MPN），为造血多能干细胞克隆性增殖性疾病。临床主要表现为出血、血栓形成以及脾脏明显增大。二、临床表现ET患者病程缓慢，多数患者长期无症状，本病的常见临床表现包括血栓形成和出血。与真性红细胞增多症相比较，发热、盗汗、体重下降以及皮肤瘙痒等表现少见。血栓形成和出血是ET常见的并发症，主要是血小板质量和数量异常造成的。确诊时血栓形成以及出血事件的发生率分别为9%~22％和3%~37%。在诊断后，中位随诊3~7年内，血栓形成和出血的发生率分别是7%~17％和8%~14%。在血栓事件中，动脉血栓形成是静脉血栓的3倍，主要包括卒中、短暂性脑缺血发作、肾动脉或静脉血栓形成、肢端缺血等。肢端缺血最初可以表现为雷诺现象，然后逐步进展为肢端坏疽等。出血往往也是ET的首发表现，出血以黏膜包括鼻腔、口腔、消化道等部位出血常见。ET患者的出血风险与血小板数目相关，血小板数目＞1500×10^9/L显著增加出血机会。另外，获得性vWF病、抗血小板药物（特别是阿司匹林）也都增加出血机会。体格检查中，约25%~48％的患者有轻到中度脾大，肝大和淋巴结肿大罕见。三、病例患者诊断为原发性血小板增多症10余年。患者于2006年确诊原发性血小板增多症，未行治疗。于2008年行相关治疗，服用羟基脲、阿司匹林、叶酸。2年前自觉乏力、皮肤干燥，伤口不易愈合。2022年1月于本院住院，行相关检查：2022-01-18凝血四项＋D二聚体：活化部分凝血活酶时间测定49.3sec，血浆D-二聚体0.81ug/ml；2022-01-18异常白细胞形态检查：异常细胞形态中性粒细胞核分叶较多；2021-01-18行骨髓穿刺术，骨髓细胞学示；骨髓増生活跃；粒系增生活跃，占44%,杆状核比值偏低，分叶核比值偏高，部分细胞胞体较大，胞浆内颗粒缺乏；红系増生活跃，占28%，以中、晚幼红细胞为主，成熟红细胞形态未见明显异常；淋巴细胞占26%，其中幼稚样淋巴细胞占2%；全片可见巨核细胞68个，分类25个，其中幼巨1个，颗粒巨3个，产板巨17个，裸核4个，血小板成堆，成片易见。结论：骨髓增生活跃，血小板増多。2022-01-21骨髓活检：骨髓中粒系、红系増生程度大致正常，巨核系増生活跃，网硬蛋白增生，未见明显异型增生及原始细胞增多，结合临床病史受限考虑原发性血小板増多症。组织化学及免疫组织化学染色：组织化学染色：网织纤维染色（+)，(MF-1级），铁染色（+)。2022-01-21血液肿瘤免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，CD34+CD117+CD13+CD33+CD38+的髓系原始细胞约占有核细胞的0.8%，比例略増高；CD3+CD5＋的T淋巴细胞约占淋巴细胞的58.1%，CD3+CD4+/CD3+CD8＋的细胞比值约为3.8；CD19+CD20＋的B淋巴细胞约占淋巴细胞的13.6%,为cKappa、cLambda多克隆表达。结论：髓系原始细胞比例略高。患者现症见：皮肤干燥，掉皮屑，纳差，眠差，入睡困难，现服用安眠药，二便调。血常规示：WBC；3.4510^9/LRBC；2.4510^12/LHGB；98g/LPLT；48410^9/L(2022-5-18于本院)处方：1.芪连益髓颗粒2.中医膏方：化岩方调黄芪300灵芝150夜交藤150饴糖300鸡内金90小茴香90高良姜60大枣90四、分析根据原发性血小板增多症的临床表现，现代中医认为该病应属于“血瘀”、“积证”、“血证”、“脉痹”等范畴。早在《灵枢百病始生篇》就有：“阳络伤则血外溢，血外溢则衄血；阴络则血内溢，血内溢则后血”的记载，指出了皮肤粘膜脉络损伤，可导致衄血及便血。唐容川在《血证论》中阐明了瘀血和出血之间的关系，提出治血4法，认为祛瘀与生新有着辨证关系，强调“凡瘀血，急以祛瘀为要”。《难经·五十六难》说：“肝之积名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足……。脾之积名日痞气，在胃脘，覆大如盘……”。与原发性血小板增多症脾肿大的表现相似。中医根据疾病证候患者症状脉象等辨证论治，整体论治，处方用芪连益髓颗粒，治以益气养阴，清热解毒止血；中医膏方化岩方祛瘀生新，调黄芪、灵芝补气健脾，夜交藤、大枣养心安神针对患者眠差的症状，鸡内金消食散结，小茴香、高良姜散寒止痛、理气和胃。