胆囊癌

胆囊是位于我们右上腹肝脏下方的一个梨形器官，成人胆囊长约7-10厘米，宽不超过3厘米。然而，就是这样一个小小的器官，却可能发生一种恶性程度比胰腺癌还要高的肿瘤，那就是胆囊癌。 胆囊癌起源于胆囊黏膜上皮细胞，是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，发病率在消化道肿瘤中排第6位。近年来，我国胆囊癌的发病率和病死率逐渐呈上升趋势，每年新发病例数超过5万，死亡病例也多达4万。然而，胆囊癌患者早期通常缺乏特异性症状，早期诊断困难，70%～80%的病人发现时已为晚期，放化疗等综合治疗效果不佳，种种原因使得胆囊癌5年生存率仅5%～15%，预后极差。因此，发现具有罹患胆囊癌高危因素的患者并对其实施规范化的筛查有助于早期发现胆囊癌患者，使其能够获得根治性手术机会，从而大幅度提高胆囊癌患者的预后，提高临床诊治水平。 目前，普遍认为胆囊结石、胆囊慢性炎症、胆囊息肉、胰胆管汇合异常、胆道系统感染、肥胖症和糖尿病、遗传因素等是胆囊癌发病高危因素。因此，针对具有以上高危因素的患者，应加强对胆囊癌的筛查，提高早期诊断率。然而，目前病理学证据仍是诊断胆囊癌的金标准，缺乏有效的早期筛查手段。 肿瘤标志物已广泛应用于肿瘤的早期诊断，但现在依旧未开发出可靠的肿瘤标志物能够用于胆囊癌的早期准确诊断。癌胚抗原和CA19-9在进展期胆囊癌中常可见升高，但其特异性较差。也有其他肿瘤标志物如CA125、CA242等用于胆囊癌早期诊断的研究，但取得的结果差异较大。 在新型靶标分子方面，目前miRNA-20a、miRNA-27a、miRNA-181a以及miRNA-570等被认为与胆囊癌的发生、发展有密切联系;长链非编码RNA PAGBC、GCASPC等在相关研究中表现出能够调控胆囊癌的增殖转移能力，也是潜在的胆囊癌相关分子靶标;也有研究观察到TP53、KRAS、ERBB3等基因在胆囊癌中存在高频突变，但相关研究仍停留于实验室阶段，尚未有效转化至临床应用。 在影像学检查方面，胆囊癌诊断的主要手段有超声与超声内镜、CT、MRI等。 超声检查作为一种简便的无创检查手段，能够发现息肉样的以及侵入邻近结构的胆囊占位，也能经常发现合并有胆囊壁细小钙化以及磁化胆囊的恶性肿瘤。不连续、不规则的黏膜、浆膜壁增厚（＞6 mm）及增强的血管分布提示着潜在的恶性可能。经腹高分辨率超声能够区分良性胆囊腺肌症和胆囊癌。超声内镜可以通过细针抽吸获得胆囊癌活检，完成细胞学诊断，具有良好的敏感性及特异性，能够为胆囊癌提供可靠的分期依据。 多排螺旋CT（MSCT）检查准确率为83％～93.3％，动态增强扫描可显示肿块或胆囊壁的强化，可显示胆囊壁的侵犯程度、毗邻脏器受累情况及淋巴结转移情况。 磁共振成像（MRI）检查准确率为84.9％～90.4％，必要时可联合血管成像及磁共振胰胆管成像检查，可检查肿瘤大小、肝脏侵犯程度、是否合并胆管扩张、血管侵犯、腹腔淋巴结转移及远处转移等。 PET/CT作为一种无创检查手段，不仅能够显示肿瘤病变的形态、位置、大小等参数，同时能够明确肿瘤的代谢、血流等信息，有助于其早期诊断。PET/CT可作为常规检查方法的补充手段，但目前受制于高昂费用，未来可能成为相对更为精确的胆囊癌诊断手段。 那么，胆囊癌如何治疗？ 手术是胆囊癌的主要治疗方法，手术方法的选择是依据肿瘤临床分期决定的，根治性的外科手术治疗目前仍是能够治愈胆囊癌的唯一有效方法，其目的是实现R0切除，但仅有大约20%的胆囊癌患者具有获得根治性手术的机会。 其他辅助治疗如化疗、放疗等可延长部分患者生存期或改善症状，对于中晚期患者，推荐采用基于氟尿嘧啶或吉西他滨的化疗方案；对于肿瘤无法切除的局部晚期患者或远处转移患者，放疗可延缓肿瘤细胞的局部侵犯，姑息性化疗或放疗可能会并缓解疼痛、延长部分患者的生存时间。 此外，靶向治疗是近年来临床研究的重要领域。靶向治疗已在多种肿瘤治疗中得到了广泛应用，在放、化疗等辅助治疗的基础上成功提高了肿瘤患者的预后，近期也有个别靶向治疗在胆道肿瘤中应用的报道。然而，现有靶向药物对胆囊癌的总体治疗效果十分有限，许多药物仍处于临床试验阶段。 专家介绍 王从俊，主任医师，医学博士，博士后，副教授，留美访问学者，上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科主任医师。1995年毕业于同济医科大学，2006年获得博士学位，2006年在上海交通大学器官移植中心博士后，晋升副主任医师,2010年晋升副教授，硕士研究生导师，担任上海市普外科学会青年委员，美国胰腺病学会会员，国际胰腺病学会会员，中国研究型学会胰腺病青年委员。上海中西医结合胰腺病委员会委员，上海市中西医结合胆胰学组秘书长兼委员，《世界华人消化杂志》编委，《临床外科杂志》编委，中华实验外科杂志通讯编委等10杂志编委和审稿专家，国家自然科学基金评审专家，上海市自然科学基金评审专家，2014.2-2015.6美国密歇根大学癌症中心，胰腺癌中心访问学者，师从美国外科学会主席，美国胰腺病学会主席Simeone教授，从事大量的临床、手术及基础研究。主持国家自然科学基金面上项目3项，主持完成省市科技攻关重点项目5项，发表SCI文章20篇，国内权威杂志40余篇，核心期刊20余篇。 擅长：复杂胰腺、胆道、肝脏外科疾病的诊治。腹腔镜胰十二指肠切除术，腹腔镜肝切除，腹腔镜胰体尾切除术。

越来越多的患者通常是在体检的时候才发现自己患有胆囊结石，但经常有医生会告诉他们，只要这个结石不出现疼痛的症状，就可以暂时不用治疗。但是，胆囊结石患者真的只要不痛就可以不管吗？小结石中可是蕴藏着大学问。 无症状也可导致“恶果” 68岁的李大妈在生30岁时就发现胆囊结石，但平时几乎没有腹痛、腹胀等不适，从没有药物治疗，以前还定期B超检查，石头比较大，最大的超过3cm。退休后几年没有定期复查，近几天觉得右上腹闷胀不适，食欲减退，小便颜色加深，怀疑胆囊结石出问题，就来医院复查。等拿到B超、CT等检查做完后，李大妈和她女儿简直不敢相信她们的眼睛：晚期胆囊癌合并肝脏多处转移，腹膜后淋巴结转移，少量腹水。虽然李大妈一家积极四处求医，化疗、靶向+中药，最后还是不到半年就走了。 昨天也有一例70岁女性患者，胆囊结石病史30余年，没有腹痛等病史，平时也不复查。最近2个月出现右上腹疼痛，持续不缓解。来医院做检查发现胆囊癌伴肝右后叶转移，侵犯十二指肠，胰头下方淋巴结转移。患者和家属强烈要求手术。单从手术技术上切除这个胆囊癌是没有问题，但问题是就算切除所有病灶预后也不好。所以，我们还是建议她先药物治疗。 临床上这种案例比比皆是，确实令人痛心。这些患者的共同点就是无痛性胆囊结石，又被称为静止性结石、无症状结石等。这个无痛性胆囊结石麻痹了患者和医生，很多非肝胆专科医生也这样说：你的胆囊结石又没症状，做什么手术！其实，无症状的胆囊结石通常被我们肝胆外科医生们称为“沉默的杀手”，平时不痛不痒，可一旦等到出现问题就会给患者的生命带来极大的威胁，比如胆囊癌。 让我们一起走进胆囊癌的世界 胆囊癌是指发生在胆囊内的恶性肿瘤，是较常见的胆道恶性肿瘤之一。2015年胆囊癌发病率在我国所有恶性肿瘤中排名第18，死亡率排名第11，胆囊癌发病率虽然比较低但死亡率高，预后极差，5年存活率不足5%。近年来国内外的流行病学资料显示，胆囊癌的发病率有缓慢上升趋势，跟胆囊结石发病率上升和社会老龄化有关。上海市胆囊癌的发病率逐年递增，在所有恶性肿瘤中排12位，在男性恶性肿瘤发病率中，胆囊癌为第15位，标化发病率男性为3.03/10万，在女性恶性肿瘤发病率中，胆囊癌为第11位，标化发病率女性为4.49/10万。胆囊癌的发生随年龄的增加而增加，高峰年龄在60岁以上，上海老年胆囊癌发病率高于世界平均水平。从性别结构比看男：女为1：2左右。 临床资料显示：胆囊癌虽然发病率不高，引起大家的关注度不高，但其预后非常糟糕，5年生存率不到5%。胆囊癌具有以下几个临床特点，第一恶性程度高，容易出现远处转移，比如肝脏等。第二病程早期缺乏特异性症状而不易诊断。第三对放化疗不敏感，缺乏靶向治疗药物，这些临床特点导致胆囊癌总体预后很差。由于胆囊癌患者早期缺乏特异性表现，大部分患者都把上腹部疼痛等不适归咎于“胆囊结石”而听之任之，等出现黄疸、腹水等症状时往往提示晚期胆囊癌。临床中诊断为胆囊癌的患者多为中晚期胆囊癌,大部分患者都因肿瘤扩散或转移而无法行根治性手术。进展期胆囊癌病人平均生存时间仅为6个月，但早期胆囊癌行根治性手术后5年生存率约30%。所以，早期发现和早期诊断是改善胆囊癌预后的重要措施之一。 预防性胆囊切除靠谱吗？ 胆囊癌是一种较常见的消化道恶性肿瘤，总体 5年生存率甚至不到5%。而胆囊结石患者罹患胆囊癌的风险明显增加，那是不是只要患上了胆囊结石，就应该将胆囊切除呢？也就是说：“一刀切”预防性胆囊切除靠谱吗？ 国内外流行病学统计结果显示：虽然胆囊癌很凶险，但总体发病率仅为十万分之三左右，发病率还是比较低。如果为了防止胆囊癌的发生而将无症状胆囊结石的胆囊一律切除，则切除的胆囊中98%以上是无辜的。毕竟，胆囊是一个重要的消化器官，具有重要的消化作用，切除胆囊会有一定的潜在风险。因此“一刀切”是肯定不可取的！ 胆囊结石引起胆囊癌的发生率虽然很低，但一旦发生，胆囊癌的手术治疗总体疗效很差，所以预防工作尤为重要，该手术时要手术，不要留下终生的遗憾。首先，我们不能因为有发展为胆囊癌可能而提倡将所有胆囊结石患者一律手术切除胆囊。其次，我们更加不能掉以轻心导致胆囊结石患者发展为胆囊癌并失去手术治疗机会。所以临床上要把具有胆囊癌高危因素的人群与普通人群区分！我们需要从无症状胆囊结石中，甄别出胆囊癌的高危人群，再将高危人群的胆囊切除以防止胆囊癌的发生。总之，一定要选择性和针对性对高危人群做预防性胆囊切除。 胆囊癌高危人群 临床工作中如何在胆囊结石患者中找出那些易患胆囊癌的高危患者并预防性切除胆囊是至关重要，这是我们临床上必须加以重视。目前的临床研究发现，胆囊癌高危人群主要包括具有以下几个因素： 1. 胆囊结石 胆囊结石患者患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的13.7倍。在胆囊结石患者中，单个结石直径＞2 Cm者患胆囊癌的风险是直径＜l cm者的10倍。 2. 胆囊息肉 临床上真性胆囊息肉其实并不多，绝大多数胆囊息肉为假性息肉，多为胆固醇结晶和炎性息肉，无癌变可能。真正的胆囊息肉是指绒毛状腺瘤，可以癌变，临床上要密切注意。胆囊息肉具有恶变倾向的特征如下：(1)息肉直径＞10 mm；(2)胆囊息肉合并胆囊结石、胆囊腺肌症等。 3. 胰胆管汇合异常 胰胆管汇合异常是一种先天性畸形，丧失Oddi括约肌控制功能，胰液逆流入胆囊，引起黏膜恶变，在组织学上多表现为乳头状癌。 4. 肥胖症和糖尿病 肥胖与多种消化道恶性肿瘤相关。肥胖症者可明显增加胆囊癌发病率，其BMI每增加5 kg／m2，女性患胆囊癌风险增加1．59倍，男性增加1．09倍。肥胖症引起的代谢综合征可增加患胆囊癌的风险，如糖尿病是形成结石的危险因素，糖尿病与结石协同促进胆囊癌的发生。 5. 年龄和性别 胆囊癌偏好女性。女性发病率较男性高2-3倍。胆囊癌发病率随年龄增加呈上升趋势，60岁以上的胆囊炎病人癌变率急剧增加，占总病例的70%～85%。胆囊癌发生的平均年龄为62～65岁。 6. 胆囊癌家族史 胆囊癌患者的直系亲属的易感性明显升高，是普通人群罹患胆囊癌风险的数倍，但不像乳腺癌那样有明显的家族遗传倾向。目前没有找到非常明确的基因在胆囊癌变过程中起主导作用，目前的基因检测判断其患胆囊癌的风险价值不是很大。 大家一定要谨记：无症状 ≠ 无风险 “不疼的”胆结石有时候更要命！对于那些存在胆囊癌高风险因素的患者还是要积极手术。经常有患者在确诊胆囊癌后，拉着我说“医生，我这里从来没有痛过啊！”不痛，还真不是什么好事。大家有没有听过一句俗语“咬人的狗不叫”，胆结石也是一样，最可怕的不是它让人腹痛、背痛、发烧，而在于它癌变难以被早期发现，有些胆囊癌患者甚至从来没有出现过任何不适症状，在长达数十年中错失治疗良机。所以，一定要警惕“沉默的杀手”—不痛的胆囊结石，准确判断其罹患胆囊癌的风险。

对于一些进展期胆囊癌和不适合手术的胆囊癌还可以选择放疗、化疗以及靶向治疗和免疫治疗，但是上述治疗方法仅对部分患者有效，采用前需全面评估，尤其是靶向治疗和免疫治疗，在治疗前最好进行分子生物学指标的检测。

很多人得了胆囊癌总是希望尽快把它拿掉，觉得越早越好，毕竟它不是我们身体本来的东西，会越长越大。其实不完全对，对于适合手术的胆囊癌可能越早越好，但有一些胆囊癌切除后半年内就会因转移复发死亡，这部分患者可能不适合手术或者说不适合早做手术。虽然目前还没有非常普世的筛选标准，但关于胆囊癌术后早期复发的预测方法正在探索。 大家可能会问，为什么全切掉了还会长？这是因为我们能切掉的只是肉眼和显微镜下可见的癌，对于不适合手术的胆囊癌，其血液和身体其他部位已经存在微小转移癌，这是无法切掉的，而且它们存在与否也很难通过术前的直观检查发现。这就是为什么有的胆囊癌不适合手术的原因，过早的手术可能反而不利。

在看门诊时经常会遇到一些患者这样的倾诉 ：“医生，我有胆囊结石很多年了，因为担心胆囊切除后消化功能下降，就没有做手术切除。而且这个病平时不疼、不痒，没什么感觉，就没有把它放在心上。可是为什么再检查就是胆囊癌晚期、广泛转移了呢？”每每面对这样的情况，我总会为他们惋惜 ：如果他们能早一点选择规范的手术切除，用微创技术就可以完成，费用低，痛苦小，当天就可以进食，第二天就可以下床活动……这样该多好啊！然而，实际碰到的患者往往病情已经到了进展期。“沉默的杀手”5 年生存率不到 5%上周五上午看门诊，我遇到不幸的一家人，一位三十岁左右的年轻人，表情绝望地递上一张 CT 报告单，写着“胆囊癌手术后，后腹膜淋巴结多发转移”。“医生能不能救救我，我母亲也是胆囊癌，现在已经全身广泛转移，当地医院已经拒绝治疗，回到了家中……”遇到这种让人扼腕叹息的情况，心情久久不能平静。胆囊癌，最可怕的不是腹痛、畏寒、发热等症状，而是癌变难以被早期发现，发现时往往已经到了晚期，因此无痛性胆囊结石就像一个“沉默的杀手”，必须引起我们的高度重视与警惕，并及早规范治疗。我国是胆囊癌的高发地区，其中上海市胆囊癌的发病率为 7.81/10 万，且发病率呈持续缓慢上升趋势，具有发展迅速、早期转移、预后极差的特点，致死人数已升至大城市消化道肿瘤第 4 位（4.4%），根治切除是唯一可能的治愈手段，但迄今缺乏行之有效的系统性治疗。都说胰腺癌是“癌中之王”，那么胆囊癌便是肿瘤中的“王中之王”，预后极差，5年总体生存率不到 5%。胆囊结石需当心，不可听之任之胆囊结石一直被认为是一种“富贵病”，肥胖、高脂肪饮食等都会引起胆囊结石。而约 90% 的胆囊癌患者合并胆囊结石，胆囊炎、胆囊结石是引起胆囊癌的主要致病原因。胆囊结石患者患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的13.7 倍，在胆囊结石患者中，单个结石直径＞ 3 厘米者患胆囊癌的风险是直径＜ 1 厘米者的 10 倍。为了预防胆囊癌的发生，出现下列危险因素时应考虑行胆囊切除术。1. 直径＞ 3 厘米的胆囊结石。2. 合并有胆囊壁不均匀钙化、点状钙化或者多个细小钙化的胆囊炎以及瓷性胆囊。3. 胆囊息肉直径＞ 10 毫米 ；胆囊息肉直径＜ 10 毫米合并胆囊结石、胆囊炎 ；单发或无蒂息肉且迅速增大者 (6 个月内增长速度＞ 3 毫米 )。4. 合并胆囊结石、胆囊炎的胆囊腺肌症。5. 胰胆管汇合异常合并胆囊占位性病变。6. 胆囊结石合并糖尿病。需要特别指出的是，“保胆取石”是不可取的，胆囊炎、胆囊结石行外科手术切除胆囊仍然是全世界公认的一个最基本的原则。胆囊因良性疾病如胆囊炎、胆囊结石、胆囊息肉等行腹腔镜或开腹胆囊切除术，术中或术后发现是癌，这种情况是意外胆囊癌的一种，也可以称为隐匿性胆囊癌。“多学科”攻坚“沉默的杀手”诊断为胆囊癌的患者往往有胆囊炎、胆囊结石病史，合并癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 199（CA199）升高，增强本期策划——小小囊袋，胆大包天2021-NO.4家庭用药19避免暴饮暴食避免高脂饮食生活要有规律一定要按时吃早餐，按时间规律饮食，为胆囊“减负”。在规律进食的前提下，可以使胆囊定时收缩，避免形成胆囊结石。CT 提示胆囊壁有强化。正电子发射计算机断层显像（PET-CT）不仅能够诊断胆囊癌，而且能发现胆囊癌是否有淋巴结转移与远处转移，能够准确对胆囊癌进行分期，是确诊胆囊癌的有效手段。胆囊癌的治疗目前以手术治疗为主。常规化疗有效率很低，但是随着免疫与靶向治疗的兴起，由仑伐替尼与程序性死亡受体 1（PD-1）组成的“可乐”能使 1/3 的胆囊癌患者出现肿瘤退缩，1/3 的患者出现病灶稳定，并且化疗药物、靶向与免疫药物结合的众多临床研究已经证实其有更高的疾病控制率 , 因此能使更多的患者获益。在这里要告诉患者的是，即便被诊断为胆囊癌晚期，不能手术，也切莫灰心。依靠医院强大的病理科、化疗科、放疗科团队与肿瘤基因检测的结果，可以为每一位患者制定放化疗结合靶向治疗或免疫治疗的治疗策略，使患者肿瘤明显缩小，再次获得手术机会 ；即使不能手术，也能减少患者痛苦，延长生命。为胆囊“减负”，降低癌变风险及早预防胆囊结石对预防胆囊癌的发生至关重要。而胆囊结石的形成与生活习惯息息相关，特别是与饮食习惯关系密切。需注意以下几点。规律饮食时间：一定要按时吃早餐，按时间规律饮食，为胆囊“减负”。在规律进食的前提下，可以使胆囊定时收缩，避免形成胆囊结石。避免暴饮暴食平时膳食要多样化，调配要合理，每餐七八分饱。避免高脂饮食增加高纤维食物的摄入，少进食过多的高脂肪食物，可以降低血液中胆固醇浓度，防止胆囊结石的形成。生活要有规律劳逸结合，经常参加体育活动，避免过度肥胖 ；久坐不动也会导致消化道蠕动减弱，胆汁分泌也减少，促进胆囊结石形成。大家日常生活中多注意以上几点，长期坚持，才能让胆囊癌远离我们。（作者每周二、五上午在徐汇院区，周四上午在浦东院区有专家门诊）

专家简介：施宝民，中德双博士、博士后、主任医师、教授、博士研究生导师。现任同济大学附属同济医院普外科主任、同济医院大外科副主任。擅长普外科各种疑难杂症的诊治，尤其是肝胆胰脾良恶性肿瘤、各类胆石症、门静脉高压症的外科治疗及胃肠肝胆外科疾病的微创外科治疗。“王位”常常是令人羡慕，排名也可能引人注目。但有个“王位”大家很反感，那就是肿瘤恶性程度最高、预后最差的肿瘤——癌中之王。70~80年代肝癌曾经是癌中之王，2000年左右又换成了胰腺癌，近几年胆囊癌又成了预后最差的肿瘤，成为目前最后的王者。近期的全国肝胆外科学术会议上，与会专家一致认为，胆囊癌发现晚、手术切除率低、放化疗不敏感，生存期最短，预后最差。最好的治疗方法是：重在预防。显示出了对这个肿瘤治疗的无奈。现在病房里面有五个病人，完整地说明了胆囊癌的发生和发展过程。从胆囊息肉、胆囊腺瘤、胆囊结石合并慢性胆囊炎，到胆囊癌变、胆囊癌不能切除、广泛转移。一名胆囊息肉的患者，息肉发现3年余，逐步长大，从0.3cm到接近2.0cm，基底部变宽，局部胆囊壁增厚，血流丰富，考虑为胆囊腺瘤，完成了从胆囊息肉到胆囊腺瘤的转变，由于担心癌变，专程过来进行胆囊切除术。另外一位60岁的男性患者，胆囊结石合并慢性胆囊炎20年，近期腹痛发作频繁来就诊，经过ct、磁共振等检查，诊断为胆囊癌，但还没有转移，等待做胆囊癌根治术。另一位70岁左右的男性病人，腹痛腹胀，有消化性溃疡病史，做胃镜发现十二指肠梗阻，经检查诊断为胆囊癌并十二指肠、肝门等部位局部转移，予以实施了姑息性胆囊癌根治术。还有一位90岁的老先生，胆囊结石合并胆囊炎40余年，上腹部不舒服、撑胀、消瘦来就诊，发现胆囊癌已经广泛转移，已经无法手术、不能有效治疗、只能尽量减少痛苦了。还有两例意外胆囊癌。什么是意外胆囊癌呢？就是术前诊断良性病变、没考虑胆囊癌，术后病理结果才发现，出乎术前的预料。这时候要根据胆囊癌的早晚决定是否继续做胆囊癌根治术，胆囊癌根治术需要做胆囊全切术及其周围部分肝脏切除，加清扫局部淋巴结。一位76岁女性，1年前诊断为胆囊息肉合并慢性胆囊炎，外地医院做了胆囊切除术，术后病理是胆囊癌，没有再做扩大的切除，结果1年后腹腔内广泛转移，多个腹腔镜打孔的部位发生肿瘤转移。这次也无法手术了。另一例60岁女性，一周前外地医院以胆囊息肉做了腹腔镜胆囊切除术，术后病理示胆囊癌，侵及黏膜下层。经过评估，这次又追加做了胆囊癌根治术。胆囊息肉、胆囊结石、慢性胆囊炎、胆囊腺瘤、胆囊腺肌症、黄色肉芽肿性胆囊炎，凡此种种……。乱花渐入迷人眼，胆囊的疾病可真多啊！但只要不是胆囊癌，是什么都不可怕。不过一定要提高警惕，定期到医院去检查。胆囊癌重在预防！