肺纤维化

肺纤维化究竟是种怎样的疾病？简单来说，它就像肺部组织被“疤痕”逐渐取代的过程。健康的肺脏布满无数纤细的肺泡，这些像小气球一样的结构负责氧气和二氧化碳的交换。而当肺纤维化发生时，肺泡周围的正常组织会被异常增生的成纤维细胞和胶原蛋白取代，形成坚硬的纤维瘢痕。随着病情进展，肺部会逐渐失去弹性，变得像一块僵硬的海绵，无法完成气体交换的使命。它对身体的危害是全方位的：首先是肺功能进行性下降，患者会从轻微活动后气短，逐渐发展为静息状态下也呼吸困难；其次，纤维化的肺部抵抗力大幅降低，极易反复感染，每一次感染都会加速肺功能恶化；更严重的是，长期缺氧会导致低氧血症，进而引发肺动脉高压、右心衰竭等并发症，最终因呼吸衰竭而失去生命。

一、诊断临床特征症状：患者常表现为隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难、干咳，病程通常≥3个月。体征：双肺听诊可闻及吸气性Velcro罗音，约50%的病例出现杵状指。影像学检查胸部高分辨率CT（HRCT）：是诊断肺间质纤维化的重要手段。典型表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。HRCT显示弥漫的、斑片状、胸膜下网状模糊影，伴小叶间隔不规则增厚和小叶内线状影；胸膜下蜂窝样变；牵拉性支气管扩张。肺功能检查限制性通气功能障碍：表现为肺活量（VC）和用力肺活量（FVC）下降，残气量（RV）相对正常或轻度增加，总肺容量（TLC）下降。弥散功能下降：一氧化碳弥散量（DLCO）显著下降，反映气体交换障碍。病理活检肺活检：在某些情况下，需要进行肺活检以明确诊断。组织学上表现为普通型间质性肺炎（UIP）的改变，包括胸膜下纤维化伴局部成纤维细胞增生（成纤维细胞灶）和密集的瘢痕形成。排除其他疾病排除已知原因的间质性肺疾病：如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等。二、治疗药物治疗抗纤维化药物：吡非尼酮：能够抑制成纤维细胞的增殖和活化，减少细胞外基质的合成与沉积，从而延缓肺纤维化的进程，改善患者的肺功能，减轻呼吸困难等症状。尼达尼布：在特发性肺纤维化（IPF）患者中，尼达尼布治疗组平均FVC下降减少107ml，减缓患者的FVC下降率为43%。对于系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）患者，尼达尼布能显著减缓FVC年下降率，延缓下降44%。免疫调节药物：对于存在自身免疫异常的患者，一些免疫抑制剂或免疫调节剂可能被使用，通过调节机体免疫平衡，减少免疫炎症反应对肺间质的损伤。氧疗长程氧疗：对于低氧血症患者，长程氧疗可改善气体交换，缓解呼吸困难。肺康复训练有氧训练：如慢走、八段锦等较为缓和的运动方式，能够增强呼吸肌的力量，提高肺活量，改善呼吸功能。肺移植适应症：在晚期阶段或病情严重时，肺移植是目前唯一的根治手段，但需具备手术适应症，并做好术后管理。中药调理温肾清肺汤：孔氏圣德堂的温肾清肺汤在临床实践中显示出一定的疗效，通过调补肺气、调通肺络，帮助患者改善症状。三、日常养护生活方式管理戒烟：避免吸烟或接触有害气体颗粒。保暖：注意保暖，预防感冒等呼吸道感染。饮食：饮食应清淡、易消化，多吃瓜果蔬菜，多饮水，避免食用辛、酸、麻、辣、油炸的食物及蛋、鱼、虾等易诱发哮喘的食物。居住环境：保持室内空气的清洁与湿润，避免烟雾、香水、空气清新剂等带有浓烈气味的刺激因素，也要避免吸入过冷、过干、过湿的空气。心理调适保持乐观：患者因疾病困扰易产生焦虑、抑郁等不良情绪，应积极寻求家人、朋友的支持与陪伴，通过听音乐、阅读等方式放松心情，保持乐观的心态。四、预后特发性肺纤维化（IPF）是一种较为严重的慢性疾病，目前无法完全治愈，但通过药物、氧疗和生活方式管理可延缓疾病进展并改善患者的生活质量。早期诊断和干预对延长寿命至关重要。确诊后的中位生存期约3年，但随着科学的进步，新的治疗方法不断涌现，患者的预后有望改善。

  北京中医药大学东方医院呼吸病专家博士生导师张晓梅自2022年底新冠流行爆发感染后，出现间质性肺炎、继发肺间质纤维化患者增多，尤其在重症或多次新冠病毒感染者中易出现肺间质纤维化；其他流感病毒、呼吸道合胞病毒感染也会继发肺间质纤维化，特别是免疫力低下者、有肿瘤病史、免疫病史者较为高发。新冠等病毒感染继发肺间质纤维化临床症状常见：较长时间咳嗽、干咳，咯痰痰量较少、气短胸闷、乏力等。新冠等病毒感染出现免疫炎性反应导致肺泡上皮损伤、肺间质中成纤维细胞增生、胶原沉积，继发为肺间质纤维化。胸部肺CT检查可见磨玻璃影、网格影及纤维索条影出现等。目前西医治疗主要是糖皮质激素、吡非尼酮、尼达尼布等，但部分患者仍然肺间质纤维化难以改善，影响呼吸功能障碍出现低氧、气喘、呼吸困难等，影响生活质量。我们用中医药辨证治疗新冠等病毒感染继发肺间质纤维化有较好疗效。我们认为新冠等病毒感染损伤肺气，气虚不能行津宣发肃降不利、湿浊痰瘀停滞痹阻于肺。用补益肺气化湿化痰活血中药治疗，有助于肺间质纤维化减轻，而且尽早发现新冠等病毒感染继发肺间质纤维化，及早用中医药治疗效果越好。

肺纤维化合并的肺癌治疗更困难，因为治疗肺癌的许多药物、放疗等都可能引起已有的肺纤维化加重，需要权衡利弊。而且肺纤维也有好多类型，治疗方法也不一样，甚至一些肺癌引起的癌性淋巴管炎也可能误诊为肺纤维化。请肺癌专家、肺纤维化专家、影像专家等联合会诊是我强烈推荐的。昨天我召集会诊了一例中国医学科学院肿瘤医院转来的病例，患者和家属认为很有收获。

治疗前患者46岁男性，2018年6月底，误服百草枯60ml，家属紧急送到当地医院催吐洗胃，然后送上级医院治疗，患者肝肾功能治疗后逐步稳定，但呼吸衰竭，肺纤维化持续加重。治疗中患者经分配系统获得匹配的捐献肺脏后，2018年7月底紧急行“双肺移植术”，术后接受抗感染，抗排斥等治疗，术后出现肾衰，下肢静脉血栓，经过床旁透析和静脉滤器治疗，移植肺和肾脏情况逐步恢复。治疗后治疗后5年患者术后半年就基本康复，轻体力活动完全正常，截止2023年8月，已经是双肺移植术后5年，状况非常好。

特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明的间质性肺疾病，其特征性病理类型为UIP（UIP在医学上指的是普通型间质性肺炎，也可以叫做寻常型间质性肺炎），病程多呈慢性、进行性，病变多发生于胸膜下和基底部，HRCT可见网格状阴影、蜂窝状改变伴或不伴牵拉支气管扩张。IPF抗纤维化药物治疗可选用吡非尼酮或尼达尼布，但是如何选择，值得探讨。一．吡非尼酮、尼达尼布治疗IPF作用机理1.吡非尼酮：吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性，能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率，可能在一定程度上降低病死率。抗纤维化作用：可抑制致转化因子-β（TGF-β）、血小板衍化生长因子和碱性成纤维细胞生长因子的表达，减少成纤维化细胞的增值和分化，减少胶原纤维的合成，从而抑制纤维化进程。抗炎作用：抑制血清肿瘤坏死因子α（TNF-a）和多种白介素的产生，减少类炎症细胞聚集和活化，减轻炎症反应。抗氧化作用：清除羟基自由基，抑制脂质过氧化反应，减少脂质过氧化物、髓过氧化物酶以及丙二醛水平。2.尼达尼布：是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3），竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化，达到抗纤维化和抗炎作用。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降。二．吡非尼酮、尼达尼布用药过程中对比三．吡非尼酮、尼达尼布如何选择首先，吡非尼酮和尼达尼布都能够延缓IPF病情进展，延缓肺功能下降，对提高患者生活质量有重要意义，是轻中度肺功能障碍IPF患者适应证药物，但吡非尼酮、尼达尼布仍不能阻止疾病进展，且重度患者是否可应用需进一步研究。两药都有副作用，吡非尼酮常见不良反应有光敏性反应、恶心、胃应激反应、皮疹、肝功能异常等，尼达尼布服用后易引起腹泻、恶心、呕吐等胃肠道不良反应。两药虽有不良反应，但大多数患者对两药的耐受良好，这些不良反应也在可控范围内，总的来说吡非尼酮和尼达尼布在抗肺纤维化治疗中还是具有积极的临床意义，临床应用价值较高。从临床试验数据上看二者在延缓肺功能下降的作用差别不大，但在外细胞实验，比较吡非尼酮和尼达尼布对成纤维细胞增殖、迁移、活化、ECM和TGF-β信号通路的影响，实验结果显示尼达尼布优于吡非尼酮。此外IPF患者较普通人群更易合并肺癌，IPF合并肺癌者多见于男性、年龄＞60岁和吸烟患者，尼达尼布可作为抗肿瘤药物联合药物，如联合多西他赛、培美曲塞、阿法替尼、依托泊苷等治疗晚期肺恶性肿瘤患者，可使合并IPF的肺恶性肿瘤患者中位生存期延长。但有研究表明，基于国产药品市场定价,对于IPF的治疗，吡非尼酮与尼达尼布相比更具有经济学优势，故在保证临床疗效与安全性的基础上，选用价格较低的国产吡非尼酮进行IPF治疗可减轻患者经济负担，可考虑在临床中推荐使用。尚有研究显示，采用吡非尼酮联合尼达尼布治疗小鼠肺纤维化，从肺功能和白细胞数下降看出治疗效果优于单独使用，考虑在临床上对肺纤维化患者联合使用是否也具有同样的效果，有待于在临床进一步研究，联合使用对机体的副作用也有待于进一步探索。综上，针对IPF治疗，在吡非尼酮和尼达尼布的选择需要综合考虑，即要考虑其临床疗效，也要关注其安全性、耐受性，也要统筹兼顾其是否有经济优势，才能更好的为患者争取最大利益。