肺纤维化

有肺纤维化的人更容易得肺癌，这样的患者先要诊治肺纤维化，又要诊治肺癌。需要放疗的话，尽可能选择立体定向精确放疗，少选或不选普通放疗，前者加重肺纤维化的风险低，后者相对高。中日医院是国家呼吸医学中心和国家中西医结合中心，在诊治肺纤维化合并肺癌方面，专家和技术、设备都是国内第一流的。

肺纤维化患者得肺癌的几率高于普通人，而合并肺纤维化的肺癌如何治是一个让医生和患者都头疼的问题。首先得把肺癌分期、把肺纤维化分类，肺癌分期的事大家都熟悉了，不再多说。而肺纤维化分类为啥重要？因为严重的肺纤维化对生命的危害不亚于肺癌，甚至比肺癌还厉害，如三年死亡率高达75%，所以肺纤维化分类最应重视。

间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）是一组肺实质炎症和纤维化为特征的异质性疾病。部分ILD患者临床表现为慢性咳嗽、活动后胸闷和呼吸困难，胸部影像学和／或组织病理学出现明显的纤维化改变，并伴有进行性肺结构破坏和肺生理功能下降，称为纤维化性ILD(F-ILD)。特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）是典型的F-ILD，表现为持续进展的纤维化间质性肺疾病（progressivefibrosisinterstitiallungdisease,PF-ILD)，或称进展性肺纤维化（progressivepulmonaryfibrosis,PPF)，其特征是肺功能持续恶化、进行性呼吸困难、生活质量下降和早期死亡。除IPF外，F-ILD疾病谱还包括特发性非特异性间质性肺炎（iNSIP)、纤维化型过敏性肺炎（HP)、结缔组织病相关性间质性肺疾病（CTD-ILD)、结节病、未分类ILD和肺沉着病等。据估计，12%~32％的非IPF-ILD患者会发展为PF-ILD表型。目前，PF-ILD仍缺乏有效的诊治方法，临床上多借鉴IPF和其他类型ILD的方案。一、特发性肺纤维化患者抗纤维化治疗进展（一）吡非尼酮抗纤维化治疗是F-ILD最重要的治疗措施。对于IPF，诊断后应推荐吡非尼酮或尼达尼布进行抗纤维化治疗，药物可以通过减少FVC下降而延缓IPF进展。吡非尼酮被认为是多靶点的药物，在体外和肺纤维化动物模型中均表现出多种抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。CAPACITY研究（Ⅱ期）和ASCEND(Ⅲ期）研究证实，吡非尼酮不仅能延缓IPF患者用力肺活量（FVC）的下降，还降低了IPF患者1年内的全因死亡率和病死率。临床试验还发现，超过10％的患者出现吡非尼酮不良反应，常见胃肠道不耐受（如恶心、腹泻和消化不良）和皮肤反应（如皮疹和光敏），严重程度一般为轻至中度，在减少剂量或停药后是可逆的。吡非尼酮已在多个国家和地区被批准为IPF的治疗方法，并在国际临床实践指南中获得了有条件的推荐。入组CAPACITY(2011年）和ASCEND(2014年）试验的IPF患者均可进入开放标签、长期随访的RECAP研究（扩展性研究）。2013年8月，RECAP研究中期分析时共有603例患者接受了开放标签吡非尼酮治疗（65％完成CAPACITY研究的患者进入了RECAP研究），吡非尼酮治疗的中位时间为163.3周（除去CAPACITY研究中的72周）。RACAP研究证实，吡非尼酮在长期随访中仍具有良好的安全性和耐受性，其不良反应与CAPACITY研究相当。随后的Kaplan-Meier生存分析显示，进人RECAP研究的IPF患者228周（4.4年）的生存率为69%；随访5年时间中，近50％最初被随机分配到吡非尼酮治疗组而后又被纳人RECAP研究的IPF患者仍在接受吡非尼酮治疗。（二）尼达尼布尼达尼布是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体、成纤维细胞生长因子（FGF)受体和血小板源性生长因子（PDGF）受体。TOMORROW研究（Ⅱ期）表明，尼达尼布（150mg,2次／天）降低了IPF患者的FVC年下降率和急性加重次数，尽管尼达尼布高剂量组伴更多的胃肠道症状和氨基转移酶升高。INPULSIS研究（Ⅲ期）证实，尼达尼布可降低IPF患者FVC下降速度和IPF急性加重次数。在TOMORROW研究和IN-PULSIS研究数据的汇总分析中发现，与安慰剂相比，尼达尼布降低了IPF患者的全因死亡风险（HR0.70,95%CI0.47~1.03)。尼达尼布最常见的不良反应是腹泻，约2/3的患者出现腹泻，＜5％的患者因腹泻终止了试验。该药的其他不良反应包括食欲下降、体重减轻、恶心、呕吐、腹痛和肝功能异常，但这些不良反应通常都是可控的，大多数患者可以继续治疗。另外，尼达尼布在重症IPF患者中获得了类似的治疗效果。INPULSIS研究的后续开放标签扩展研究（INPULSIS－ON研究）的平均观察期为31.5个月，尼达尼布总暴露时长44.7个月（11.9~68.3个月），共纳入734例IPF患者，最终有293例（39.9%）患者完成试验，其他患者退出研究的主要原因包括死亡、肺移植、不良事件和处方政策等，其中因腹泻终止试验的患者近10%。在尼达尼布延缓FVC年下降率和降低急性加重风险方面，INPULSIS－ON研究与INPULSIS研究结果相似，随访5年内患者的全因死亡率为25.6%。INPULSIS-ON研究证实，长期使用尼达尼布具有可控的安全性和耐受性，故IPF患者可以长期使用尼达尼布来减缓疾病进展。（三）吡非尼酮和尼达尼布的真实世界研究自2015年相关国际指南有条件推荐吡非尼酮和尼达尼布治疗IPF以来，全球多个国家和地区开展了吡非尼酮和尼达尼布治疗IPF的临床实践。多项真实世界研究评估了吡非尼酮和尼达尼布的疗效和安全性，虽然这些研究存在缺乏安慰剂对照、非前瞻性和混杂因素多等缺陷，但这些单中心观察研究的结果都验证了抗纤维化治疗的积极作用。在临床实践中，吡非尼酮和尼达尼布的耐受性和临床疗效与Ⅱ／Ⅲ期临床试验的积极影响相当，特别是在在稳定病情和预防肺功能下降方面。北欧四国的一项真实世界研究纳入2011年8月至2019年11月注册登记的502例IPF患者，结果发现，抗纤维化治疗获得的轻中度IPF患者的FVC年下降率与Ⅱ期和皿期临床试验相当，重度IPF患者的FVC年下降速度并不比轻中度患者快，但重度患者比轻中度患者有更高的死亡率（HR2.39,95%CI1.66~3.43）和疾病进展风险（HR1.60,95%CI1.15~2.23)。美国的一项真实世界研究纳入2014年10月至2018年3月医保系统内1255例接受了吡非尼酮或尼达尼布治疗的IPF患者和6843例未接受抗纤维化治疗的IPF患者，根据患者基线情况进行匹配，结果发现，接受抗纤维化治疗降低了IPF患者的全因死亡率（HR0.77,95%CI0.62~0.98,P=0.034）和急性加重住院率（HR0.70,95%0.61~0.80,P＜0.001），吡非尼酮组与尼达尼布组之间的全因死亡率没有显著差异。另一项美国真实世界研究纳入了2010-2017年与医保系统匹配的4621例接受抗纤维化治疗和4621例未接受抗纤维化治疗的IPF患者，结果发现，抗纤维化治疗可以降低IPF患者的全因死亡率（HR0.62,95%CI0.57~0.68）和住院率(HR0.71，95%CI0.67~0.76)。此外，韩国发表的一项全国IPF队列研究表明，2018年队列（2012-2018年入组）与2008年队列（2002-2008年入组）相比，2018年队列中接受抗纤维化药物治疗的患者病死率较低，接受糖皮质激素治疗的患者病死率较高。（四）吡非尼酮和尼达尼布联合使用来自欧洲和北美洲的2项开放标签Ⅳ期研究表明，短期（12周和24周）内联合吡非尼酮和尼达尼布治疗IPF具有良好的安全性。日本的一项多中心回顾性研究评估了46例联合使用吡非尼酮和尼达尼布12个月的IPF患者，发现联合治疗具有良好的安全性和耐受性，但具体疗效不明确。目前仍缺乏IPF患者联用这2种药物安全性和疗效的多中心随机对照试验（RCT)。另外，联合用药仍存在很多问题，包括药物疗程、联合使用策略和潜在的药物相互作用等。（五）其他新型抗肺纤维化药物除吡非尼酮和尼达尼布以外，多种新型抗纤维化药物正在进行临床试验，如溶血磷脂酸（LPA）抑制剂、抗结缔组织生长因子（CTGF）抗体、重组人正五聚蛋白2(rhPTX-2)、磷酸二酯酶4(PDE4）抑制剂、整合素拮抗剂、JAK激酶抑制剂和干细胞移植等。1.溶血磷脂酸抑制剂LPA作为一种细胞间的磷脂信使，可以激活G蛋白偶联受体，引起生长激素样作用，从而产生广泛的生物学效应。IPF愚者支气管肺泡灌洗液（BALF）中LPA明显升高，肺组织中自分泌运动因子（autotaxin,ATX;ATX是核苷酸焦磷酸酶／磷酸二酯酶家族的重要成员之一，负责将溶血磷脂胆碱水解为具有生物活性的LPA）和LPA受体1表达显著增加。有研究表明，LPA参与介导肺成纤维细胞募集、血管泄漏和内皮屏障功能障碍的过程，促进肺纤维化的发生、发展，故LPA可能是IPF的重要治疗靶点。LPA抑制剂包括ATX抑制剂和LPA受体1抑制剂。FLORA研究（Ila期）表明，ATX抑制剂GLPG1690/ziritaxestat能延缓IPF患者的FVC下降速度［GLPG1690试验组的FVC变化量为25ml(95%CI-75~124)，安慰剂组的FVC变化量为70ml(95%CI-208~68)]，其不良反应与安慰剂之间无统计学差异。但FLORA研究的样本量较小（试验组17例，安慰剂组6例），观察时间为12周，故需要进一步评估GLPG1690的安全性和耐受性。GLPG1690目前已经进入为期52周的2项Ⅲ期临床研究（NCT03733444研究和NCT03711162研究），拟在全球招募750例IPF患者，主要研究终点是FVC下降率，次要研究终点是疾病进展或全因死亡率。第1代LPA受体1拮抗剂BMS－986020的Ⅱ期试验发现，与安慰剂相比，BMS－986020(600mg,2次/天）治疗组在26周内显著减缓了IPF患者的FVC下降速度（P=0.042,95%CI0.106~0022)，但也增加了IPF患者氨基转移酶的升高风险［谷丙转氨酶（ALT)≥3倍ULN,10例（20%)；谷草转氨酶（AST)≥3倍ULN,3例（6%)］和关节痛的发生率［5例（10%）］，同时有血碱性磷酸酶（ALP）升高风险，且试验组有3例患者最终进行了胆囊切除术，随后试验终止。体外研究表明，第1代LPA受体1拮抗剂的肝毒性与其分子结构相关，而非拮抗LPA受体1所致：第2代LPA受体1括抗剂BMS－986278与第1代LPA受体1拮抗剂的结构有所不同，故在体外实验中，第2代LPA受体1拮抗剂不抑制肝外排转运蛋白，在体内评估和I期临床研究中也没有发现其其有直接肝毒性的证据。目前，研究人员正在IPF和PF-ILD患者中进行为期6周的Ⅱ期临床则究（NCTO1766817研究），拟招募240例IPF患者和120例PF－ILD患者。第2代LPA受体1拮抗剂的Ⅱ期临床研究结果值得期待。2．全人源抗结缔组织生长因子重组单克隆抗体CTGF是促纤维化过程中的重要细胞因子，与多种调节因子［如转化生长因子﹣β(TGF-β)、VEGF和整合素）］相互作用，促进成纤维细胞迁移、细胞外基质分泌和异常组织修复相关的生物活动。Pamrevlumab(FG-3019）是全人源CTGF重组单克隆抗体。FG-3019早在2012年就在北美完成了开放标签的Ⅱa期临床研究（FGCL-3019-049研究），该研究显示，静脉给予45周FG-3019具有良好的安全性和可能的疗效。随后开展的Ⅱ期临床研究（PRAISE研究）显示，FG-3019在48周内降低了57.9%IPF患者的FVC下降绝对值［Pamrevlumab组0.1Lvs.安慰剂组0.3L，组间差异0.2L(95%CI0~0.3,P=0.025)］和60.3%IPF患者的FVC％下降率［Pamrevlumab组2.9%vs.安慰剂组7.2%，组间差异4.3%(95%CI0.4~8.3,P=0.033)］，且在观察期内FG-3019的安全性和耐受性良好。Pamrevlumab目前处于Ⅲ期临床试验阶段（NCTO3955146研究和NCT04419558研究）。3．重组人正五聚蛋白2正五聚蛋白2(pentraxin-2）又称血清纯化淀粉样蛋白P，具有抑制单核细胞分化为促成纤维细胞或纤维化发生表型和活化巨噬细胞亚群（M2a)功能。临床前研究显示，rhPTX-2（又称PRM-151）可降低TGF-β₁过表达和博来霉素诱导动物模型的肺纤维化。一项Ⅱ期临床研究显示，便用rhPTX-2治疗的IPF患者从基线至第28周FVC％的最小二乘平均值变化，治疗组为-2.5，安慰剂组为-4.8（组间差异＋2.3，90%CI1.1~3.5,P=0.001)；同时rhPTX-2治疗也降低了IPF患者的6min步行距离变化，治疗组为﹣0.5m，安慰剂组为-31.8m（组间差异＋31.3m,90%CI17.4~45.1,P＜0.001)。值得注意的是，亚组分析发现，在同时接受吡非尼酮和尼达尼布治疗的人群中，rhPTX-2治疗组与安慰剂组相比，能减缓FVC的下降速度。rhPTX-2治疗组与安慰剂组比较，常见的不良反应依次为咳嗽（18%vs.5%)、疲劳（17%vs.10%)、鼻咽炎（16%vs.23%)。进一步开放标签扩展研究（OLE研究）（中期76周和完整周期128周）的数据显示，rhPTX-2治疗具有持续的安全性和有效性。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）授予新型抗纤维化免疫调节剂PRM-151在治疗IPF方面的突破性药物资格(BTD)。其Ⅲ期临床试验已在全球启动，我国也有患者参与。4.磷酸二酯酶4抑制剂PDE4广泛参与炎症反应和免疫活性细胞的调节，PDE4包括4个亚基（A~D)，目前上市的PDE4抑制剂有3个，包括罗氟司特、阿普斯特和crisaborole，主要适应证为炎症和自身免疫性疾病（如哮喘、银屑病等）。近年来的证据表明，PDE4在抗纤维化中发挥重要作用，临床前研究也发现新型PDE4B亚基抑制剂BI1015550不仅具有抗炎作用，还能抑制成纤维细胞激活。一项多中心Ⅱ期临床试验（共招募147例患者，国内有6名患者参与该试验）已经完成其在IPF患者中的安全性和耐受性评估。在这项安慰剂对照试验中，使用BI1015550治疗无论是单独使用还是背景使用抗纤维化药物，都可以防止IPF患者的肺功能下降，单独使用BI1015550治疗组的FVC改变量为5.7ml(95%CI-39.1~50.5)，安慰剂对照组的FVC改变量为-81.7ml(95%CI-133.5～-44.8)，主要不良反应为腹泻。5.Galectin(Gal)-3Gal-3是一种促纤维化β-半乳糖苷结合凝集素，在IPF患者的BALF和血清中表达上调，并在急性加重期进一步升高。Gal-3通过与多种细胞表面受体（包括整合素、生长因子受体、TGF-β、VEGF和PDGF受体）进行交联并促进信号转导，从而调控肺纤维化。TD139是一种新型高效的Gal-3小分子抑制剂，临床前研究发现TD139能显著改善TGF-β₁和博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化。一项Ⅱa期临床试验显示，吸人TD139治疗短期内（14天）有较好的安全性和耐受性。研究人员正在全球对Gal-3进行为期52周的Ⅱb期临床试验。6.正在进行临床试验的新型抗纤维化药物值得期待的是，还有多种新型抗纤维化药物正在进行Ⅱ期临床试验，如整合索拮抗剂PLN-74809(NCT04396756研究和NCT04072315研究）、JAK激酶抑制剂杰克替尼（NCTO4312594研究）、Src酪氨酸家族激酶抑制剂Saracatinib(NCTO4598919研究）、抗B细胞活化因子（BAFF)受体IgG1单克隆抗体VAY736/ianalumab(NCT03287414研究）、GPR84激动剂GLPG1205(NCT03725852研究）、HSP47抑制BMS-986263(NCT03538301研究）和JNK抑制剂CC-90001(NCT03142191研究）等，研究结果仍待揭晓。另外，近年来备受关注的IPF患者自体干细胞移植治疗也正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段（NCT04262167研究和NCT02745184研究）。（六）药物吸入剂型研发目前，口服药物均有一些不良反应，雾化吸入或气雾剂既可以提高肺部吸收率，又可以减轻药物的全身不良反应。COPD和哮喘的治疗领域中已存在多种吸入性药物，但IPF的吸入性药物剂型研究仍较少。在开发治疗IPF的吸入性药物时需要克服的主要问题是吸入性药物能否到达纤维化肺远端。最近一项使用放射性标记沙丁胺醇的研究证实，给予IPF患者吸入性药物是可行的，虽然受肺纤维化程度和吸入物颗粒大小（最佳直径约1.5μm）的影响，但可以优化吸人入性药物，使其到达IPF瘢痕生发活性的肺外周区域。另一项针对整合素avβ6(GSK3008348)的新化合物研究使用正电子发射整合成像，证明该药物可以有效通过雾化吸人传递到肺纤维化区域。一项Ⅰ期临床研究显示，吡非尼酮气雾剂在健康志愿者、吸烟者和IPF患者中耐受性均良好，100mg吡非尼酮雾化器剂量平均是口服全身暴露剂量的1/15。针对IPF的吸人药物剂型研究仍然备受关注。二、非特发性肺纤维化的纤维化间质性肺疾病患者抗纤维化治疗进展基于IPF和PF-ILD在临床表现、发病机制和预后方面的相似性，能否将抗纤维化药物用于PF-ILD已成为近年关注的热点问题。目前已经有4项临床研究评估了抗纤维化药物在IPF以外其他类型ILD患者中的治疗效果。（一）吡非尼酮的应用一项针对非IPF的PF-ILD患者的Ⅱb期研究（RE-LIEF研究）因招募缓慢而引发无效中期分析，该研究被提前终止。在入组的127例IPF患者中，64例PF-ILD患者被分配至吡非尼酮治疗组，研究人员对吡非尼酮进行了疗效和安全性评估。结果发现，吡非尼酮可减缓PF-ILD患者FVC的下降速度，但其疗效还需要进一步大样本试验数据的支持。LOTUSS试验和另一项Ⅱ期临床试验评估了吡非尼酮用于系统性硬化相关ILD(SSC-ILD）和不能分类ILD患者的安全性和耐受性，结果表明，吡非尼酮在这2种疾病中均表现出良好的耐受性，且LOTUSS研究的结果显示，吡非尼酮的耐受性不受霉酚酸酯的影响。（二）尼达尼布的应用一项川期临床研究（INBUILD研究）共纳人663例PF-ILD患者，被随机分配到尼达尼布治疗组和安慰剂观察组，治疗周期为52周。结果发现，尼达尼布使PF-ILD患者FVC的年下降率降低了近50%，且在影像学检査表现为普通型间质性肺炎（UIP）和非UIP患者中的结果一致。随后在INBUILD研究的亚组分析中发现，尼达尼布不仅能延缓类风湿关节炎相关间质性肺疾病（RA-ILD）患者FVC的下降速度，还能降低ILD的疾病进展率。SENS-CIS研究也证实，虽然尼达尼布未能改善系统性硬化（SSc)患者的皮肤厚度，但明显延缓了FVC下降速度。尼达尼布在SSC-ILD患者中发生不良事件情况与其在IPF患者中一致。SENSCIS研究的亚组分析发现，亚洲人群与非亚裔人群的结果一致。以上研究均提示，吡非尼酮和尼达尼布不仅能使IPF患者获益，还能使非IPF的PF-ILD患者获益。因此许多新刑抗纤维药也同时将非IPF的PF-ILD患者纳入评估范畴，如JNK抑制剂CC90001和LPA受体1拮抗剂BMS986278等。抗纤维药物的应用和拓展为广大PF-ILD患者带来了新的希望，新型抗肺纤维化药物的开发可能彻底改变未来ILD患者的治疗策略。但仍有很多问题需要一步研究，例如，在纤维化进展风险高的患者中，如何通过临床表型或生物标志物指导抗纤维药物应用？由于影响肺纤维化进展的机制众多、针对不同的疾病进展因素是否应该在部分患者中尽早开始联合治疗？这些问题仍需更多临床研究来解答。

这段时间问询最多的就是肺纤维化，CT显示有纤维条索影会纤维化吗？到底用不用管？医生为啥说没事？又为什么有的人说肺纤维化是仅次于癌症的疑难杂症？生存期只有2-5年？上海市胸科医院呼吸与危重症医学科副主任、亚专科主任，主任医师李锋教授说：肺纤维灶不等于肺纤维化，对于轻症肺炎患者肺部CT检查提示的纤维条索影，基本不需要干预。李教授介绍，新冠感染后胸部CT报告经常还会有“肺纤维灶”这个诊断。有的患者一看纤维两个字就很慌，但其实肺纤维灶通常是因为肺部受到各种病原菌感染，比如新冠病毒，自然愈合后遗留下的纤维化病灶，是机体自我修复的表现。一般而言，纤维灶的范围都很小，不会扩散到肺部的其他部分，基本上不会影响身体，不会出现肺功能下降，活动耐力下降这些问题。肺部纤维灶就像我们手上划了一个小破口以后留下的“伤疤”，不需要额外治疗，也不用吃药。新冠感染后出现的肺纤维化，不用过于担心，症状轻的患者仅仅是出现了肺间质性炎症（或肺间质异常），算不上肺纤维化。李教授介绍，第二类肺纤维化叫继发性肺纤维化，可以继发于风湿免疫病、感染，比如目前新冠后涌现出来的感染相关肺纤维化。轻症无症状的新冠患者都不大可能出现感染后肺纤维化。感染后肺纤维化患者多数是新冠重症、危重症患者，曾经出现过白肺，在一系列的新冠治疗好转后，复查CT发现肺部纤维化。对于这类感染相关肺纤维化患者，又分为两种情况，一种是感染后的间质性肺炎（或肺间质异常），表现为磨玻璃影、实变影，可以不需要额外治疗，也可以采用抗氧化治疗，3-6个月后再来复查，基本也就慢慢吸收好转。另一种是感染后的肺纤维化，出现网格影、蜂窝肺，也不需要过分担心，不同于特发性肺纤维化，目前对于感染后肺纤维化患者主要采用抗炎、抗氧化的治疗，特别严重的，建议采用抗纤维化药物来治疗，多数在3-12月慢慢好转。

来源：复旦大学附属华山医院呼吸与危重症医学科 重症患者发病1周后常出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可迅速发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、感染性休克、不可纠正的代谢性酸中毒、出血凝血功能障碍、多器官功能衰竭。重症新型冠状病毒恢复期患者常出现多器官功能衰竭等严重并发症。特别是普遍存在的肺实质病变、肺泡腔渗出、肺间质纤维化等，可导致患者肺功能不良，严重影响患者的长期生活质量。因此，缓解/逆转肺间质纤维化进程，改善重症新型冠状病毒肺炎患者的肺功能，提高患者的生活质量，应是重症新型冠状病毒肺炎患者恢复期治疗的重点。对死亡的新型冠状病毒肺炎患者大体解剖观察报告显示，胸膜增厚，与肺组织广泛粘连，肺切面可见纤维索。新型冠状病毒肺炎的病理特征与严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)非常相似，均为肺纤维化和实变。成功抢救的危重型新型冠状病毒肺炎患者的研究，肺纤维化影像学表现如下:(1)网状混浊伴磨玻璃样混浊;(2)肺实变合并支气管扩张;(3)网状结节性混浊;(4)纤维化伴其他改变虽然大多数病人死于急性呼吸衰竭，作为一种后遗症，后期发生的纤维化严重影响肺功能的好坏与患者的生活质量。因此，我们建议对康复患者进行密切随访，找到这种后遗症，并根据纤维化程度制定个性化的治疗方案。动物和人体研究都表明，人类感染冠状病毒后，炎性单核-巨噬细胞和中性粒细胞会在肺部积聚。这些细胞是与冠状病毒引起的致命人类疾病相关的细胞因子和趋化因子的主要来源。病毒快速复制，促炎细胞因子/趋化因子反应旺盛，导致肺上皮细胞和内皮细胞凋亡，破坏肺微血管和肺泡上皮细胞屏障，导致血管渗漏和肺泡水肿，最终导致缺氧。肺巨噬细胞的功能和表型可能取决于它们的极化状态，这是由细胞因子环境所控制的。这种病毒破坏肺细胞，导致试图消除炎症的巨噬细胞聚集。然而，快速的病毒复制和肺细胞的大量破坏以及过度的炎症反应反而诱导了m1型极化，从而加剧了肺部炎症。目前主要的治疗方法是糖皮质激素。由于免疫系统的过度激活和危重患者免疫抑制的快速转化，使用激素有延迟病毒清除和继发感染的风险。因此，迫切需要研究和开发新的干预措施，根据病程抑制过度免疫反应，保护肺泡功能，减少对新型冠状病毒肺炎患者肺部和全身器官的损伤。目前，我们对新型冠状病毒肺炎患者肺纤维化的治疗方案是糖皮质激素(0.5-1mg/kg/d)、N-乙酰半胱氨酸、抗纤维化药物联合使用，可加速肺影的吸收。糖皮质激素治疗新冠病毒感染后肺纤维化的疗效尚无可靠证据，但根据患者的临床情况、高分辨率CT表现和疾病行为，糖皮质激素通常被用作炎症后肺纤维化的经验治疗方法。抗纤维化药物使用：尼达尼布可以通过抑制促炎和促纤维化介质的释放、纤维细胞和成纤维细胞的迁移和分化以及细胞外基质的沉积来减缓肺纤维化疾病的进展，而不受病理模式的影响。吡非尼酮对炎症、纤维化和氧化有效，可以减轻肺损伤。鉴于这些特性，尼达尼布和吡非尼酮可能在SARS-CoV-2感染后肺纤维化的预防和治疗中发挥潜在的作用

2022年12月以来，很多人都发生了新冠病毒的感染，经过发热、咳嗽、甚至肺炎、缺氧后，绝大多数人都顺利闯过难关，逐渐康复。但仍有一部分人的肺内形成纤维化样改变，CT吸收不理想，甚至伴有血氧饱和度下降、胸闷、气短，活动后加重，这样的肺纤维化还能完全康复吗？对此，我们总体持乐观态度。国内外资料显示，随着时间的推移，病毒炎症后的肺纤维化本身就是一个的修复过程，但由于个体差异，修复过程和程度不同，有的人吸收的很好，肺内纤维灶逐渐还会吸收，但有的人时间会很长，需要长期随访。我们建议新冠后、尤其是当时病情较重、应用高流量吸氧、无创呼吸机、甚至气管插管、有创呼吸机的病人，应到门诊就诊，应用中西药物进一步治疗，促进吸收过程。第二，定期复查肺CT、肺功能、心电图、血常规和D-二聚体等检查，进行前后对比。

抗肺纤维化的新药进展上海市胸科医院毛若琳、李锋研究显示，特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）不进行治疗的话，中位生存期仅有2-3年，5年生存率低于30%，严重影响患者生活质量，明显增加家庭和社会经济负担。随着尼达尼布和吡非尼酮的相继上市，这两类药物能够一定程度上延缓肺纤维化进程的发展，既往被认为“不是癌症的癌症”的肺纤维化有了治疗的希望。而随着近年对肺纤维化机制的研究不断深入，越来越多的相关药物也在加紧研发中，本文对抗肺纤维化新药临床试验研究进展进行简要介绍。1.GLPG1690自霉素（Autotaxin，ATX），也称为外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（NPP2或ENPP2），具有将溶血磷脂酰胆碱转化为LPA的溶血磷脂酶D活性，是产生脂质信号分子溶血磷脂酸（LPA）的重要分泌酶。在IPF患者的肺组织、支气管肺泡灌洗液和呼出气中，已发现LPA水平存在明显升高。GLPG1690作为一种选择性的ATX抑制剂，被认为是IPF的新治疗靶点。一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期研究（NCT02738801）在意大利、乌克兰和英国的17个中心进行。符合条件的患者年龄为40岁及以上，不吸烟，不服用吡非尼酮或尼达尼布，确诊为IPF。患者被随机分配为1:3，分别接受安慰剂或600mg口服GLPG1690，每天一次，持续12周。主要结局为安全性（不良事件）、耐受性、药代动力学和药效学。肺活量测定作为次要结果进行评估。在2016年3月24日至2017年5月2日期间，72例患者接受了筛查。23人被8个中心录取（6个在乌克兰，2个在英国）。最终20名患者完成了研究，安慰剂组5人，GLPG1690组15人。研究显示GLPG1690安全性、耐受性良好，药代动力学和药效学特征与之前在健康对照中显示的相似。血浆中LPAC18:2浓度持续降低。第12周时，与基线相比，GLPG1690组FVC的平均变化为25mL，安慰剂为-70mL。研究结果支持进一步开发GLPG1690作为IPF的新疗法。2.BMS-986020溶血磷脂酸1（LPA1）受体具有介导成纤维细胞聚集、内皮细胞功能障碍的作用，BMS-986020是特异性LPA1受体抑制剂。IM136003是一项2期、平行、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT01766817）。成人IPF患者（FVC%pred45%-90%，DLCO%pred30%-80%）随机接受安慰剂或600mgBMS-986020，每天一次（qd）或两次（bid），持续26周。在143例随机患者中，108例完成了26周给药期，35例患者过早停用。治疗组间患者基线特征相似，BMS-986020bid治疗的患者与安慰剂相比，FVC的下降速度明显较慢（-0.042Lvs.-0.134L，P=0.049）。而令人遗憾的是，在BMS-986020治疗组中均观察到与剂量相关的肝酶升高，由于3例胆囊炎病例在揭盲后被确定与BMS-986020相关，本研究提前终止。3.Pamrevlumab（fg-3019）结缔组织生长因子（CTGF）是一种在纤维化过程中起核心作用的分泌糖蛋白，Pamrevlumab是一种完全重组人抗CTGF单克隆抗体。一项2期随机、双盲、安慰剂对照的PRAISE试验（NCT01890265）在7个国家（澳大利亚、保加利亚、加拿大、印度、新西兰、南非和美国）的39个医疗中心进行。入选特发性肺纤维化患者，FVC≥55%，随机1:1分配至Pamrevlumab30mg/kg或安慰剂两组，每3周静脉输注一次，持续48周（16次）。主要疗效结果是在48周时FVC%pred较基线发生变化。第48周的疾病进展是一个关键的次要疗效转归，定义为FVC%pred下降≥10%，或死亡。在2013年8月17日至2017年7月21日期间，103名患者被随机分配，50名患者接受Pamrevlumab治疗，53名患者接受安慰剂治疗。在48周时，与基线相比，Pamrevlumab使FVC%pred下降率降低了60.3%（-2.9%vs.-7.2%，p=0.033）。第48周，Pamrevlumab组患者病情进展的比例低于安慰剂组（10.0%vs31.4%，p=0.013）。Pamrevlumab耐受性良好，安全性与安慰剂相似。Pamrevlumab目前处于3期开发阶段，多项临床研究（NCT03955146、NCT04419558）正在进行，有望成为一种新型、安全、有效的治疗特发性肺纤维化的药物。4.PRM-151PRM-151是一种新型研究性抗纤维化免疫调节剂，是重组人Pentraxin2。Pentraxin-2具有调节天然免疫反应、抑制单核细胞分化为促成纤维细胞或纤维化发生表型及活化巨噬细胞亚群的功能，具有抑制纤维化及促进修复的双重作用。一项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT02550873），已在7个国家的18个地点完成。入组的IPF患者需满足年龄40-80岁，50%≤FVC%pred≤90%，FEV1/FVC＞70%，25%≤DLCO%pred≤90%，6分钟步行测试的距离≥150米。2015年8月至2017年5月，患者被随机分为重组人戊氨酯2组（n=77），每4周静脉注射10mg/kg，或安慰剂组（n=39），持续24周，并按同期IPF治疗状态分层。117例随机患者中，111人（95.7%）完成了研究。从基线到第28周，接受重组人异丙肽2治疗患者的肺功能下降较慢，FVC%pred的最小二乘平均变化为-2.5，而安慰剂组为-4.8（P=0.001）。重组人异丙肽2组患者6分钟步行距离的变化为-0.5米，而安慰剂组患者的6分钟步行距离变化为-31.8米（P＜0.001）。目前该药物的多项3期临床试验正在进行（NCT04552899、NCT04594707等）。5.吸入型TD139吸入TD139可以抑制支气管肺泡灌洗液巨噬细胞上Gal-3的表达，并以一致的方式减少与IPF进展相关的血浆生物标志物。一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照、1/2a期研究（NCT02257177）在36名健康受试者和24名IPF患者中已完成，以评估吸入TD139的安全性、耐受性、药代动力学和药动力学。对6名健康受试者的6个剂量组（TD139:安慰剂=4:2）单剂量TD139（0.15-50mg）应用，和8名IPF患者的3个剂量组（TD139:安慰剂=5:3）每日一次剂量TD139（0.3-10mg）应用，持续14天。结果显示与安慰剂相比，3mg和10mg剂量组肺泡巨噬细胞上的Gal-3表达降低，并表现出浓度依赖性抑制。肺中Gal-3表达的抑制与IPF病理相关的血浆生物标志物，如血小板衍生生长因子-bb、纤溶酶原激活物抑制剂-1、Gal-3、CCL18和YKL-40的减少相关，且是安全且耐受性良好的。但仍需更大规模试验以证明其有效性及安全性。6.BI1015550BI1015550是口服磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，具有抗纤维化和抗炎作用，目前关于其的临床研究（NCT05321069）正在进行，预计2024年末完成。参与者被随机分为三组，其中两组患者服用不同剂量的BI1015550片，每日2次，安慰剂组每天服用两次安慰剂片。在两年半的参与期中，医生将定期检查参与者的肺功能和健康状况，注意任何不良影响。7.N-乙酰半胱氨酸（NAC）NAC是一种抗氧化药物，可以减轻氧化应激对机体造成的伤害，可以抑制TNF-α、IL-1等细胞因子的产生，对肺泡上皮具有一定保护作用，并能够减慢纤维化的进程。尽管既往的临床试验结果显示在伴有轻中度肺功能损害的IPF患者中，NAC对保护肺功能没有明显的益处，但随着近年来精准医学和基因组学的兴起，一些特定IPF患者的NAC治疗结局受到关注。一项关于NAC或安慰剂的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，正在约200名TOLLIPrs3750920TT基因型IPF患者中进行，预计202年9月结束。符合条件的受试者将按1:1的方式随机分为NAC或安慰剂，并按稳定的IPF治疗（即筛查前至少服用吡非尼酮或尼达尼布6周）与无稳定治疗进行分层。受试者将口服600mgNAC或匹配的安慰剂，每天服用三次，持续24个月。总的来说，NAC对IPF的治疗可能性仍未完全明确。抗肺纤维化药物的研究并非一帆风顺，多种曾备受期待的药物被证明无法应用于临床。如抗-αvβ6IgG1单克隆抗体BG00011、IgG4抗体SAR156597及吸入型一氧化碳，均并未表现出在IPF治疗中的疗效。此外，对于合并硬皮病的肺纤维化患者，双重Src/Bcr-Abl抑制剂达沙替尼也并没有显著的临床疗效。此外部分已上市多年的成熟药物，也被期待能够在肺纤维化治疗中发挥直接或间接作用。如吸入型曲前列环素，一种人工合成的前列环素模拟物，主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。2期临床试验（NCT02630316）证实，高剂量吸入型曲前列环素在预防由ILD引起的PH患者的临床恶化和实现临床改善方面具有益处，目前多项3期临床试验（NCT04905693、NCT05255991、NCT04708782）正在进行。目前并不能确定胃食管反流与IPF是否存在因果关系，但胃食管反流是IPF常见的共患病的情况依然引起了重视，且早期研究已经观察到IPF患者的抗酸治疗与生存期延长相关。一项关于经典质子泵抑制剂兰索拉唑的3期随机双盲多中心临床试验（NCT04965298）也正在进行中。总的来说，抗肺纤维化药物治疗的研究仍然道阻且长，进展与挫折并存。期待能有更多的新药物尽快问世，为肺纤维化患者带来福音。

#肺纤维化健康脱口秀#每年9月是全球肺纤维化关爱月。2022年9月19日（周一）17:00-18:15，上海交通大学附属胸科医院呼吸内科副主任李锋、上海交通大学医学院附属仁济医院临床医学院副院长吕良敬、复旦大学附属华东医院呼吸与危重症学科主任医师朱惠莉、上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科副主任医师朱雪梅、上海交通大学医学院附属仁济医院风湿免疫科副主任医师李佳等肺纤维化疾病领域专家，携手患者关爱组织、勃林格殷格翰共同发起一场肺纤维化健康脱口秀活动。什么是肺纤维化？肺纤维化有哪些症状？有哪些防治手段？现场专家将通过有趣的脱口秀形式在线科普。欢迎关注！