黑色素瘤

地位1)依据2023年CSCO黑色素瘤诊疗指南，对于转移性或不可切除的III期/IV期(皮肤/肢端型)无脑转移黑色素瘤患者，替莫唑胺±铂类±恩度是一线治疗I级推荐方案。2)对于存在脑转移的IV期黑色素瘤（皮肤/肢端型），PS0-2分的患者，替莫唑胺单药也是全身治疗的I级推荐方案。3)对于不可手术的晚期黏膜黑色素瘤，替莫唑胺未被纳入指南推荐。替莫唑胺的药物机制替莫唑胺为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂。在体循环生理pH状态下，迅速转化为活性产物MTIC（3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺）。MTIC的细胞毒作用主要表现为DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用。有报道表明替莫唑胺可以引起黑色素瘤细胞的超突变，从而增效免疫治疗的疗效。替莫唑胺的用法5天方案：200mg/m2，连续服用5天，停23天，每4周为1周期（该方案不良反应较大）。21天（剂量密度）方案：75mg/m2，口服三周，停一周，每4周为1周期。

恶性黑色素瘤常常以“恶变的痣”为人所知，由于其恶性程度高，晚期缺乏有效治疗方案，素有“癌王”之称。恶性黑色素瘤起源于黑色素细胞，是最难以治疗的恶性肿瘤之一。外科手术是早期患者获得根治的主要手段，但晚期的患者常常因缺少有效治疗药物，生存状态不佳。即便使用更为精准的靶向治疗方案，但90%的靶向治疗患者会在治疗5～7月后出现耐药性。解决这一困境的关键在于寻找高效的恶性黑色素瘤治疗靶点，进而结合免疫、靶向方案提高治疗响应率，降低复发率。2023年1月2日，复旦大学附属肿瘤医院骨与软组织外科副主任、恶性黑色素瘤中心主任陈勇教授领衔团队，联合中国科学院上海有机化学研究所王婧研究员、俞飚院士研究团队，首次报道了具有明确靶向机理、高效特异的恶性黑色素瘤关键致癌因子MITF小分子抑制剂，使恶性黑色素瘤精准靶向治疗取得新突破。相关研究成果“AuniquehyperdynamicdimerinterfacepermitssmallmoleculeperturbationofthemelanomaoncoproteinMITFformelanomatherapy（特异靶向恶性黑色素瘤关键转录因子MITF的小分子化合物研发）”，日前在权威学术期刊CellResearch发表。▼关键因子“不可靶向”，恶性黑色素瘤精准治疗陷困局既往研究显示，MITF（Microphthalmiatranscriptionfactor）是恶性黑色素瘤发生、转移发挥关键作用的转录因子，同时也是黑色素瘤最为重要的直系致癌基因，被认为是治疗恶性黑色素瘤最具突破可能的靶点之一。在肿瘤治疗中，靶向治疗方案必须先要寻找到可以精准定位的“靶子”。MITF虽然是极为理想的“靶子”，然而，由于缺少配体结合“口袋”，长期以来MITF被认为是“不可靶向的”，直接、高效、特异靶向MITF的小分子化合物既往并没有被报道过。▼发现小分子化合物，可有效抑制肿瘤活性基因层面的研究证实，MITF的功能发挥依赖于其二聚体“亮氨酸拉链”的形成（图1）。通过对MITF功能缺失导致的白化病突变进行分析，研究团队发现该二聚体具有独特的动态不稳定性且对内外干扰非常敏感，并由此提出了小分子破坏MITF二聚体形成来特异性抑制MITF的靶向机制。图1. MITF具有独特的动态“亮氨酸拉链”基于上述机制，研究团队进一步发现了小分子化合物TT-012，可以在生化和细胞水平高效破坏MITF的二聚体形成。此外，该小分子化合物还能在全基因组水平特异抑制MITF的转录活性。随后，研究团队通过动物模型对该小分子化合物进行验证，结果显示在多种动物模型中，对MITF高表达的恶性黑色素瘤表现出良好肿瘤抑制活性（图2）。图2. TT-012抑制MITF高黑色素瘤的生长 “这意味着小分子化合物TT-012有望成为恶性黑色素瘤的潜在靶向新药，”陈勇教授说，“这也是肿瘤学界首次研发了具有明确靶向机理，高效特异的MITF小分子抑制剂。未来我们还将通过更多研究和临床试验，来证实该小分子抑制剂在恶性黑色素瘤的精准治疗价值。”小分子化合物TT012获美国专利授权（US11077097B2）。SanfordBurnhamPrebys医学研究所主任齐夫·罗奈教授对该研究的进行亮点点评。他写道，“这项研究代表了黑色素瘤靶向治疗的重要进展，新发现的化合物可能具有重要的临床意义。鉴于关键调控基因的遗传扰动在癌症中很常见，目前的研究可能还具有超越MITF的重要意义。”▼专家提示：异常黑痣莫轻心，当心黑色素瘤来袭陈勇教授表示，恶性黑色素瘤常见的形态就是体表的“黑痣”，因而也容易被认为是痣。但需要注意的是，人体多数的色斑和痣都是良性的，当有些“痣”出现不对称、边界不清晰、颜色深浅不一、直径超过5毫米或者短期内出现破损等症状，就要需要提高警惕，及时到正规医院就诊，以排除恶性黑色素瘤的可能。有人出于美容等原因，希望将痣去除，对此，陈勇教授建议不要进行非正规的“点痣”，应当去正规医院手术切除，并且进行病理检查，避免因“点痣”错过发现恶性黑色素瘤的机会。

患者，男性，58岁，因右侧肢体无力5天，2023-01-29来我院就诊，头颅MR检查发现左额叶3.82.74.1cm占位，病灶周围大片水肿；2023-01-31在我院脑外科接受病灶切除术，术后病理诊断为恶性黑色素瘤，遂来我门诊就诊，查体发现右足跟部大片黑斑（为黑色素瘤的原发病灶、卫星灶、移行转移灶），追问病史，患者自幼右足跟部就有一颗“黑痣”，50多年来一直未予重视！唉，某些特殊部位的“黑斑＆黑痣”其实是需要提早干预的！辨“痣”防“恶”，我们永远在路上！PS：图1-5:该患者手术前的颅内转移病灶，图6:我门诊查体所见足跟部恶性黑色素瘤原发病灶。

美国前总统中吉米卡特是比较传奇的一位，现年98岁的他在位期间不但没有发动过战争，而且在全球广施和平之策，曾经诊断恶性程度最高的癌症——黑色素瘤，在已经广泛转移的情况下，勇试新药，竟然奇迹般的临床治愈，活成了寿命最长的美国前总统。很多人不了解黑色素瘤，这是一种由黑痣恶变而来的疾病，恶性程度非常高，常常在黑痣刚刚开始变化的时候，已经出现了全身转移，卡特总统在使用新药之前已经发现了脑转移，一般来说，晚期肿瘤发生脑转移时，生命就将以月为单位倒计时，而卡特又活了很久，实在是新药拯救了他。当时的新药，目前已经在癌症治疗领域得到了广泛的应用，这就是PD1/PDL1阻断药，不但能治疗黑色素瘤，还对多种血液系统肿瘤、实体肿瘤具有明确而显著的效果，很多肺癌患者，尤其是肺鳞癌患者从中获益很大。

免疫检查点抑制剂(ICIs)的问世将晚期黑色素瘤的治疗带入了一个全新的时代，但是其客观缓解率（ORR）较低， 仅为10.9-33.7%，在以肢端和黏膜亚型为主的中国患者中，这一数字更低。为解决这一问题，在过去十年中, 研究者们不断尝试新的药物组合方法，以期提高晚期黑色素瘤的疗效。 近期, 德国癌症协会官方杂志《JournalofCancerResearchandClinicalOncology》杂志发表了一项来自中国西京医院黑色素瘤团队的最新研究报道：干扰素α-1b联合PD–1抑制剂治疗不可切除的IV期黑色素瘤患者疗效和安全性的回顾性研究。该文章的第一作者是来自第四军医大学西京医院的朱冠男副教授，通讯作者是高天文教授。该研究结果显示：不可切除IV期黑色素瘤患者接受干扰素α-1b联合PD-1抑制剂 (帕博利珠单抗或特瑞普利单抗或信迪利单抗)治疗, ORR为32.8%,中位无进展生存期为5.2个月, 中位生存期为18个月，且不良反应可控。研究背景：在中国，晚期黑色素瘤患者的预后较差，主要因为肢端和黏膜亚型的比例较大，而且对ICI的应答率较低。20多年前，干扰素(IFN)-α2b是美国FDA批准用于高风险黑色素瘤唯一的辅助治疗，但因其显著的毒性而临床应用受到限制。IFN-α1b是IFN-α家族的第二个成员,其相对良好的耐受性、抗肿瘤反应以及在先天免疫中的潜在核心作用为肿瘤治疗提供了理论依据。此前，高天文团队报道了重组人IFN-α1b治疗转移性黑色素瘤患者的回顾性数据，其安全性可控,且延长肢端和黏膜亚型患者的生存时间。本研究则回顾性分析了IFN-α1b联合PD-1单抗在IV期不可切除黑色素瘤患者中的疗效和安全性。研究设计：研究回顾了70例IV期黑色素瘤患者的资料，所有患者均接受干扰素α-1b(600μg隔一天)联合PD-1抑制剂(帕博利珠单抗 2mg/kg,N=20; 特瑞普利单抗 240mg,N=47; 信迪利单抗 200mg，N=3;每3周1次)治疗至少12周，根据RECISTV1.1评估疗效。研究结果：基线特征: 共纳入70例患者，中位年龄56岁,中位随访时间为15.1个月。所有患者均为转移性黑色素瘤(根据AJCC第8版),52.9%患者的ECOGPS≥1。在入选患者中，肢端黑色素瘤是主要亚型(48.6%)，其次是皮肤亚型(31.4%)和黏膜亚型(14,20%)。疗效: 4例(5.7%)患者达到完全缓解,19例(27.1%)患者达到部分缓解，16例(22.9%)患者疾病稳定，因此该方案的客观缓解率为32.8%，疾病控制率为55.7%。整体中位无进展生存期为5.2个月,6个月和1年PFS率分别为41.4%和21%。患者的整体中位生存期为18个月,6个月和1年生存率分别为92.6%和68%。与ORR结果一致，ECOGPS=0患者的中位OS较ECOGPS≥1的患者更长(36.4个月vs15.7个月，p=0.016)(图1A)。值得注意的是，皮肤亚型患者的中位OS(32.6个月)比肢端亚型(17.3个月)和黏膜亚型(14.5个月)更长。安全性：在治疗过程中,总不良事件发生率为98.6%。但令人惊喜的是，发生3、4级不良事件的患者仅占8.6%。无治疗相关死亡发生。最常见的不良反应为发热(62.9%)、甘油三酯升高(51.4%)、白细胞计数(WBC)下降(41.4%)等。研究结论：干扰素α-1b+PD-1抑制剂的联合治疗对中国皮肤、肢端和黏膜亚型转移性黑色素瘤患者具有良好的抗肿瘤作用和较好的安全性。◁ 专家点评 ▷晚期黑色素瘤的治疗已经进入了“免疫治疗”时代，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物有效改善了晚期黑色素瘤患者的预后，但不可切除的IV期亚组的治疗仍然是一个巨大的挑战。尽管本研究是一个单中心的回顾性研究，缺乏对照组，但与既往研究中报道的数据相比,在中国晚期黑色素瘤病例中，目前的双重联合方案比干扰素-α1b或PD-1抑制剂单药治疗产生了更高的治疗反应率，并且具有良好的耐受性。提示IFN-α1b联合PD-1抑制剂或其他免疫检查点抑制剂存在更广的应用价值。为了进一步探索IFN-α1b联合PD-1抑制剂的疗效,目前西京医院皮肤科正在开展前瞻性IFNα1b联合特瑞普利单抗及盐酸安罗替尼一线治疗不可切除晚期黑色素瘤疗效及安全性的Ib/II期临床研究,期待该三联疗法给晚期黑色素瘤患者带来更好的临床获益。参考文献: ZhuGN,ShiQ, GaoTW,etal.Efficacyandsafetyofinterferon‑alpha1bcombinedwithPD‑1 monoclonalantibodyinpatientswithunresectablestageIV melanoma:aretrospectivestudy.JournalofCancerResearchandClinicalOncology.https://doi.org/10.1007/s00432-023-04596-3.Published:30January2023.  

在中国，恶性黑色素瘤的年龄标准化发病率（ASIRs）从1990到2005年每年上涨0.6%，而2005年到2017年之间每年上涨6.1%。不同于高加索人群，高加索人群恶性黑色素瘤以皮肤为主，而我国则以肢端和黏膜为主，尤其是下肢端，而下肢端通常与普遍认为的危险因素日光照射没有直接关联。肢端恶性黑色素瘤的病因学尚不清晰。基于肢端恶黑的不同起病特点，我们团队回顾性地收集了南京大学医学院附属鼓楼医院303例肢端恶性黑色素瘤病例信息，根据起病特点将患者分为以下四种类型：1.无痣型/外伤型，此类患者疾病初期并无黑斑，仅因外伤后产生黑斑或反复破溃、迁延不愈而恶变，共47人（15.5%）；2.黑斑型，此类患者先天或后天产生的黑斑黑痣恶变，无人为干预等因素，不伴有破溃，共56人（18.48%）；3.有痣且合并外伤型，此类患者在黑斑黑痣的基础上，人为干预形成外伤后出现破溃出血、迁延不愈而恶变，共86人（28.38%）；4.有痣+自然破溃型，此类患者在黑斑基础上，无人为干预自然发生破溃，共114人（37.62%）。我们的研究表明，在中国肢端黑色素瘤中，外伤因素占较大的比重（43.88%），其中15.5%并非先天有“痣”，而是单纯外伤后慢性炎症刺激导致恶性黑色素瘤的发生；28.38%的患者针对黑痣施行不恰当处理，如刀割、指掐、鸡眼膏外敷、化学药物腐蚀，最终导致黑色素瘤的发生。PS：今天，癸卯正月初四，上午门诊，接诊一位59岁男性患者，多年前足部被异物刺伤，后出现疣状新生物，2023年1月在外院接受部分病变切除活检并行免疫组化，确诊为恶性黑色素瘤，遂来我门诊就诊，图1为目前皮损情况；图2为外单位给予的活检病理报告。

色素性甲下恶性黑素瘤，有以下特征：①甲母质、甲床或甲板棕色-黑色斑点，均匀或不规则；②纵形宽度不一的棕色-黑色带，贯穿整个甲；③从甲下或近端甲床到周围皮肤有棕色-黑色色素，称为Hutchiuson＇s征。此征虽少见，但它是临床诊断恶性黑素瘤的有价值的线索，一旦此征出现，即说明要切除全甲组织（但少数病例如色素痣也可发生此征）。甲下黑素瘤发病年龄多在30岁以上，50岁左右病例较为多见。累及大拇指和第一足趾多见。早期甲下黑素瘤表现为单发的颜色极不均一的甲黑线，通常较宽，累及大部分指甲，颜色非常不均，存在深色条带和淡色条带相交错的现象，而且缺乏清晰的边缘。部分早期甲下黑素瘤表现为颜色较均一的条带，但条带近端较窄，远端较宽，呈楔形。甲下黑素瘤进一步发展后可累及周围皮肤，尤其是近端甲皱襞和远端甲下皮，称为Hutchinson征，是甲下黑素瘤相对特异性的临床特征。充分发展的皮损可出现指甲破坏。晚期甲下黑素瘤出现明显的指甲破坏，形成糜烂、溃疡。

手术切除是很多实体肿瘤处于早期时较佳的治疗方式。然而，决定肿瘤病灶是否切除并不是一个简单的问题。从希望彻底治愈的角度考虑，将肿瘤病灶完整切除就是达到了临床治愈。但如果切除不彻底，患者体内仍有残留病灶，那么在原发灶被切除之后，有可能导致残留病灶的爆发性进展，从而让后面的治疗局面失控。那么，为什么肿瘤转移病灶会在原发灶切除之后才出现呢？最近一篇新的研究探索了如何抑制肿瘤的转移，大家一起看看有什么新的发现。原发病灶被切除，转移灶却爆发性失控目前影像学上最先进的检测技术PET-CT可以观察到大于0.5厘米的肿瘤病灶，而当病灶长到0.5厘米时，已经有无数的癌细胞了。医学上还没有任何技术可以评估肿瘤患者体内是否还有残留的癌细胞。部分患者的原发病灶被切除后，在很短的时间内会出现爆发性进展。导致转移灶爆发性进展可能有如下原因：原发灶调动了人体的免疫系统，和肿瘤原发病灶形成了一定的对峙，积极活跃的免疫系统也顺带压制了远处的转移病灶。但是人体免疫系统的调动是比较消耗能量的，所以原发病灶被切除之后，免疫系统觉得危机解除了，就偃旗息鼓，开始休息，对转移病灶的压制也逐渐放松。原发病灶被切除，会导致大量促进血管生成因子的分泌，帮助机体修复，而之前很多转移灶被控制住是因为没有血液供应，借此机会这些转移灶趁火打劫获得了血液和营养供应，得以快速增大。肿瘤科医生经常遇到这种情况，威胁患者生命的转移灶是在原始病灶被手术切除后才出现的。这种现象被称之为“伴随肿瘤抵抗”（concomitanttumorresistance），是指最初的肿瘤原发性病灶可以抑制转移的子肿瘤的生长。这种情况在乳腺癌和黑色素瘤中尤为常见。肿瘤细胞的内斗了解了上面的内容，我们接着往下介绍。德国癌症研究中心和海德堡大学曼海姆医学院的科学家在研究一个被称为信使血管生成素样4（Angiopoietin-likeprotein4英文简称ANGPLT4）的基因。关于ANGPLT4，有研究称可以促进血管生成，导致癌症发生和转移；也有研究发现ANGPLT4可以抑制癌症转移。在一系列实验中，科学家们发现了一个让人惊讶的现象。在38种不同的信使物质中，ANGPLT4是作用于血管的与肿瘤生长最为密切的因子。而且ANGPLT4是肿瘤的原发病灶产生出来的，是为了局部促进自身的生长。但如果ANGPLT4被癌细胞释放到血液里，它就会被切割成为两半，一种是n片段（nANGPLT4），另一种是c片段（cANGPLT4）。nANGPLT4只存在于患者的血液里，与完整的ANGPLT4不同的是，nANGPLT4能与不同的蛋白质因子相互结合，可以抑制肿瘤血管生成，阻止转移病灶的生长。黑色素瘤患者在疾病从稳定到进展状态变化时，nANGPTL4水平呈现下降状态。如此看来，肿瘤细胞的进化让我们惊叹，它们不仅能对药物产生抗药性，甚至还会互相掐架内斗。研究者在对小鼠实验中验证了这个结果：给老鼠种植肿瘤后，使用ANGPLT4的n片段治疗，小鼠形成转移灶更少，生存时间更长。如果手术将原发灶切除了，ANGPLT4的n片段就没有来源了，那么那些处于休眠状态的转移性病灶就变得活跃，甚至迅速长成为一个大体转移（macrometastases）。启示：手术治疗，我们该做吗？目前，手术治疗依然是患者首选且行之有效的治疗措施。文中的研究，是为了寻找一小部分患者因切除原发灶而出现病情迅速进展的原因。我们从文中了解到了ANGPLT4的角色，原来肿瘤细胞之间也是会互相内斗的，原发灶在生长时会顺带打压远处的转移灶。那么未来是否可以利用肿瘤细胞之间的这种竞争关系，以达到长期带瘤生存呢？另外，也许可以开发出类似ANGPLT4的n片段的药物，帮助患者控制转移灶的生长。此外，需要提醒大家，如果确实没有手术指征，或是属于风险较大的手术，比如肿瘤原发灶很大，高龄患者，体能状态不佳，免疫功能下降等。面临这些情况，在决定是否手术时就需要三思而后行。对于肿瘤的治疗，手术切除不一定是最终目的，如何巧妙利用药物和治疗驯化部分癌细胞，来牵制肿瘤病灶的生长和转移，达到长期生存才是我们所需要的。JExpMed.2023Jan2;220(1):e20202595.doi:10.1084/jem.20202595.Epub2022Oct21.Primarytumor-derivedsystemicnANGPTL4inhibitsmetastasisPrimarytumorsanddistantsitemetastasesformabidirectionallycommunicatingsystem.Yet,themolecularmechanismsofthiscrosstalkarepoorlyunderstood.Here,weidentifiedtheproteolyticallycleavedfragmentsofangiopoietin-like4(ANGPTL4)ascontextuallyactiveprotumorigenicandantitumorigeniccontributorsinthiscommunicationecosystem.PreclinicalstudiesinmultipletumormodelsrevealedthattheC-terminalfragment(cANGPTL4)promotedtumorgrowthandmetastasis.Incontrast,theN-terminalfragmentofANGPTL4(nANGPTL4)inhibitedmetastasisandenhancedoverallsurvivalinapostsurgicalmetastasismodelbyinhibitingWNTsignalingandreducingvascularityatthemetastaticsite.TracingANGPTL4anditsfragmentsintumorpatientsdetectedfull-lengthANGPTL4primarilyintumortissues,whereasnANGPTL4predominatedinsystemiccirculationandcorrelatedinverselywithdiseaseprogression.Thestudyhighlightsthespatialcontextoftheproteolyticcleavage-dependentpro-andantitumorigenicfunctionsofANGPTL4andidentifiesandvalidatesnANGPTL4asanovelbiomarkeroftumorprogressionandantimetastatictherapeuticagent.