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杨晓燕副主任医师 徐汇区中心医院 肿瘤科 ??我们知道有一部分淋巴瘤可长期生存，比如：霍奇金淋巴瘤、惰性淋巴瘤、部分弥漫大B淋巴瘤等。随着生存时间的延长，由于自身免疫问题、放化疗的影响等，有一部分患者会出现第二原发肿瘤。近期我经治的患者中就有弥漫大B淋巴瘤合并肺腺癌、弥漫大B淋巴瘤合并肠癌等。? ??首先需要确认两个肿瘤的状态，是稳定还是进展？其次要分辨治疗的主要矛盾，比如哪些症状或者部位的肿瘤是需要首先解决的。再次要融合两种肿瘤治疗交叉点，比如当涉及到两种肿瘤一起治疗时，需要了解两种肿瘤治疗都有效的方案。最后，结合既往治疗的经验和现在检查的结果，预判治疗可能面临的副作用并做好积极应对准备。? ??在淋巴瘤合并肺腺癌中，吉西他滨、顺铂等化疗药物可兼顾两种肿瘤的治疗。在淋巴瘤合并肠癌中，奥沙利铂等化疗药物亦可覆盖。随着PD-1等免疫治疗的数据增多，在淋巴瘤合并实体瘤中有了新的选择。然而不同的病人不同的疾病，依然需要根据具体情况具体分析，并做好充分沟通，并肩作战一起去积极面对疾病争取最好的结果。?2022年01月11日404
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修冰副主任医师 上海市同济医院 血液内科 性生活是人的正常生理需求，是夫妻生活的重要组成部分，也是人类生存和繁衍的需要，因此血液肿瘤患者同样可以过正常人的性生活。 但血液肿瘤患者在疾病尚未得到控制、化疗期间以及化疗后骨髓抑制期尽量暂缓性生活。因为这段期间患者免疫力低下，部分患者会合并感染及出血等症状。性生活是一个消耗体力的运动，这期间的性生活可能会加重感染和出血，严重的还会引起生命危险。 血常规大致正常的血液肿瘤患者的化疗间歇期，长期口服靶向药物且疾病处于稳定状态的慢性血液肿瘤患者可以有适当的性生活，但是需要注意以下三点： （1）量力而行，需要根据身体情况适度进行，不能过于疲劳。 （2）注意卫生，避免感染。 （3）注意合理避孕。应用外用避孕工具为佳。2022年12月31日519
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李永亮主任医师 医生集团-广东 线上诊疗科 淋巴瘤早期需要注意什么？ 患上淋巴癌，患者会受到淋巴癌的各种折磨，在患病的期间，患者应该积极的治疗，同时如果患者一直是一种消极的心态的话，那也会影响到治疗的效果，那么，淋巴瘤早期需要注意什么？下面一起来了解了解。 淋巴瘤早期需要注意事项如下： 1、早期淋巴瘤患者可适当活动，有发热、明显浸润症状时应卧床休息以减少消耗，保护机体，这是最常见的淋巴瘤的护理措施之一。 2、应给予患者高热量、高蛋白、丰富维生素、易消化食物，多饮水。以增强机体对化疗、放疗承受力，促进毒素排泄。 3、淋巴瘤的护理工作还需保持皮肤清洁，每日用温水擦洗，尤其要保护放疗照射区域皮肤，淋巴瘤患者需避免一切刺激因素，如日晒、冷热、各种消毒剂、肥皂、胶布等对皮肤的刺激，内衣选用吸水性强柔软棉织品，宜宽大。 4、放疗、化疗时应观察治疗效果及不良反应，这也是常见的淋巴瘤的护理措施。 5、调整好心态，积极配合治疗，要树立控制疾病的信心，总体来说，早期淋巴瘤治疗疗效较好，大部分可能得到痊愈。2021年10月29日488
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刘耀主任医师 重庆大学附属肿瘤医院 血液肿瘤中心 医生一直强调淋巴瘤治疗中和治疗后随访特别重要。什么是随访？为什么重要？我作为患者有需要注意什么呢？ 随访是医生及时掌握患者病情变化、指导患者康复的一种方法，能帮助医生为患者做出正确、有效的治疗决策。 关于随访的知识， 今天就一起来了解一下吧 一、什么是随访？ 随访是医生根据病人的情况及复查的结果，进一步向病人进行康复指导或提出新的处理意见；病人或病人家属和医生定期保持联系，并按医生约定的时间，或自己发现有不舒服等其他问题时，来医院复查。 二、为什么要坚持随访? 1.疾病本身特点要求坚持随访，淋巴瘤90%的复发和转移主要发生在头5年内，只有定期的随访，才能及早的发现复发和转移。 2.疾病的治疗特点要求坚持随访，淋巴瘤的治疗多采用综合治疗，这些治疗手段分为多疗程、多阶段的治疗，要根据病灶的变化，对上一治疗阶段进行准确的疗效评价后，决定下一步的治疗方案，从而规范治疗，让患者获得治愈。 3. 淋巴瘤化疗患者应坚持随访，反复的化疗对身体造成损伤，化疗患者定期的随访与复查，医生可以及时处理化疗药物所致的不良反应，将患者的伤害降至最低。 4.淋巴瘤放疗患者要求坚持随访，放疗造成部分正常组织的损伤，在放疗结束时，无法对此马上得出准确的判断，需要一定时间才能观察到，定期随访，处理可能的新发现的问题。 三、坚持长期的随访的意义 坚持随访可以及早的发现复发和转移，促进淋巴瘤患者接受标准的诊断与治疗，帮助患者学会自我管理，积极参与到治疗过程中，帮助患者树立可愈可求的坚定信念，可指导患者康复，提高生活质量。 四、随访的时间和体检项目 1.正在接受化疗的患者，如果您的身体出现同一部位持续性疼痛，恶心、呕吐、腹泻、厌食，不明原因的体重明显减轻，持续发热或咳嗽，不寻常的皮疹或出血等症状时，应及时到医院进行随访检查。随访的项目包括血液检查、彩超、CT等。 2.对于弥漫大B细胞淋巴瘤治疗结束处于缓解期的患者，随访的时间为：第一年，每3个月一次；第二年，每6个月一次，3年以上每年一次。检查项目：血常规、肝、肾功能、LDH、β2-MG、EKG、肝脏、胰脏、腹膜后B超、胸片或CT，以及相应必要检查。 3.对于滤泡淋巴瘤治疗结束处于缓解期的患者，随访的时间为：第1年每2-3个月一次，第2年每3个月1次，之后每6个月1次；或根据临床指征进行随访。检查项目：重复诊断性检查，包括根据临床情况进行的影像学检查和体格检查。 五、随访前应做好充足的准备 首先，做好问题的准备，用笔记本逐条罗列出你准备向医生提问的内容，并设想一下医生可能会问你的内容。 其次，做好随访所需物品的准备，带上你全部病例资料或你觉得需要医生了解的东西。 最后，牢记随访是医生了解你病程的途径，也是你向医生提问的好机会，你的身体状况，生活习惯，包括您的睡眠、食欲、精神、心理状态的变化都需要在随访时提供，以帮助医生更好了解你的情况。关于疾病及康复的问题，如若有需要，也可及时向医生提出。 写在最后 通常患者比较重视近期随访，随着身体状况的好转，治疗的结束，病人对随访也放松了，但是，治愈患者也仍然存在复发和转移的可能，坚持长期随访，才能及时发现转移和复发、及时治疗。2021年09月29日892
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刘耀主任医师 重庆大学附属肿瘤医院 血液肿瘤中心 Q1: CAR-T技术的概述 A: CAR-T是英文缩写，通过给T细胞装上识别肿瘤的信号和激活的信号后用于治疗肿瘤。 Q2: CAR-T治疗靶点的选择 A: CAR-T起源是在25年前，最早成熟的靶点是CD19。因为CD19广泛表达在B细胞肿瘤中，比如B急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤，针对B细胞也获得了很大的成功。广为人知的是2012年接受治疗的Emily Whitehead，她经过各种治疗均无效要进入安慰性治疗时，她的父母争取到了CAR-T的临床试验，成为全球第一例接受CAR-T治疗的儿童白血病患者，结果奇迹般地康复了，直到现在。她的康复也开启了CD19治疗白血病和淋巴瘤的旅程，现在在美国已经有三个产品获得批准用于治疗不同类型的B细胞淋巴瘤和白血病。 此外，还有针对多发性骨髓瘤的BCMA靶点，在美国和中国即将获得批准。在国际学术会议，每年都有大量新的靶点出现，针对T细胞淋巴瘤的、针对ML的… 通常还会谈到双靶点，在白血病和淋巴瘤当中，大部分细胞可能都表达某一个靶点，但是也有一部分不表达，医生和科学家针对这部分不表达的细胞就想出了用其他靶点去补充捕捉的办法，这就是双靶点。在2013年，我们小组就是全世界最早进行双靶点的工作组之一。现在的技术又进步了，把两个靶点放在同一个CAR-T上面，而且很快会进入商业化。从发展趋势来看，双靶点或类似的治疗，会成为CAR-T主要的发展趋势之一。 Q3: CAR-T适用的人群及类型 A: P53和双打击的检测，是在现有的治疗系统，也就是化疗、分子靶向、移植体系里衍生出来的评估体系。如果病人存在双打击或者P53突变，在现有的体系中治疗起来非常困难，生存率仍然很低，复发率非常高。但是CAR-T是不遵循这个评价体系的，无论是P53突变也好，存在双打击也好，都一样可以获益，这是非常明确的。所以像这种特别高危的病人，要及早考虑进行类似的治疗，至少要提前做好准备。 2020年的ASH会议上，把CAR-T用于一线高危的弥漫大B淋巴瘤患者，看起来数据是非常不错的，总有效率是百分之九十几，缓解率是百分之八十几，比现有的化疗这些方法要更好。当然这些研究的时间还比较短。 除了弥漫大B之外，套细胞淋巴瘤是第二个被批准用CAR-T治疗的类型，凯特公司最近做的ZUMA系列试验组中的一个，获得了非常良好的疗效，完全缓解率达到百分之七十几，所以获得了美国FDA的批准，用来治疗难治复发的套细胞淋巴瘤。 最近也有一些数据是应用在滤泡淋巴瘤和以滤泡为代表的惰性淋巴瘤，缓解率达到百分之七八十，数据看起来非常不错，持续时间也还可以，这部分正在等待批准。在未来一段时间内，CAR-T可以覆盖B细胞淋巴瘤的绝大部分亚型。有一些比较罕见的类型可能在临床试验中会和其他治疗一起做，看起来这个批准的可能性更大。 此外，现在出现一个新的趋势是应用在T细胞淋巴瘤中，从一些早期的数据来看，也是非常值得期待的。 Q4: CAR-T治疗应用的时机 A: 最早做CAR-T临床试验的都是末线治疗，就是用尽现有的所有方法，但这并不是做CAR-T最好的条件。那什么样的病人适合做CAR-T？在美国NCCN指南上是有明确规定的，病人在复发难治以后，用挽救性的二线治疗不能达到完全缓解的可以做CAR-T。如果把它归线，基本上属于2.5线，不是病人初诊时做，也不是说已经到最后面再去做。国内基本上也是这样，用挽救治疗无效后给这样的病人做CAR-T。 所以我推荐，先用经典的方法R-CHOP能解决当然非常好，不需要去做这么复杂的治疗。如果R-CHOP不能解决，挽救治疗看起来效果也不好，这种病人可以尽快进入CAR-T治疗。 CAR-T与移植的关系，目前的临床试验已经完成，正在等后面长期的受益数据的追踪，现在还不能得出结论。CAR-T能不能完全代替自体移植还在等这个结果。但是无论如何，中间没有达到完全缓解的病人去做CAR-T是没有问题的。 什么样的病人适合去做CAR-T？如果病人的一般情况比较好，也就是没有活动性的感染，没有活动性的肝炎，身体一般状况还可以，骨髓看起来还能耐受。对于肿块太大，或长在比如中枢、乳腺等特殊部位，或者做过异基因移植的病人去做CAR-T的话，条件就不是特别好。有些病人存在活动性感染，会使治疗的费用大幅度增加。所以做CAR-T的过程中，有的人花的钱非常少，有的人花的钱非常多。这个少和多之间的区别就是看身体的一般状况。 总体来讲，病人处在CR状态是不主张去做CAR-T的，因为我们无法判断对这个病人到底是弊多还是利多，因为做这一次治疗是要花钱的，身体是要受损伤的。另外一种情况，如果这个病人好不容易达到缓解，但他存在非常高的预后不良因素，虽然用影像学或其他方式评估是CR，但是用更精细的方法去测仍然有活动性的病变，这部分病人是应该去做的。 Q5: CAR-T治疗的副作用及管理 A: 早期选择做CAR-T治疗的病人都是条件比较差的，医生的经验也不是太多，病人会经历发热等一些CRS反应，也就是细胞因子风暴和中枢的毒性，听起来很吓人。经过五年甚至更长时间的磨砺，现在的医生对这个认识已经很清楚了。我个人认为，在CAR-T治疗过程中出现的副作用，医生完全有能力、有经验去应对。而且还有各种各样的措施，比如激素的提早应用，对于转化成更严重的细胞风暴是有非常好的控制。所以各位病友，不要因为这个事情担忧，大部分副作用是可控的，而且医生处理的经验越来越丰富。 第二个副作用是感染。针对CAR-T过程中出现的感染，医生是有能力去对付的。但是比较容易忽略的是，病人在CAR-T之后出现中至长期的感染，其中病毒感染是比较常见的，比如可能会发生结核，所以病人需要定期保持医生的随访，提高警惕，定期输注丙球等，这些都是防止并发症发生非常好的预防措施。 Q6: CAR-T疗效评估的时间节点和手段 A: 如何去判断CAR-T输注以后是否有效？判断淋巴瘤疗效的最佳时间是三个月。在三个月的时候，如果这个病人达到完全缓解，就有80%的可能可以达到一个持续的长期缓解，也就是治愈的可能性。但如果这个病人在三个月的时候，还是一个PR部分缓解的状态，他仍然有40%的可能是可以被治愈的。但是跟CR相比还是有可以提升的空间，所以这个时候如果不是在临床试验的背景下，医生可以加用一些辅助治疗，比如PD-1，还有放疗，或者其他方式来增强疗效，加快淋巴瘤的缓解和清除。 CAR-T输注以后，是有一个平台来评估和追踪，反映疗效。早期判断对于疾病是否有效非常重要的一个指标就是CAR-T扩增了多少倍，在一个月之内总的扩增倍数，有个专业的名词是AUC药时曲线下面积，这是一个药学的名词，也就是在这段时间内受到了多少CAR-T的治疗，这是一个绝对数字，所以这个数字很重要。无论是医生和接受治疗的病人，都需要去了解这个数字。如果输进去后，CAR-T根本就没有扩增，这个治疗就是失败的。这是早期判断疗效的一个非常重要的指标。 到了3个月、6个月、9个月、12个月以后如何去判断疗效？这个时候有几个指标是比较重要的。第一个，病人的CAR-T还在不在，可以通过流式细胞仪、通过PCR的方法检测CAR-T在体内有多少，还在不在。第二个就是可以去评估CAR-T有没有功能。可以通过检测B细胞的方法，如果B细胞已经完全恢复了，不管CAR-T有多少都是没用的，这个时候CAR-T已经失效了。第三个，就是要注意肿瘤的追踪，如果已经出现一些肿瘤的迹象，或者出现一些早期的迹象，比如用液体活检追踪，这都是肿瘤早期复发的标志。 所以病人应该怎么办？病人听医生的；医生应该怎么办？医生应该去遵循这些规范的追踪方法。 Q7: CAR-T治疗后的随访 A: 做CAR-T不是病人来了之后给他输注了CAR-T就完事了。病人来了，监控他在整个治疗期间的反应，对付临时出现、短期内出现的副作用只是治疗体系的一部分。而后期才更是需要监控的。 那么要监控什么呢？ 第一个就是CAR-T的比例。CAR-T是否还有功能，病人肿瘤的情况怎么样，这是要重点监控的。病人进行了CAR-T以后，如果效果不好会有早期的征象，这个早期的征象就是在随访当中发现的，发现以后仍然还有很多其他补救的方法，所以这是需要去观察的非常重要的一点。 第二个，这类病人是一个特殊的群体，需要预防感染，因为有一些病毒感染的发生率特别高，所以在这个过程中出现了发热不能不管，如果不是你的经治医生进行随访，这个医生很可能不太了解病人的具体情况，所以需要定期跟医生联系门诊，观察治疗效果及副作用。 第三个，一定要自我保护，比如新冠肺炎这种特殊状况，如果感染了就是非常麻烦的事情，因为你体内的免疫力不足以清除新冠病毒。最近BLOOD上报道一个病人，105天体内的新冠病毒还没有转阴。这会带来很大麻烦，对家庭、对医生、对治疗，都是问题。所以预防是第一重要的事情。 第四个，要定期补充丙球这些支持性的治疗。 病人如果达到了CR，后期不需要再做干预。但如果这个病人达到的是PR，要分为两种情况考虑，第一种虽然病灶没了，但CAR-T看起来是直线下降，B细胞快要恢复了的时候就需要赶快进行干预，尤其是在早期在三个月之内出现的，证明抗体的持久性可能有问题；第二种是这个病人的肿瘤一直在缩小，每一次复查时肿瘤都在缩小，那么他的B细胞是完全受抑制的，CAR-T的拷贝数看起来还不错，这种病人就可以继续追踪。 Q8: CAR-T失败的原因及应对措施 A: CAR-T失败会有很多种原因和情况。 第一种情况，要看CAR-T细胞还在不在，功能如何，如果CAR-T还在，功能也很好，但是肿瘤长起来了，这种很有可能就是脱靶，也就是都是没有这个靶点的肿瘤。可以换一个靶点再做。 还有一种情况，如果CAR-T做进去后根本没反应，这个原因不是CAR-T的问题，是病人T细胞的问题。这种情况换靶点也没用。所以医生要充分地评估，到底是T细胞不行，还是因为靶点丢掉不表达，或者其他的原因。 第三种情况，做进去之后靶点还在CAR-T也还在，但CAR-T不杀伤肿瘤，这是什么原因呢？可能是肿瘤微环境的问题。比如在中枢等其他部位出现了这个情况。这种情况下，换靶点可能会有效；如果原来是鼠源，现在换成全人源，成功率多半还是比较高的。 Q9: 已上市的CAR-T产品之间的差异 A: 国外应该是有三家，复星凯特、诺华、Juno施贵宝。施贵宝在工艺上有一些差别，疗效看起来是不错的。复星凯特是CD28位信号，CD28这个信号来得比较猛，对于肿块较大的肿瘤的攻击力比较好，但持续性稍短，所以适合于治淋巴瘤。诺华是4-1BB位信号，所以持续时间比较长，但是它比较温和，所以对白血病这类疾病的效果是比较好的。这是一个基本的印象，但具体是不是这样，需要在过程中做一个比较。 国内目前已有一款复星凯特的CAR-T产品今年6月获得国家药监局批准上市，作用于CD19靶点，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。随着CAR-T疗法在国内进入临床应用，让我们期待高侵袭性B细胞淋巴瘤在不远的将来也能进入“无化疗”时代。 Q10: CAR-T未来的发展方向 A: 我认为未来CAR-T的发展有两个主要的方向： 一个方向就是在现有的基础上变得更好、更强，可以用各种各样的方法，比如双靶点，比如改进抗体的功能、抗体的结构，比如加一些干预，带上一些武器，使它成为治愈性的措施。虽然它很贵，但是因为是一次性治疗，所有病人都能接受，我觉得这是一个主要的发展方向。它有很多的优点，和造血干细胞移植一样，是未来的发展方向。 还有一个发展方向，把CAR-T变成一个临时性的、过渡性的，但是必不可少的一个手段。价格很便宜，还可以反复用，可以把它看成一种抗体，但它有比抗体更好的治疗效应。比如：在移植前没有缓解，用CAR-T缓解后就可以去做移植；移植以后复发了，可以用CAR-T控制一下；出现了特殊的中枢问题，需要更彻底地清除，它也可以起到作用。这是通用型的发展方向，便宜的、通用的、即用的，医生可以在已经建立的非常成熟的体系里面，加上这种强有力的外援，把它作为一个辅助手段，这也是一个非常重要的发展方向。 当然还有各种各样其他的技术，比如生命科学的技术渗透在其中，会出现各种各样可能的变化，但是这两个是主要的发展脉络。 Q: 专家对你说 A: 作为医生每天都战斗在和淋巴瘤这类疾病斗争的前线。随着科学的发展，我们越来越欣喜地感觉到，现在有更多的手段、更多的武器可以给病人带来更多治愈的机会。所以我希望病人能够坚定信心，寻找更好、更有效、更科学的方法。我相信随着时间的推移，绝大部分的复发难治的淋巴瘤患者都会得到很好的解决。2021年08月11日2913
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魏锐利主任医师 上海长征医院 眼科 眼附属器非霍奇金淋巴瘤（non-Hogikin lymphoma，NHL）是最常见的眼眶恶性肿瘤之一，约占所有眼眶恶性肿瘤的50%，占所有结外淋巴瘤的不足10%。眼附属器淋巴瘤可发生在如结膜、泪腺、眼眶、眼睑和泪囊等多个部位。而粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissuelymphoma，MALT lymphoma）是最常见的眼附属器淋巴瘤类型，在欧美国家，占眼附属器淋巴瘤50-78%，在韩国和日本高达80-90%。近年来，随着环境及生活方式的改变以及免疫组化和分子诊断等组织病理学技术的提高，OAML发病率有增长趋势，年发病增长率大于6%，无证据表明发病率已达到顶点。另外，眼附属器MALT淋巴瘤是一组发生发展缓慢,病程较长的病变，对患者视力、外观、心理等多方面产生影响，甚至累及全身多脏器，因而选择恰当的治疗方法,提高患者的生存质量仍然显得非常重要。近年来，国内外许多学者在MALT淋巴瘤的临床特点、病理形态学、免疫表型、分子遗传学及分子生物学方面对它的发生机制有了新的认识，治疗方式也多种多样。目前眼附属器Malt淋巴瘤的治疗方式主要有单一的手术切除或手术切除后联合放疗、化疗、根除鹦鹉热衣原体的抗生素治疗、免疫治疗等。本篇综述主要从病例特征、发病机制、临床特点、治疗等多方面对OAML进行阐述。1.病理特征 正常情况下眼眶内没有淋巴组织，泪腺有一小灶的淋巴样细胞群，结膜可有少量淋巴细胞。有专家认为眼眶内原发淋巴瘤多系从泪腺或结膜蔓延过来或眼眶内淋巴组织在胚胎时残留，经过慢性炎症反复感染或自身免疫性疾病引起的。以往，许多眼附属器淋巴瘤都被误诊为“炎性假瘤”或“良性淋巴组织增生”，也有的由于缺乏特征性组织而直接被归类为B细胞淋巴瘤，不做任何分型。OAML与其他部位的MALT淋巴瘤有着相同的形态学表现：(1)浸润的淋巴细胞为中心细胞样细胞(边缘区细胞)，宽广淡染的胞浆，不规则的核。(2)伴或不伴有Dutcher小体的浆细胞分化。(3)中心细胞样细胞浸润生发中心或生发中心萎缩形成滤泡克隆化。(4)瘤细胞浸润上皮或腺体内，形成淋巴上皮病变。MALT淋巴瘤典型的免疫表型是CD20+，CD79a+，常常有IgM+伴轻链反应, PAX5+, bcl-2+，TCL1+，CD11c+/-，CD43+/-，CD21+/-，CD35+/-，IgD-，CD3-，CD5-，CD10-，CD23-，cyclin D1-，bcl-6-, MUM1-。免疫表型有助于鉴别诊断OAML淋巴瘤与小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（CD5+，CD23+）、套细胞淋巴瘤（CD5+，CD23-, cyclin D1+）和滤泡性淋巴瘤(CD10+, bcl-6+)。有文献报道，MALT淋巴瘤可出现CD5阳性，这大大增加了鉴别诊断的难度。对瘤细胞CD5阳性者诊断为MALT淋巴瘤要慎重,应仔细观察HE切片及作相应的检查除外套细胞淋巴瘤及小淋巴细胞性淋巴瘤。2.发病因素 眼附属器MALT淋巴瘤的发病原因一直是国内外学者的研究热点。长期以来，人们一直将引起眼附属器淋巴瘤的焦点放在自身免疫性疾病、慢性抗原刺激，抑或是两者都有。经过大量的研究，人们已经成功的将胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌，皮肤MALT淋巴瘤与包柔氏螺旋体[8]，脾边缘区淋巴瘤与丙型肝炎病毒联系起来。因此，眼附属器的MALT淋巴瘤是否也与某种病原体感染存在相关性呢？2004年，Ferreri等第一次报道鹦鹉热衣原体与OAML之间存在相关性。之后又有10多个国家和地区进行了此项研究，但是在不同地域之间甚至相同地域中的不同研究中，鹦鹉热衣原体阳性检出率有很大差异。Ferrari等报道的鹦鹉热衣原体阳性率最高，在他们的第一篇报道中，阳性率超过80％，但2006年发表的后续研究的文章中阳性率降到41％，You等韩国学者的研究中阳性率达78％，但是，2篇报道亚洲人患病情况的研究报道鹦鹉热阳性率非常低。Yakushijin等报道日本患者的阳性率为0％，Chanudet等报道中国患者的阳性率为11％。造成这种差异性的原因究竟是什么？一种假设认为这种明显的偏倚是由于各个地区的研究中抽取DNA的方法和工具不同引起的。然而，通过对从瘤体中抽取鹦鹉热衣原体DNA的方法的比较，发现不同的研究中有着相似的方法，这就基本排除了方法不同引起结果差异的说法。另一种假说则认为这种明显的偏倚是由于世界范围内鹦鹉热衣原体感染的流行病学分布的差异性引起的。这一重要问题则需要国际间的合作来确定鹦鹉热衣原体感染与OAML间的相关性。Shen等发现一眼附属器MALT淋巴瘤患者伴有肺炎衣原体感染。最近丙型肝炎病毒(HCV)在MALT淋巴瘤中的作用越来越受到重视，有数据显示,HCV在MALT淋巴瘤中感染最常见于皮肤(35%)、涎腺(25%)和眼眶(15%)。然而Yakushijin等报道在日本23例眼附属器MALT淋巴瘤中无EB病毒、丙型肝炎病毒和鹦鹉热衣原体感染，这提示除了上述感染因素,可能还存在其他致病菌或其他致病因素。3.临床特征3.1临床表现 眼附属器MALT淋巴瘤起病隐匿，可见于眼睑、结膜、眼眶、泪腺等多个部位，好发于中老年人，女性多见，临床表现视病变部位不同而异：发生于眼睑、泪腺和结膜者，可表现为眼睑肿胀、眼睑下垂、结膜水肿，并可扪及无痛性肿块，侵犯结膜者结膜下常可见典型的“鲑鱼肉样”病变；发生于眼眶球后者可表现为眼球突出、视力减退、眼球运动受限或固定，由于肿块多位于眶上方，故表现为眼球向下移位。3.2影像学B超及CT、MRI检查只可明确肿瘤大小、性质、侵犯范围及与周围组织的关系,确诊则需病理检查。眼部B超主要通过对肿瘤内部回声，有无可压缩性的反射来判断肿瘤性质，OAML多表现为形状不规则的占位病变，多环绕眼球生长，边界不甚清楚，内回声少，透声性中等，不可压缩。而眼眶CT和MRI是术前诊断OAML的重要依据,可以了解肿瘤的大小、数量及病变组织浸润程度。多数眼眶MALT淋巴瘤CT表现为单一的、均质的中高密度肿块，大多沿眶内组织塑型生长，包绕周围组织呈特征性的“铸造样外观”，很少出现骨质破坏。MRI多表现为T1和T2加权像呈中等信号、边界不清的单一肿块。3.3预后与其他类型的眼附属器淋巴瘤相比，MALT淋巴瘤预后较好。OAML一般属低度恶性的惰性发病过程，病灶局限于眼眶内，大多数无全身症状，因此经过恰当的治疗预后较好。OAML的预后与临床分期相关[18] ,而与患者的性别、年龄、肿瘤部位、放疗剂量等无关[22]。4.治疗目前有关OAML治疗的研究大多数都是小样本的回顾性分析，其中包括不同类型、不同疾病阶段的淋巴瘤，而且缺乏前瞻性的实验研究，因此，普遍接受的治疗OAML的准则并不存在。OAML的治疗通常与一系列临床参数密切相关：患者的年龄和身体状况，淋巴瘤的分期和病变部位，以及肿瘤对眼球和视功能的影响等。4.1手术切除手术切除肿块做活组织检查，是治疗OAML的第一步,也是其他亚型眼附属器淋巴瘤的必要诊断步骤。许多淋巴瘤可以完全切除，特别是泪腺区的肿瘤，由于有包膜常常可以将瘤体整个切除。但并不是所有的淋巴瘤都主张完全切除，尤其是在眼眶深部，因为这样可能引起严重的并发症。由于MALT淋巴瘤生物学行为相对惰性，目前有人持手术切除后不予治疗的观望态度。Tanimoto等曾经对36名手术切除或活检后未经治疗的OAML患者进行长期随访，结果显示，69%的患者在平均8.6年内不需要接受任何治疗，6%死于进展性淋巴瘤。36名患者的5年、10年和15年的总生存率分别为94%、94%和71%，与术后立即接受其它治疗的结果相似。然而，也有报道显示单纯手术切除后的局部控制率并不令人满意。一些文献报道，一部分没有经过补充治疗的OAML患者，特别是手术切除后没有放疗的人，他们的预后是非常确定的。在34个已经被报道的OAML病例中，11名在原发部位发生了局部复发，1个在对侧相同部位复发，4名发展为播散性眼外疾病。这部分学者认为眶内淋巴瘤多无包膜，呈浸润性生长，易于累及周围的肌肉、神经，很难将肿瘤组织切除干净，因而术后放疗是必需的。这些研究都表明，更好的评价完全手术切除或活检后的等待观察政策有待进一步的调查研究。4.2放射治疗放射治疗是OAML的传统治疗方法，有关放疗的急性及长期反应及预后有较多报道。然而，大多数的报道都没有明确区分malt型与非malt型淋巴瘤，低度恶性与高度恶性淋巴瘤，单纯放疗与放化疗联合治疗，这都使我们难以评估放疗的最终疗效。但是，无论哪种类型的淋巴瘤，尤其是malt淋巴瘤[21-25]，放疗有很高的局部控制率，可达92-100%，局部复发率仅0-22%。放射治疗目前仍然是一个个性化的治疗方案，针对OAML患者的一个普遍的放疗计划是不存在的，往往根据每个患者对放疗的反应不同放射剂量因人而异，并无统一的放射剂量。大多数文献中都推荐30Gy为最佳放射剂量，因为此时眼部的副反应是最小的[24,26]。放疗虽然有很好的疗效，但同时也伴有一些副反应。我们可以观察到急性的中度皮肤或结膜的反应，以及一些远期并发症，如白内障、干眼症、视网膜缺血、青光眼，以及干眼症引起的角膜溃疡[22-24]。文献对并发症出现率的报道不一，往往与放疗剂量有关，在放疗剂量为30Gy的患者中2-3级视网膜病变的危险性为4%，而放疗剂量为36–40Gy(P=0.006)的患者中2-3级视网膜病变的危险性为40%。由于放射治疗的相关副反应，且并不是所有的眼科机构都可以进行放疗，患者常常需要寻找可以进行放疗的医院，这对患者的治疗造成了一定的不便，因此我们不断的寻求新的治疗策略，试图寻找一种能够将副作用降至最小且便于患者治疗的新的疗法，最近人们较为关注生物治疗-抗生素疗法。4.3化疗目前还没有针对OAML化疗的有效的前瞻性试验；在大多数的回顾性分析中，只有一小部分的病人经过单一的化疗。对于低度恶性淋巴瘤，治疗包括单一的化疗如苯丁酸氮芥，或联合化疗，例如环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及强的松的联合治疗（简称CHOP）。大量的试验认为苯丁酸氮芥可以大量的用于惰性淋巴瘤。这种药物对于一期的OAML患者有效，而且耐受性良好，总反应率可达到100%，完全缓解率达到79%，5年无复发生存率60%。其他药物如氟达拉滨、克拉屈滨和奥沙利铂在使用时要引起注意，这些药物的耐受性往往不能令人满意。而在Sasai等[27]的报道中，32例中包含26例MALT淋巴瘤，对于MALT淋巴瘤经过单纯的放疗或单一/联合化疗的患者在疾病特异性生存率或总生存率上无显著差异。因此，我们不能把化疗看作是治疗MALT眼附属器淋巴瘤的最佳方法。Rigacci等[28]最近的研究指出，9个低度恶性的OAL患者，其中包括8个MALT淋巴瘤，经过苯丁酸氮芥与利妥昔单抗的联合治疗，获得了100%的总反应率，25个月的随访显示无复发。因此，有人建议将苯丁酸氮芥与利妥昔单抗的联合治疗作为放疗的替代治疗，但这种联合治疗的效果仍然需要长期的随访评估。4.4根除细菌的抗生素疗法随着OAML与鹦鹉热衣原体的相关性的研究，一种治疗OAML尤其是结膜的NHL的新的治疗方法：根除鹦鹉热衣原体的抗生素疗法应运而生。然而，关于抗生素治疗OAML有效性的评估有较大差异。27名鹦鹉热衣原体检测阳性的患者接受了抗生素（强力霉素）的治疗[28]，其中13名患者有客观的反应，6（22%）名得到了完全缓解，4名患者外周血单核细胞中检测不出鹦鹉热衣原体的DNA。平均反应时间在3-31个月之间，2年的无复发生存率为66%。在一个多中心的二期试验中[29]，11名鹦鹉热衣原体阳性和16名鹦鹉热衣原体阴性的OAML患者都接受了强力霉素的治疗，经过平均14个月的随访后，总反应率为48%，淋巴瘤逐渐缓慢的消退，这在无论是鹦鹉热衣原体阳性还是阴性的患者中都可以观察到（总反应率为64%和38%，P=0.25），2年的无病生存率为66%。试验表明对于鹦鹉热衣原体阳性的OAML，强力霉素是一种快速、便宜、安全、有效的治疗；甚至对于多次治疗失败，包括曾接受放疗或淋巴结肿大的患者都是有效的选择[28]。1/3的衣原体阴性的OAML患者接受强力霉素治疗后也出现了肿瘤的消退[28]，表明强力霉素可以用于大多数OAML患者的治疗，而不依赖于是否存在鹦鹉热衣原体的感染。相反的，Grunberger等[30]的研究中，11名经过抗生素治疗的OAL患者没有一例在其后随访9个月内发现存在疗效。而在进行放射治疗和化学治疗后，所有11名患者均完全有效。当前研究证实抗生素疗效有很大差异，迄今为止大部分已经报道的文献中缺乏客观指标判定抗生素治疗的有效性，缺乏根据组织学分类不同亚型的OAL治疗的有效率，还有短时间的随访都认为目前没有确切的证据表明抗生素治疗OAL是有效的。为了评估抗生素治疗OAL的长期疗效，进一步的前瞻性实验和更长的随访期是必须的。4.5免疫疗法OAML的免疫疗法包括干扰素和利妥昔单抗，但是很少有文献报道关注这两种治疗方式。α-干扰素病变区注射是一种相对简单快速的治疗方式，已应用于结膜淋巴瘤的治疗，副作用包括局部出血，结膜水肿和一些轻微的全身反应[31,32]。Blasi等[32]报道，5个结膜malt淋巴瘤患者1500000IUa-干扰素结膜下病变注射，每周三次，共四周。所有的患者都得到完全缓解，经过平均21周(12–36周)的随访，4名患者无局部复发，1名患者复发，11个月后全身转移。同样的，利妥昔单抗在OAL的治疗也很少有文献报道。利妥昔单抗，是一种抗CD20嵌合单克隆抗体，与B淋巴细胞抗原CD20特异性结合，被广泛的用于治疗B细胞淋巴瘤，可以单独使用或与化疗联合应用。利妥昔单抗的作用机制主要包括：1.补体介导的细胞毒作用；2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；3.直接诱导的B细胞凋亡；4.抑制细胞增殖；5.与细胞毒因子和α-干扰素的协同效应。在滤泡淋巴瘤[33，34]和弥漫性大B细胞淋巴瘤[35，36]中，利妥昔单抗联合化疗与单一化疗相比，在反应率，无进展生存以及总生存都有显著提高。前面提到的，利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥在MALT淋巴瘤患者中有较高的反应率[28]。但值得注意的是，在一些接受利妥昔单抗联合化疗的病例中发生了乙型肝炎病毒重新激活。一些病例停用利妥昔单抗后发生了病毒感染，最长间隔时间可达1年。由于存在乙型肝炎病毒重新激活的风险，对所有准备接受利妥昔单抗治疗的患者，在开始治疗前都必须进行乙型肝炎病毒检查。综上所述，干扰素和利妥昔单抗在眼部淋巴瘤的应用较少，随访时间较短，其作用仍然需要长期的随访评估。4.6放射免疫治疗尽管利妥昔单抗单一治疗眼附属器淋巴瘤的初始反应较好，但出现远处复发的危险性是50%[37]。为了解决这个问题，新的治疗方式一放射免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT)应运而生。放射免疫治疗是将单克隆抗体与放射性核素相结合，定向导入体内，这样它不仅能够直接杀死表达抗原的淋巴瘤细胞，还能够通过放射杀伤效应杀死周围细胞。目前大多数核素标记的抗体针对的靶抗原都是CD20，标记CD20的放免制剂主要有两个，Y-90 ibritumomabtiuxetan(Zevalin)和131I-tositumomab(Bexxar)。Zevalin是鼠源性利妥昔单抗与Y-90结合，临床试验已经证明它具有免疫活性和肿瘤杀伤活性，用于治疗复发或对利妥昔单抗耐药的淋巴瘤病人。在2000年，Esmaeli等[37]就首先应用Zevalin治疗1例眼附属器淋巴瘤患者，从2001年开始，他们将Zevalin作为惰性眼附属器NHL的一线治疗方式，12名未经初始治疗的原发性低度恶性的眼附属器淋巴瘤患者，治疗后初始反应率大于90%，而且大多数患者对Zevalin都有持久反应。但Zevalin的主要副作用是治疗后的前三周会出现骨髓抑制，因此每周需要进行全血细胞计数的监测。Bexxar是由鼠源性IgG2a单克隆抗CD20抗体tositumomab和131I结合所成。由于Bexxar中含有放射性活性131I，治疗时必须保护甲状腺，治疗前2周可口服碘剂。Horning [38]和Witzig等[39]的临床试验表明Y-90 ibritumomab tiuxetan和131I-tositumomab对于对利妥昔单抗耐药的NHL的患者的总反应率和完全缓解率达75%。放射免疫疗法相较于单一的免疫治疗有更高的持久反应率，与单一的放疗相比，在加大对肿瘤细胞放射剂量的同时减少了对周围器官的损害，因此可以作为一种治疗包括MALT的眼附属器淋巴瘤的方式之一。展望根据上海海军军医大学附属长征医院眼科30余年的400余例眼附属器MALT淋巴瘤治疗经验，对于眼眶部分手术切除加放射治疗的效果最佳，部分结膜肿瘤，可持续观察数年都稳定而没有变化。发病机制仍然是国内外研究热点，其与鹦鹉热衣原体的相关性仍然值得我们继续探索。眼附属器MALT淋巴瘤的治疗方法多种多样，但放射治疗仍然是最传统的治疗方式。目前，我们需要多中心的、前瞻性试验研究，从而得出治疗OAML的最佳治疗方案。OAML的治疗应该是眼科、放疗科、血液科医师的联合治疗，今后的研究中我们要加强各科间的相互协作，以达到最佳的治疗效果。2021年08月05日4023
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刘耀主任医师 重庆大学附属肿瘤医院 血液肿瘤中心 淋巴瘤患者日常需要做到： 规律随访 治疗后的随访非常重要。随访不仅能帮助医生了解疗效，还能及时发现复发。 即便是已经治愈的患者，癌症也有可能复发，少数患者还可能发生第二种肿瘤。 因此,患者一定要根据医生的建议,规律进行随访复查。淋巴瘤患者需要进行的检查包括抽血检查肿瘤标志物、 CT 或PET-CT等影像学检查。在治疗后的前几年,霍奇金淋巴瘤患者需要每3~6个月随访，随访5年后，即便所有检查结果正常，患者仍需要每年随访1次。 非霍奇金淋巴瘤种类较多，治疗后的情况也会有很大不同。具体的随访次数和复查需要根据患者具体情况来定。 戒烟、健康饮食、规律运动 戒烟、健康饮食、适量运动这些行为能够降低多类癌症的发生风险，尽管没有明确证据证明这些行为能降低淋巴瘤复发风险，但的确能为患者带来健康获益。 获得情感 支持发生癌症,会对患者的情感产生巨大冲击,患者如果因此产了负面情绪，可以多与家人沟通或是咨询相关领域的医生。2021年08月04日835
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