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何义富主任医师 安徽省立医院 肿瘤科 答案是不能的。 CAR-T的本质是用一段特异识别癌细胞某个表面分子的抗体连接到T细胞下游激活通路上，因此CAR-T能不能高效几乎全部取决于那个靶向分子的特异性。目前成功的例子主要集中在B细胞淋巴癌（急性或者慢性）。这是因为B细胞上的CD19/CD20看起来可以做靶子。虽然正常B细胞也可能会被杀死，但是由于B细胞不是生命必须的，一时半会儿没有了只是影响抗体的生成，可以用回输正常人血清抗体来弥补。所以针对B细胞（不仅仅是癌症B细胞，还可能是所有B细胞）的CAR-T会有效杀死肿瘤加上正常细胞，达到抗肿瘤的目的。所以你看，在淋巴瘤的情况下，CAR-T不是没有副作用，而是有时候很严重：可能杀死所有的B细胞。只是这个不致命罢了。但是换了别的靶向分子就不一定有那么幸运了。如果CAR-T识别了正常细胞，对正常组织产生攻击，那后果可能是严重的。所以目前在实体瘤（比如说肺癌，乳腺癌，消化道肿瘤等）当中的治疗还不成熟，在做临床研究。其实看透了，CAR-T还是人为的杀伤手段，只不过是披上了T细胞的外衣。 这个治疗为什么比以前的一些免疫治疗有效，道理是什么？对于CAR-T，最直接的比较是TIL。TIL来自肿瘤浸润T细胞，在体外通过肿瘤抗原刺激扩增，然后回输体内。TIL是美国免疫治疗大师Rosenberg教授当年出名的代表作。虽然真的救活了十几条生命，但是在临床上从来也没能广泛普及。不仅仅是操作困难（CAR-T其实更困难），更是因为疗效不佳。CAR-T也是靶细胞特异的T细胞，也是体外扩增的，可凭什么CAR-T就能如此有效？这里有个不可比因素，那就是TIL都是针对实体瘤的，从来没有针对淋巴瘤的实验。但如果针对淋巴瘤做了TIL也会向CAR-T那样有效吗？我的判断是不会。为什么不会呢？这就牵出了为什么TIL的治疗不那么有效的问题。一个可能的原因：TIL由于在激活和扩增当中没有受到危险信号的修饰，到了体内很快就耗竭或者衰竭了。CAR-T就不会衰竭，因为它没有走T细胞受体激活和表达危险信号受体的整个通路，而是绕过了这个通路直接接到了下游的功能通路。这就是说，CAR-T不会问自身还是外源的问题，只要是触到了靶向分子就会激活，就会攻击，绝不耐受，可能耗尽，但绝不衰竭。这也就是为什么CAR-T一旦出现自身抗原识别就可能会产生严重的自身免疫攻击，如不赶紧停止有可能导致非常严重副反应的原因。所谓成也萧何，败也萧何。 这个治疗有效的最关键是那个肿瘤表面抗原的特异性。全世界很多实验室和医院都在寻找不同的靶抗原，衔接识别这个抗原的抗体到CAR-T细胞上来复制这个模式。至今也有很成功的，但是基本上都有一个共同特点：这个抗原必须是只在肿瘤细胞上表达，不在其他体细胞上表达。或者这样说：杀死所有表达这个抗原的细胞不会影响到宿主的生存。这个“所有表达这个抗原的细胞”可以是全身的，也可以是局部的。最成功的抗B细胞淋巴瘤的CAR-T识别，是只有B细胞才会表达的B细胞表面抗原CD19，杀死全身所有的表达CD19的细胞，甚至包括正常的B细胞，不足以威胁生存，但是可以因此清除所有的B细胞肿瘤，因此有可能靠这个办法做到彻底。也有局部清除的例子，比如说脑转移是在颅内，如果转移灶肿瘤细胞表达的表面抗原在颅内其他细胞上不表达（这样的抗原很多），那么只识别这些抗原的CRA-T在颅内就可以清除所有的表达这些抗原的细胞（也就是所有的颅内转移灶的癌细胞），是不是这些癌细胞在身体其他部位还存在没有关系，至少是可以清除颅内封闭环境的所有癌细胞。在某种情况下（比如只有脑转移），这个治疗可能就足够了。 最后，我们科室有关于消化道肿瘤方面CAR-T的临床研究，免费的。但是目前入组标准：首先必须筛选肿瘤组织特异性的标记物，还有符合标准治疗失败，方可考虑入组。具体可以门诊当面交流沟通。2021年10月10日
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李萍主任医师 上海市同济医院 血液内科 更多资讯请关注“CART小李医师”微信公众号！肿瘤免疫疗法癌症的传统治疗手段有放射治疗、外科手术、化疗等方式，但是仍有一些肿瘤患者对化疗原发耐药（难治）或者在治疗后出现疾病复发。肿瘤免疫疗法是利用免疫系统自身的特异能力来识别并摧毁肿瘤细胞，是对抗癌症的一种新方法，是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一，也是继外科手术、放疗和化疗之后成为第4类抗肿瘤的治疗方法。近几年，肿瘤免疫疗法可以说是百花齐放，包括CART疗法、TCR-T疗法、抗体偶联药物、双抗及PD-1/PD-L阻断剂等，在治疗多种类型的难治复发肿瘤中获得了神奇的疗效，在部分患者身上达到了“起死回生”的惊人效果。越来越多的肿瘤患者把免疫治疗药物称为“抗癌神药”。CAR-T治疗CAR-T疗法是当今最火热的免疫治疗之一，也是近十年来免疫医学的重大突破。它是通过对患者自身的免疫细胞T进行基因改造，从而使被改造过的T淋巴细胞能够精准对抗患者体内癌细胞的一种细胞免疫治疗。CAR-T细胞疗法目前针对的主要是血液恶性肿瘤，包括急性B淋巴细胞白血病，B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。尽管CART疗法在治疗实体瘤上也有个别成功病例的报道，但总体疗效不尽如人意， 其中一大障碍就是因为实体瘤的肿瘤微环境抑制了CAR-T的功能，从而使CAR-T丧失了对肿瘤细胞的杀伤能力。目前众多科研工作者致力于CAR-T的改造和优化，希望通过寻找最佳肿瘤靶向、保持T细胞的体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制等途径以提高其疗效。我们相信在不久的将来这一疗法在实体瘤上会取得突破性的进展。目前在国外上市两款CAR-T产品分别是诺华公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治疗青少年急性B淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，在国内也以及有两款上市的产品，并且有大量的临床试验正在开展，其中治疗范围集中在以下领域：1. 一线或二线治疗失败的B细胞非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤等。2. 难治复发的多发性骨髓瘤。3. 难治复发（包括移植后复发）的急性B系淋巴细胞白血病。2021年10月09日3759
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王俊副主任医师 苏州大学附属第一医院 血液科 近日，“120万抗癌神药”横空出世，医疗圈内外一片哗然！与此同时，各种标题党、营销号使出浑身解数纷纷进行“科普”，为博人眼球，更是夸大其词、误导大众，让很多人产生“有了120万，所有癌症都能治愈”的错误观念。为此，我这个血液科医生实在是坐不住了，不得不站出来说两句！ “120万抗癌神药”到底是个啥？ 网传的“120万抗癌神药”其实是一种静脉注射液，这种注射液可不是一般的液体，而是一种叫做“CAR-T细胞”的细胞制品。 而这种治疗方法叫做CAR-T疗法，目前是在国际上取得突破性进展的肿瘤免疫治疗技术之一。全称是 chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这个名字念起来很拗口，下面我用通俗的语言给大家解释一下。 一般情况下，肿瘤患者体内的肿瘤细胞由于免疫逃逸的作用使肿瘤患者的T细胞不能识别肿瘤细胞和杀死肿瘤细胞，CAR-T细胞就是把患者体内的免疫细胞（T细胞）从血液中分离出来，在体外进行加工，加工改造后的T细胞第一具有特异性识别特定的肿瘤细胞能力；第二具有杀伤肿瘤的活性；第三在体外可以大量的繁殖，使其数量明显增多。 简单地说，T细胞经过体外改造加工后，质量得到了明显改善，数量大幅度的增多，然后再将制备的T细胞回输到肿瘤患者体内，它可以特异性杀灭肿瘤细胞，在杀灭肿瘤细胞的同时又不断扩增，直到肿瘤细胞清除干净它才停止增殖。这种体外加工制备的T细胞就叫CAR-T细胞。 冷静！“CAR-T疗法”并非所有癌症都能攻克！ 国内外上市的多款 CAR-T 产品均有相应的适应症，并非所有癌症都能治疗。 2017年7月，美国 FDA 批准了第一款免疫细胞治疗—靶向 CD19 的 CAR-T（CTL019，Kymriah）正式上市，用于治疗儿童和青少年的急性淋巴细胞性白血病，该产品成为难治性疾病的新拐点，揭开了免疫细胞治疗的序幕。 2021 年 6 月 22 日，我国药品监督管理局批准自体 CAR-T 细胞疗法产品——阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达）上市，获批的适应症为成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤，这也是我国首个获批上市的 CAR-T 细胞疗法。 9月3日，药明巨诺CAR-T细胞疗法产品——瑞基仑赛注射液（JWCAR029）获批上市，用于经过二线或以上全身性治疗无效的成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者。 CAR-T疗法并不能攻克所有癌症，目前该疗法主要治疗血液系统的肿瘤。比如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的治疗效果比较好，对于其他癌症的效果还不太确定，而且有很多的CAR-T疗法还处在临床试验阶段。 癌细胞“清零”并不等于癌症治愈 网上说罹患“弥漫性大B细胞淋巴瘤”的患者陈阿姨注射CAR-T细胞后，不到两个月时间，体内的癌细胞“清零”，顺利出院。我们要清楚一点，癌细胞“清零”并不等于癌症治愈。考核癌症患者是否治愈的硬性指标是“5年存活率”。 癌细胞清零分为两种情况：一种是患者体内确实没有癌细胞了；另一种情况是患者体内还有癌细胞，只是数量很少，目前的医学手段检测不到。这种情况下，超出原来治疗方法的有效作用时间或者癌症患者出现免疫力低下、受到某种因素刺激，癌细胞会在短时间内大量“繁殖”，从而导致复发或者转移。 只有在很长时间里都检测不到癌细胞，我们才能说治愈。那么这个时间到底是多长呢？是5年。5年都没有出现癌症的复发转移，再次复发的风险和几率就很低了，可以认为是临床治愈。 陈阿姨要达到完全治愈还有很长的路要走，我们一定要理性看待。但是，CAR-T疗法的成功上市确实为广大癌症患者带来了希望。 喜讯！“CAR-T疗法”治愈白血病已有很多成功案例 2012年，美国宾西法尼亚大学率先利用CAR-T细胞技术成功治愈白血病女孩埃米莉，该女孩也因此进入白宫受到奥巴马接见。 现阶段，CAR—T疗法在临床治疗中扮演什么角色？ Car-t细胞的疗效更多取决于这种改造的T细胞在患者体内能存留时间的长短，这种细胞也会自然代谢死亡，当这种细胞在体内完全死亡后，肿瘤细胞就可能逐渐的生长起来。所以很多研究还在想办法延长car-t细胞在体内的存活时间，此外，道高一尺、魔高一丈，肿瘤细胞仍然可以免疫逃逸Car-t细胞的攻击。 目前，Car-t细胞治疗淋巴瘤的完全缓解率仅有50%左右，治疗急性淋巴细胞白血病的缓解率高达90%，对于大多数患者来说癌细胞“清零”只是暂时的，大部分患者还是要复发的，所以目前对于急性淋巴细胞白细胞的患者，血液科的医生更多的是将car-t细胞作为连接异基因造血干细胞移植的一种桥梁。在淋巴瘤方面，正在研究用药物或者单克隆抗体联合CAR-T疗法提高疗效。所以，与其说是癌细胞“清零”，还不如说是肿瘤治疗的缓解更贴切、更准确。 我应用cart19，CD19/CD22双cart，CD38，CD123，BCMA等靶标cart细胞治疗十余个难治复发急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病，骨髓瘤等患者，疗效显著，值得进一步推广和研究。2021年09月26日23100
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李进主任医师 上海市东方医院 肿瘤科 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%-50%。近20年来，虽然不断有新药问世但R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）在DLBCL患者中一线治疗地位始终未被超越；且一线免疫化疗仅能使约60%的患者治愈，仍有30%-40%的患者会面临复发或难治问题，这类患者治疗通常缺乏有效治疗手段、预后差、生存期短，有大量未被满足的临床需求。DLBCL患者中约20%患者对一线标准治疗原发难治（即治疗无效或治疗后6个月内复发），20%-25%患者会在一线标准治疗缓解后早期复发（治疗后2年内复发），部分患者会在一线标准治疗后晚期复发（治疗后2年后复发）。一线治疗失败，尤其是原发难治和早期复发的DLBCL患者整体预后差、生存期短；而远期复发的DLBCL患者相对预后较好。近年来，复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的治疗进展总结如下。 CAR-T细胞疗法《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》[1]将CAR-T细胞治疗纳入复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的推荐中。CAR-T治疗能够让40%～50%的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者获得长期的无病生存和获益。 嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法是一种基因修饰的细胞疗法，为既往经历多种治疗的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者提供了新的希望。第一批获批用于R/R DLBCL的为靶向CD19的自体CAR-T细胞。几项针对复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者的关键性临床研究结果显示[2]，靶向CD19的CAR-T细胞产品（如Axicabtagene Ciloleucel、Tisagenlecleucel和Lisocabtagene Maraleucel）的总有效率（ORR）为52％-82％，CR率为40％-54％。其中Axicabtagene Ciloleucel治疗复发或难治性侵袭性B-NHL的关键临床研究的最新随访结果显示[3]，中位随访27个月后，仍有37％的患者为持续CR状态。目前这些CAR-T细胞产品已获批用于治疗既往接受过≥2线治疗的R/R DLBCL。关于CAR-T细胞疗法是否能替代Auto-HCT在R/R DLBCL中的地位，目前尚无定论。 另外，值得注意的是，CAR-T细胞疗法特殊的作用机制同时也带来了独特的不良反应，因此可能并不适合所有R/R DLBCL患者。既往研究报道[4-5]显示，CAR-T细胞疗法在R/R DLBCL患者中的3-4级细胞因子释放综合征发生率为2-22％；神经毒性作用的发生率为10-28％。 其他新型药物疗法CD79b抗体偶联物(ADC)：PolatuzumabVedotin（Pola）是靶向CD79b的抗体-药物偶联物（ADC）。ADC目前已经成为了肿瘤精准治疗领域的研究热门之一，这类药物通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。一项随机II期临床研究[6]评估了Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗与对照苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）在不适合HCT的R/R DLBCL患者中的疗效。结果显示，Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗方案显著提高了患者的完全代谢缓解（CMR）率、无进展生存率和总生存率。因此Pola联合苯达莫司汀及利妥昔单抗的组合方案，已获批用于不适合HCT的三线及以上R/R DLBCL患者。 XPO1抑制剂：Selinexor是一种核输出蛋白XPO1的选择性抑制剂，基于一项II期临床研究结果[7]，该药已获批单药用于既往接受≥2线治疗的R/R DLBCL患者。 免疫检查点抑制剂：PD-1单抗等药物的免疫治疗在众多瘤种中具有显著的疗效，《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》在某些复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤中同样增加了PD-1单抗等药物的推荐。Magrolimab是一种巨噬细胞免疫检查点抑制剂，早期研究显示其与利妥昔单抗具有协同作用[8]，有望成为R/R DLBCL患者新的治疗手段。 双特异性抗体：CD19是表达在B细胞淋巴瘤上的肿瘤抗原分子，并证明是行之有效的靶点。双特异性抗体通过同时靶向肿瘤细胞和T细胞上的抗原，诱导T细胞激活并产生细胞介导的细胞毒性杀死肿瘤细胞。贝林妥欧单抗是一款靶向CD19和CD3的双特异性抗体，在R/R DLBCL中具有活性，但该分子神经相关毒性阻碍了其在此适应症的开发,有待于进一步开发更优的分子。另外，靶向CD3和CD20的双特异性抗体目前正在开发中，并且早期研究显示出疗效。 其他新药还包括靶向细胞凋亡途径的药物（Bcl-2抑制剂维奈克拉）、靶向B细胞受体途径的药物（BTK抑制剂伊布替尼）和靶向表观遗传调节因子的药物（EZH2抑制剂Tazemetostat）。但这些新药单药在R/R DLBCL患者中疗效有限，联合治疗是否能提高疗效目前尚不明确[9]。《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》对BTK抑制剂和表观遗传学药物在复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤中的单药和联合使用进行了注释。 参考文献 1.《2020版CSCO淋巴瘤诊疗指南》 2. Abramson JS, Palomba ML, GordonLI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed orrefractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL001): a multicentre seamlessdesign study. Lancet 2020;396:839-52. 3. Neelapu SS, Locke FL, BartlettNL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-CellLymphoma. N Engl J Med 2017;377:2531-44. 4. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS,et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-celllymphoma. N Engl J Med 2019;380:45-56 5. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA,et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractorylarge B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial.Lancet Oncol 2019;20:31-42. 6. Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR,et al.Polatuzumab vedotin in relapsed or refractory diffuse large B-celllymphoma. J Clin Oncol 2020;38:155-65. 7. Kalakonda N, Maerevoet M, CavalloF, et al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse largeB-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label,phase 2trial. Lancet Haematol 2020;7(7):e511-e522. 8. Advani R, Flinn I, Popplewell L,et al. CD47 blockade by Hu5F9-G4 and rituximab in non-Hodgkin’s lymphoma. NEngl J Med 2018;379:1711-21. 9. Laurie H. Sehn, and GillesSalles. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;384:842-58.2021年06月03日5423
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孙立新主治医师 哈医大四院 胸外科 卡瑞利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4型单克隆抗体，可与PD-1靶向结合，阻断其与PD-L1及程序性死亡配体2之间的相互作用而恢复机体免疫功能，最终发挥抗肿瘤的作用1。 目前卡瑞利珠单抗已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准，用于至少经过二线系统治疗后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌及食管癌等领域的治疗。除此之外，该药在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等恶性肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤潜力2。 2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，恒瑞医药卡瑞利珠单抗共有10项研究入选，包括2项mini oral、以及8项e-poster；涵盖的治疗领域包括：肺癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌和结直肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胆管癌等，既往研究表明卡瑞利珠单抗对多个肿瘤领域的疾病显示了良好的疗效和安全性。本次ESMO大会展示了卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究进展，让我们具体了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组， ORR为60% vs 39.1%，mPFS为11.3个月 vs. 8.3个月，其中在PD-L1阳性人群中的mPFS为15.2个月 vs. 9.9个月。研究表明，卡瑞利珠单抗联合化疗对EGFR及ALK阴性的非鳞NSCLC的疗效。 基于卡瑞利珠单抗在晚期非鳞NSCLC中的疗效，对于预后相对更差的晚期鳞状NSCLC，是否同样具有疗效呢？本次大会中将展示一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC的研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法二线治疗晚期鳞状的疗效。 肝细胞癌 既往发表在《The Lancet Oncology》上的一篇关于卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的多中心、开放标签、平行分组、随机、II期试验4，研究结果显示，卡瑞利珠单抗在中国晚期肝细胞癌患者中显示出较高的有效率和良好的安全性。值得一提的是，影像学显示疾病进展后，持续使用卡瑞利珠单抗仍然能够为患者带来生存获益。本次恒瑞入选的“卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的II期研究：RECIST定义进展后持续治疗2年结果”，将披露更新的随访数据。 2016年，徐建明教授牵头开展了“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃癌或胃食管结合部癌：一项开放标签的剂量递增和扩展研究”5。该I期研究已发表在《Clinical Cancer Research》，结果显示：采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这一组合，在16例可评估的晚期肝细胞癌患者中客观缓解率达50%。随后的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(RESCUE)：开放标签、多中心、II期研究”入组了更多的患者，且包含一线治疗组和二线治疗组。该研究入选了本次ESMO会议的e-poster环节，结果即将公布。 食管癌 本次恒瑞入选的关于食管癌的研究为一项关于卡瑞利珠单抗治疗晚期/转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性队列研究。已有研究显示，卡瑞利珠单抗作为单一疗法治疗晚期ESCC患者的疗效优于化疗，其联合化疗或阿帕替尼治疗局部晚期或转移性ESCC可能是一种比单独使用这两种药物具有更好的抗肿瘤活性的可行方法，但是目前支持相关联合治疗策略的数据有限。基于此，本次会议上的该项研究旨在为卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性NSCC提供研究证据支持，并探索其联合方案的可行性。 此外，本次入选的还包括“应用不同的新辅助方案治疗食管鳞癌的肿瘤免疫微环境的改变”。 胃癌和结直肠癌 本次恒瑞入选的关于胃癌和结直肠癌领域的为一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和结直肠癌的单臂探索性临床研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法治疗晚期胃癌和结直肠癌的疗效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO会议中，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗共有2项mini oral研究入选。其中一项涉及淋巴瘤领域，由北大肿瘤医院的宋玉琴教授团队发起的卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入选本次大会的mini oral环节，该Ⅱ期单中心的单臂试验旨在探究阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠单抗作为国产PD-1的优秀代表已显示出良好的抗肿瘤活性。此次入选mini oral的另一篇研究同样是由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队发起的卡瑞利珠单抗治疗接受过2线及以上化疗后进展的复发/转移性鼻咽癌(NPC)患者的单臂、开放标签、多中心、II期研究：CAPTAIN，旨在分析卡瑞利珠单抗在2线及以上化疗后进展的复发/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介绍的领域外，本次ESMO大会中，恒瑞医药入选的关于卡瑞利珠单抗的研究还涉及胆管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠单抗作为一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4型单克隆抗体，在既往研究中表现出了对肺癌、肝细胞癌等多个恶性肿瘤疾病的良好的安全性和有效性，本次ESMO大会，恒瑞医药入选的多项关于卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究，进一步分析了卡瑞利珠单抗的临床疗效和安全性，为其在多个肿瘤领域的应用提供了最新依据，同时也促进了肿瘤学疾病领域的研究发展！ 参考文献 1. 罗详冲, 李高峰. PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展[J]. 解放军医学杂志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日15110
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李冬云主任医师 东直门医院 血液肿瘤科 MALT淋巴瘤的诊治进展转自CCMTV-临床频道-血液科【强基层云课堂】张会来教授MALT淋巴瘤概述边缘区淋巴瘤（MZLs）是一组起源于滤泡边缘区B细胞恶性肿瘤性疾病，根据累及部位不同，可分为结外粘膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）、脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）。MALT淋巴瘤是MZLs最为常见一种亚型，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7-8%，可分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤。根据美国SEER数据库显示，MALT淋巴瘤预后相对较好，其5年相对生存率达89%。 在发病部位方面，胃是MALT淋巴瘤最常见的发病部位，其他常见发病部位还包括唾液腺、肺、眼附属器、皮肤、肠道等；对于MALT淋巴瘤发病病因，目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关，如感染或自身免疫性疾病。关于MALT淋巴瘤分子遗传学改变、MALT淋巴瘤IPI预后分层模型（MALT-IPI）、不同发病部位MALT淋巴瘤的预后情况等有相关研究。MALT淋巴瘤诊疗现状对于MALT淋巴瘤的治疗，依据NCCN指南（2019年第6版）中针对胃MALT淋巴瘤以及非胃MALT淋巴瘤不同时期的治疗推荐以及诊断方法。针对胃MALT淋巴瘤的治疗主要包括以下几个方面：抗幽门螺杆菌治疗（抗Hp治疗）、手术治疗、局部放射治疗、化学治疗和/或免疫治疗。抗Hp治疗是早期MALT淋巴瘤的首选治疗；放射治疗是MALT淋巴瘤最重要的治疗手段；对于Hp清除治疗抵抗的患者，利妥昔单抗单药治疗疗效显著；对于晚期胃MALT淋巴瘤的治疗，具有治疗指征的患者可接受化疗或免疫治疗，在特定情况下可考虑联合局部区域放疗，另外如果存在大细胞转化可参考弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊治规范；对于眼附属器MALT淋巴瘤的治疗，受累区域的放疗（IFRT）非常重要，其完全应答占90-100%；对于双侧或全身OAL，全身治疗是有效的治疗方法。目前认为利妥昔单抗联合化疗的5年生存明显好于利妥昔单抗单药治疗； 对于肺MALT淋巴瘤的治疗，肺MALT淋巴瘤倾向为一种惰性淋巴瘤，可长期生存但会持续复发，目前尚无标准治疗方案或指南推荐，常用的治疗手段包括手术、化疗、免疫治疗、放疗等。治疗方案的选择应综合考虑患者年龄、PS评分、症状、病灶范围等。在疗效方面，手术与化疗的疗效相当，为保留肺功能、降低手术风险，一线治疗可考虑首选化疗，对于局部病灶患者，可考虑手术或化疗；对于双侧、多发病灶或复发/难治患者，通常行免疫化疗；对于无症状、局限期或有合并症的老年患者可观察等待。新药、靶向治疗及未来发展方向在新药治疗方面，有硼替佐米、来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、BR方案治疗MALT淋巴瘤的临床试验研究以及AUGMENT研究和GADOLIN研究。总之，早期胃MALT淋巴瘤以抗Hp治疗为主；抗Hp治疗/放疗失败患者、t(11;18)易位不易放疗以及晚期患者可行全身治疗，方案可参考滤泡淋巴瘤的治疗规范；肺MALT淋巴瘤以化疗为主，可联合放疗，不常规推荐手术；来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、硼替佐米以及苯达莫斯汀等分别在治疗初治与复发MALT淋巴瘤中表现了让人期待的疗效。针对发病分子机制的精确治疗是未来的研究方向。2020年06月24日9781
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 2019.09.18-2019.09.22在厦门举行的CSCO肿瘤年会，真的是百花齐放，白药争鸣。其中免疫治疗无疑是热点中的热点。2015年08月，美国前总统卡特被诊断为恶性黑色素瘤。当时已经发生了肝脏、脑部转移，是一位晚期肿瘤患者。患者使用了免疫治疗K药 ，2016年肿瘤完全消失。从此，免疫治疗成了“神药”进入普通大众的视野。2018年首个PD-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗，也称：欧狄沃、O药）在中国的获批上市，我国正式打开了免疫治疗的大门，跨入了免疫治疗的新时代。紧随其后的还有默沙东的“可瑞达”（帕博利珠单抗，也称：K药）、国产君实的“拓益”（特瑞普利单抗）、信达的“达伯舒”（信迪利单抗）以及近期上市的恒瑞的“艾立妥”（卡瑞丽珠单抗），目前国内已经上市的PD-1抑制剂一共有五个，此外还有一大波PD-1/PD-L1正在审批的路上，对于广大癌症病友而言，绝对是重磅的好消息。国产药物1、特瑞普利单抗2018.12.17君实的“拓益”（特瑞普利单抗）获批用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。作为首个国产上市的PD-1单抗，开启了国产免疫治疗的新篇章。除了黑色素瘤，在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、复发转移淋巴瘤、晚期或顽固性软组织肉瘤、晚期食管鳞状细胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。特瑞普利单抗用于系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)为50.9%由北京大学肿瘤医院郭军教授与上海交通大学医学院仁济医院黄翼然教授共同牵头进行的特瑞普利单抗（Toripalimab，拓益）治疗转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。研究设计 既往经系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。研究采用RECISTv1.1标准，每8周进行1次疗效评价。结果显示特瑞普利单抗总体人群的客观缓解率(ORR)为26.4%，疾病控制率(DCR)为50.9%，平均起效时间为9.03周。PD-L1表达阳性患者免疫治疗有效率高达42.4%。2、信迪利单抗2018.12.27信迪利单抗获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。除了经典型霍奇金淋巴瘤，在非鳞状非小细胞肺癌、实体瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界处腺癌、食管癌中，信迪利单抗单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。PD1(信迪利单抗)联合安罗替尼一线治疗NSCLC，客观缓解率（ORR）高达72.7%研究设计入组要求1）IIIB-IV期的非小细胞肺癌（NSCLC），2）未经治疗过的患者，3）驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性，4）ECOG 0～1分的18～75岁患者。给予信迪利单抗（200mg d1）和安罗替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周为一个疗程，直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性，次要终点包括（疾病控制率）DCR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。入组人员特点，共入组了22名患者，其中包括一些相对难治疗的患者，比如脑转移的患者，PD-L1无表达及低表达的患者、TMB低表达的患者。（这些患者是医生最头痛的患者，因为治疗有效率太低了！）邱医生不得不提的是下面这幅图，太有实际意义了。因为我们临床工作中，很多患者的PD-L1表达都是阴性，很多患者及医生认为PD-1对这部分患者效果不好，但是实际情况是，PD-L1表达阴性的患者和PD-L1大于50%的患者疗效是一样的，都能达到75%的客观缓解率。（PD-L1阴性的患者，免疫治疗还是可以尝试的！），同样TMB低表达的患者也是有效的。结论数据截止2019年7月3日，16例患者确认为部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%（49.8%～89.3%），DCR为100% (84.6%～100%)。3、卡瑞利珠单抗2019.05.29 恒瑞医药宣布PD-1抑制剂卡瑞丽珠单抗（艾瑞卡）获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。除了经典型霍奇金淋巴瘤，在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌或胃食管交界处癌、复发或转移性鼻咽癌、晚期实体瘤中，卡瑞利珠单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。PD-1（卡瑞利珠单抗）联合化疗一线治疗NSCLC，疾病控制率（DCR）为87.3%上海市肺科医院的周彩存教授牵头的一项卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗中国晚期/转移性非鳞NSCLC患者有效性和安全性的中期分析结果。研究设计入组要求1）一项开放标签、随机、多中心III期研究，2）EGFR或ALK突变阴性的晚期/转移性非鳞NSCLC患者，3）既往未接受过任何治疗，4）ECOG 评分0-1分，5）≥1个可以测量的靶病灶，6）没有脑转移的患者。分为两组，一组为卡瑞丽珠单抗+培美曲塞+卡铂，一组为培美曲塞+卡铂。均接受4~6个周期的治疗，然后一组予以卡瑞丽珠单抗+培美曲塞维持治疗，另一组予以培美曲塞维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。结果显示，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者的中位PFS[11.3个月VS 8.3个月， HR=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6个月 vs 9.9个月）和OS（未达到 vs 20.9个月）均显著优于单纯化疗组患者。4、百济神州的替雷利珠单抗（未上市）在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、复发或转移鼻咽癌、晚期实体瘤中，替雷利珠单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。研究设计 旨在观察替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的临床疗效、安全性。4个队列分别针对不同的病理类型或治疗方案：非鳞NSCLC队列：替雷利珠单抗+培美曲赛+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列A：雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列B：替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂/卡铂；小细胞肺癌队列：替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂。结果显示， 客观缓解率（ORR）：为66.7%，中位起效时间为6.0周。各队列患者的中位PFS分别为：非鳞NSCLC队列：9.0个月；鳞状NSCLC队列A：7.0个月；鳞状NSCLC队列B：未达到；小细胞肺癌队列：6.9个月。5、基石药业PD-L1抗体CS1001（未上市）在胃腺癌或胃食管结合腺癌、非小细胞肺癌、复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中，CS1001的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。研究设计 入组要求1）未接受过治疗的IV期NSCLC,2)鳞状和非鳞状细胞癌，3）具有可测量的病灶，4）检测PD-L1表达的样本，5）ECOG PS 0-1，6)无ROS1/ALK融合、RET突变、EGFR突变。7）脑转移灶必须为稳定病灶。分为两组，一组为 CS1001单抗+培美曲塞/紫杉醇+卡铂，一组为安慰剂+培美曲塞/紫杉醇+卡铂。均接受4个周期的治疗，然后一组予以CS1001单抗+培美曲塞（非鳞）维持治疗或以CS1001单抗（鳞）维持治疗，另一组予以安慰剂+培美曲塞（非鳞）维持治疗或以安慰剂（鳞）维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。这是国内唯一一个正在进行中的抗PD-L1抗体联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的III期临床研究，也是在同一个研究中同时入组鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的临床研究。结果本次大会未公布。进口药物1、PD-1单抗--Nivolumab（中文名 纳武利尤单抗注射液，俗称O药）目前国外获批9个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋欧狄沃巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃癌。国内获批1个适应症 非小细胞肺癌。目前在我国的膀胱癌、晚期实体瘤、肝细胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管连接部癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤中进行临床试验。2、PD-1单抗--Pembrolizumab（中文名 帕博丽珠单抗注射液，俗称K药）国外获批10个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的实体瘤、胃癌/胃食管结合部腺癌、宫颈癌、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、Merkel细胞癌(MCC)。国内获批1个适应症 黑色素瘤。目前在我国的非小细胞肺癌、食管癌中进行临床试验。3、PD-1单抗--Libtayo由赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发。国外批准1个适应症 不适合进行手术或放疗的转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。目前在我国的非小细胞肺癌中进行临床试验。4、PD-L1单抗--Tecentriq(atezolizumab，阿特珠单抗)目前国外获批4个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌。目前在我国的肝细胞癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤中进行临床试验。5、PD-L1单抗--Bavencio由辉瑞和默克联合推出。目前国外获批2个适应症包括 转移性Merkel细胞癌（MCC）、尿路上皮癌。目前在我国的食管鳞癌、非小细胞肺癌、实体瘤中进行临床试验。6、PD-L1单抗--Imfinzi (通用名durvalumab)目前国外获批2个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌。目前在我国的局部非小细胞肺癌、不可切除的肝细胞癌、广泛期小细胞肺癌等正在进行临床试验。更多问题，欢迎在文章下方留言，也可以直接来咨询我。关注公众号或者通过微信搜索“qiuyisheng222”/扫描下方二维码都可添加邱医生微信，进行肿瘤咨询，能帮到您是我最大的荣幸~作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。2019年09月25日4922
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