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杨欢副主任医师 武汉同济医院 泌尿外科 膀胱癌是泌尿系统三大癌种之一，治疗中常用手段为根治性膀胱切除术（RC），但术后的储尿和排尿问题严重困扰着患者，对患者的生活质量和正常社交有极大影响。因此，保留膀胱的治疗方案显得尤为重要，是目前学界探索和讨论的热点《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识》在《中华肿瘤杂志》上发表，该共识对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）保膀胱治疗的相关临床证据进行了梳理和总结，对膀胱癌保膀胱的诊疗路径和方案给出了推荐。目前膀胱根治性切除RC是可手术的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和卡介苗（BCG）治疗失败的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的标准治疗，由于患者自身基础疾病以及手术导致的生活质量下降，许多患者不适合或拒绝RC。因此，寻找RC以外能够达到治愈的、保留膀胱的治疗方案显得极为重要。另一方面保膀胱治疗在一定程度上平衡了肿瘤控制和生活质量，是RC的替代及补充，存在极大的临床需求。经尿道膀胱肿瘤切除术、膀胱部分切除术（PC）、化疗、放疗等都是保膀胱治疗的主要手段，已报道的荟萃分析和匹配队列研究显示，TURBT+化疗+放疗的经典三联保膀胱综合治疗方案（TMT）的有效性并不劣于RC，两者10年总生存率和疾病特异性生存率相当；生活质量来看，TMT治疗存在一定优势。BC2001研究表明，MIBC患者接受放化疗的生活质量在治疗过程中会降低，但在治疗后6个月又会恢复到治疗前水平，相比TMT而言，RC术后患者的精神、心理、社会功能会进行性下降。从成本-效果分析来看，TMT较RC更优。一项使用Markov模型的研究显示，模拟临床分期为T2～4aN0M0期MIBC患者应用TMT对比RC或RC联合新辅助化疗后的结局，尽管该模型显示两者具有相同的生存时间，但TMT治疗患者的质量调整寿命年（quality-adjustedlifeyears,QALYs）比RC增加0.59年（QALYs分别为7.83和7.24年。因此使用TMT方案的患者生活质量更高，精神、心理、社会功能也得到了更好的维护。2007—2012年中国膀胱癌联盟数据显示，MIBC接受RC的比例达64.1%，为国外的1.5倍，35.9%的患者选择了包括TURBT、PC、化疗、放疗或观察随访在内的保膀胱治疗。努力改善膀胱癌患者无进展生存和总生存的同时，改善患者生活质量，是保膀胱治疗的目标。由于保膀胱治疗一直没有公认的标准方案，故需根据患者具体情况评估和进行治疗及随访。随着免疫治疗等新兴治疗手段的出现，不同的药物组合排兵布阵聚焦保膀胱综合治疗让其再度成为热点。患者评估：病理诊断和临床分期：对于保膀胱治疗的患者，准确的病理诊断和临床分期尤为重要。患者需要进行的检查包括超声、胸部腹部及盆腔CT、尿液脱落细胞学检查、膀胱镜检查以及膀胱镜活检或TURBT的组织病理学诊断。膀胱磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）对明确临床分期有帮助。诊断重点包括：（1）明确膀胱肿瘤病理类型是否为尿路上皮癌，是否有尿路上皮癌特殊变异类型，如腺样分化、鳞状分化、巢状分化、微乳头样分化、神经内分泌分化等，以及变异类型中尿路上皮癌是否占主要类型（＞50%）；（2）明确肿瘤侵犯深度，有无区域淋巴结及远处转移；（3）是否需要进一步检查来辅助诊断和明确分期。MIBC的保膀胱治疗一）患者选择MIBC保膀胱治疗的患者选择需要综合考虑两方面因素，即患者因素及肿瘤因素，具体见表1。MIBC保膀胱治疗优势和非优势患者均为相对而言，需要根据患者实际情况综合决策。研究表明，非优势患者若采取保膀胱治疗其疗效无法达到最佳，RC仍为首选推荐。MIBC保膀胱治疗方案1.TMT：包含最大化TURBT、系统化疗以及局部放疗的TMT是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗方案。最大化TURBT是TMT治疗的关键组成部分，手术的首要目的是在保证安全的情况下，尽可能彻底切除肿瘤组织，其次在于评估患者是否适合保留膀胱。术前通过麻醉下的双合诊，评估膀胱壁增厚、肿块特征以及是否有盆壁侵犯。手术切除的深度建议达到膀胱周围脂肪层。美国放射肿瘤协作组多中心研究显示，彻底切除肿瘤可以提高20%的局部控制率，并提高术后同步放化疗的效果。TURBT手术也包括前列腺尿道的活检，以评估是否存在前列腺间质浸润以及是否合并前列腺尿道原位癌。另外，手术也应包括膀胱内任何可疑黏膜的活检，以评估是否存在原位癌。为了确保肿瘤彻底切除，必要时可进行二次TURBT。部分患者因肿瘤体积较大TURBT切除有困难，可考虑采用PC，但只建议在部分患者中实施，如肿瘤生长部位通过PC可控（前壁、顶壁）、单发肿瘤、不伴原位癌、无肾积水。PC术中需要特别注意尿液外溢导致肿瘤播散的可能。标准的放疗方案为体外放疗（externalbeamradiationtherapy,EBRT），起始剂量为膀胱与盆腔淋巴结40Gy，后续膀胱单独增量至46～54Gy，最后肿瘤瘤床增量至64～65Gy。单独的EBRT可使70%MIBC患者达到完全缓解（completeresponse,CR），但是超过50%的患者会发生转移，5年生存率仅为20%～30%，因此，放疗需要联合系统治疗手段。化疗的作用包括放疗增敏以增加局部控制和减少远处转移。化疗方案可使用：（1）以顺铂为基础的方案，如35～40mg/m2单周方案或75～100mg/m2三周方案，但不适用于肾功能不全的患者（内生肌酐清除率＜60ml/min）；（2）肾功能不全患者可考虑氟尿嘧啶联合丝裂霉素C方案；（3）吉西他滨也可作为放疗增敏剂在化疗方案中使用。TMT治疗不会导致患者的生活质量明显降低，75%的患者可以维持正常的膀胱功能，大多数男性患者可以保留性功能，约89%的女性患者可以维持良好的控尿功能。在临床应用中需要注意以下问题：（1）TMT对患者的依从性要求高；（2）医院需要有成熟的保膀胱MDT治疗体系和经验；（3）治疗费用较高。目前TMT具体的治疗流程有两种模式（图1、2），两种模式的区别在于放疗是连续进行还是分阶段进行，前者是进行全剂量的同步放化疗，在治疗结束后1～3个月进行TURBT再分期；后者是在诱导剂量的同步放化疗后（一般40Gy）即进行TURBT再分期，只要没有T1期及以上的肿瘤残留或复发，就继续进行巩固放化疗，目前无对比两种模式的随机对照研究。2.TURBT联合化疗的保膀胱方案：TURBT联合静脉化疗或动脉灌注化疗也是临床中有一定实践经验的保膀胱治疗方案。回顾性分析显示，TURBT联合静脉化疗治疗未经选择的MIBC患者，2年和5年生存率分别为49%和32.9%，其中T2期患者2年和5年生存率分别为52.6%和36.2%。如何选择合适的患者、化疗方案和周期以及化疗完成后的保膀胱评估标准等需要进一步研究。TURBT联合经动脉介入化疗也是可选择的治疗手段。应用改良甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂或顺铂+阿霉素方案，经股动脉穿刺皮下埋置导管药盒系统介入化疗或经股动脉穿刺髂动脉置管介入化疗，大部分患者可观察到明显的肿瘤缩小和分期降低，但远期疗效及与TMT方案的疗效对比仍有待探索。3.基于新辅助治疗的保膀胱方案：新辅助化疗联合RC是MIBC的标准治疗，可提升患者5%～10%的生存率，降低16%～33%的死亡风险，近40%的MIBC患者在新辅助化疗后分期可达到pT0，患者5年生存率可达90%。因此，对于新辅助化疗后分期达到pT0的患者是否必须接受RC是目前临床上颇具争议的问题。临床经验和研究数据表明，通过严格的患者筛选和新辅助化疗完成后的肿瘤综合再评估，达到cT0的患者可在保证生存的前提下，有效保留膀胱。基于新辅助化疗联合TURBT保膀胱方案的一项荟萃分析纳入了10个研究共266例患者，接受中位3个周期的化疗，经评估全组患者5年预估生存率可达72%。目前对于新辅助治疗方案、TURBT的切除深度及新辅助治疗完成后的评估手段尚无明确定论。新辅助治疗后进行保膀胱治疗的优势患者为：（1）器官局限性（cT2）的MIBC，病灶孤立且＜5cm，肉眼下肿瘤可通过最大化TURBT完全切除；（2）少数大体积但窄柄的肿瘤；（3）需要通过CT或MRI显示膀胱壁无弥漫增强，无膀胱腔外及淋巴结转移证据，并排除明显肾积水的患者。所有患者在新辅助治疗后需要在原肿瘤位置进行严格的二次根治性TURBT，该次TURBT显示无肿瘤且CT或MRI显示无局部肿瘤、无淋巴结或远处转移证据，定义为临床完全缓解（clinicalcompleteresection,cCR）。新辅助治疗达到cCR的患者后续保留膀胱的方案选择包括密切随访、放化疗及免疫治疗。采用密切随访的患者5年生存率为75%～86%；采用放化疗方案的患者远期生存率也可达70%以上。一项前瞻性临床研究中纳入cT2～4期MIBC患者，接受4个周期顺铂联合吉西他滨及程序性死亡受体1（programmedcelldeath-1,PD-1）单抗治疗后，cCR率达48%，患者继续接受PD-1单抗维持治疗，中位随访13.7个月时，1年生存率为100%，无患者发生远处转移，81.2%的患者仍能保留膀胱。另一项在中国cT2～4bN0～3M0～1期患者中开展的真实世界研究显示，PD-1单抗联合GC对比GC作为新辅助治疗的cCR率分别为50%和0，且联合方案降期率高达90.9%；根据降期患者意愿，后续可选择放疗保膀胱；联合组1年无进展生存率为95.5%，高于单纯化疗组（62.5%），免疫联合化疗新辅助将为MIBC患者降期至保膀胱治疗的适宜人群提供重要选择。三）MIBC新型的保膀胱治疗方式近年，MIBC的保膀胱治疗出现了新的探索方向，特别是以免疫检查点抑制剂［PD-1抗体、程序性死亡受体配体（programmedcelldeath-ligand1,PD-L1）抗体、CTLA-4抗体］为方案的免疫治疗已成为目前研究的热点，包括TMT方案联合单药免疫治疗、单用或双免疫检查点抑制剂联合放疗以及联合使用TURBT、化疗和免疫治疗进行保膀胱治疗等。虽然，在MIBC新型的保膀胱方案治疗中，免疫检查点抑制剂的使用尚处于临床研究阶段，但现有数据显示，在TMT方案中加入免疫治疗将成为未来保膀胱治疗的趋势，目前有两项全球多中心的Ⅲ期随机对照研究正在进行中（KEYNOTE992和SWOG/NRG1806研究），研究的最终结果将影响未来保膀胱治疗方案的选择。五）保膀胱治疗复发后的治疗选择推荐意见1：对于NMIBC复发的患者，可选择TURBT联合膀胱灌注，对于合并高危因素的患者，应首选挽救性RC。推荐意见2：对于T1期以上复发且有机会手术的患者，应首选挽救性RC。推荐意见3：对于复发且有转移的患者，按不可手术或转移性疾病进行系统治疗。NMIBC的保膀胱治疗1.患者选择：高危NMIBC在TURBT术后的标准治疗是BCG膀胱灌注，但BCG灌注失败时应根据患者个体情况考虑RC或保膀胱治疗，若患者不适合或拒绝RC，可以选择保膀胱治疗。目前，临床研究中常用的BCG无应答定义是患者接受足疗程的BCG治疗后（5～6次诱导治疗以及1～2次维持治疗后）出现以下情况：（1）12个月内出现持续或复发性原位癌，伴或不伴Ta或T1期肿瘤复发；（2）6个月内复发的Ta或T1期高级别肿瘤；（3）BCG足疗程诱导治疗后第1次评估出现T1期高级别肿瘤复发。2.NMIBC保膀胱治疗方案：对于BCG灌注失败或无应答的高危NMIBC患者，若选择保膀胱治疗，最大化TURBT仍是主要的手术治疗措施，术后需要进行辅助治疗以降低复发和进展风险。膀胱内药物灌注治疗是主要的辅助治疗方案，常用的药物有吉西他滨、多西他赛等化疗药物。研究显示，BCG治疗失败后使用吉西他滨或多西他赛膀胱灌注其1年无复发生存率分别为27%或40%。新型免疫治疗（ALT-803）、基因治疗、抗体偶联药物（Vicinium）、溶瘤腺病毒（CG0070）等新型药物通过灌注入膀胱也取得了一定疗效，临床Ⅱ期和Ⅲ期研究结果显示，这些药物的（3个月和12个月）治疗有效率分别为40%～82%和17%～44%，远期疗效仍有待进一步随访。免疫治疗时代下，PD-1/PD-L1抗体已成为NMIBC患者保膀胱策略的重要组成部分。PD-1/PD-L1单药用于BCG无应答的NMIBC患者已有初步结果，帕博利珠单抗用于BCG无应答的NMIBC包含原位癌患者，3个月CR率为41%，中位有效时间为16.2个月，19%的患者CR持续时间达15个月。阿替利珠单抗治疗同样类型的患者，41%的患者在3个月时达到CR。研究结果表明，不适合或拒绝RC的原位癌患者，接受PD-1单药治疗后可获得良好而持久的缓解。基于该研究，FDA已批准帕博利珠单抗用于BCG无应答（伴有或不伴有乳头状病灶）的原位癌、不适合或拒绝RC的NMIBC患者。此外，目前PD-1/PD-L1抗体联合BCG治疗BCG初治或复发的高危NMIBC患者的相关研究正在进行中（KEYNOTE-676、POTOMAC、ALBAN及CREST研究），最终结果或许将改变未来NMIBC保膀胱治疗的格局。BCG灌注失败或无应答的高危NMIBC患者，保膀胱治疗期间应每3个月复查膀胱镜、尿脱落细胞学，每6～12个月进行影像学检查（超声、CT和MRI等）。若患者出现尿脱落细胞学阳性，而膀胱镜、影像学检查均阴性，应在3个月内进一步复查尿脱落细胞学，若反复阳性，应进行膀胱内随机活检、尿道前列腺活检以及上尿路的检查。3.NMIBC复发后治疗方案的选择：BCG灌注失败或无应答的NMIBC患者在保膀胱治疗后出现低级别癌复发，建议TURBT后继续进行当前治疗。若出现高级别或浸润性癌复发，但未达到肌层浸润，首选RC治疗。对于不适合或者拒绝手术的患者，可考虑参加临床试验，或参考MIBC保膀胱策略进行治疗。对于MIBC复发的患者，首选RC治疗。若存在淋巴结或远处转移，则应进行系统性治疗。若患者无法耐受手术或仍拒绝手术，可考虑参加临床试验，或参考上述MIBC保膀胱策略进行治疗。2022年10月21日673
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胡浩主任医师 北京大学人民医院 泌尿外科 非肌层浸润膀胱癌患者进行经尿道膀胱肿瘤电切术后，常常需要进行后续膀胱灌注治疗。目前主要有两类膀胱灌注药物，分别是化疗药物和免疫治疗药物（BCG）。这两种药物的选择要基于患者自身的病情，同时还要考虑患者的安全性和耐受性。通常患者进行膀胱肿瘤电切手术后，首先要使用化疗药物进行一次即刻膀胱灌注治疗，也就是术后24小时内的膀胱灌注治疗，即刻膀胱灌注化疗能够杀灭术中播散在膀胱腔内的肿瘤细胞和创面残留的肿瘤细胞，降低复发率。后续的早期和维持膀胱灌注治疗方案，需要根据病史及术后病理情况进行危险分层。低危患者可以不需进行后续灌注治疗，遵医嘱进行后续随访即可。如为中危患者，可选择BCG或者化疗药物维持灌注治疗。如为高危或极高危患者，建议进行BCG维持灌注治疗。因此，在选择灌注药物前，患者需要和医生确定的是自己膀胱癌的复发进展风险（见下表）。非肌层浸润性膀胱癌术后复发及进展的危险度分组：CIS：原位癌，LG：低级别，HG：高级别，LVI：淋巴脉管浸润，NMIBC：非肌层浸润性膀胱癌BCG就是大名鼎鼎的卡介苗，是一种预防结核分枝杆菌的疫苗。BCG膀胱灌注治疗可以直接杀伤肿瘤细胞，或通过诱导体内非特异免疫反应间接发挥抗肿瘤作用。BCG治疗膀胱癌最显著的优势就是降低中高危非肌层浸润性膀胱癌患者病情进展的风险，因为一旦进展为肌层浸润性膀胱癌，大部分患者就需要接受膀胱全切及全身化疗了。相对于灌注化疗药物，BCG灌注的不良反应及可能的并发症率也更高。大多数患者在BCG灌注后都会出现尿频、尿急、尿痛等膀胱炎症状。这些症状通常不会持续时间太长，多在灌注后几天到一周时间缓解，也不需要特别治疗。一些患者会出现发热及反应性关节炎，个别患者可能出现严重感染。BCG灌注后出现高热或盗汗的患者应该及时就医。此外，电切术后两周、有症状的泌尿系感染、活动性结核、免疫缺陷、长期口服免疫抑制药的患者应当避免使用BCG。化疗药物包括丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星等。不同于BCG，化疗药物主要是通过接触而直接杀伤肿瘤细胞。它的主要副作用也是一些膀胱刺激症状如尿频、尿急、尿痛等，但一般较BCG轻微，丝裂霉素灌注部分患者可出现皮疹。但总体来所，化疗药物严重不良反应更为少见。与化疗药物相比，BCG能够更有效地降低中高危膀胱癌患者电切术后的复发率，也能降低非肌层浸润膀胱癌进展为肌层浸润膀胱癌的风险。但是，BCG可能会导致更多的不良反应。因此，BCG主要用于复发进展风险高的中高危患者。具体的灌注药物选择，应当结合病人身体状况、疾病情况、药物耐受等实际情况，由专科医师做出基于个体情况的判断。2022年10月07日500
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胡海龙主任医师 天津医科大学第二医院 泌尿外科 肿瘤的问题我就不进行回答了啊，预防膀胱癌复发有什么方法或者药物？有人说可以口服转移因子。 这个方法呢，肯定。 是不对的。 或者是没有相应的，呃，证据的依据的，呃，所以呢，不要听广告，不要听这个广播，怎么治疗这个膀胱。 呃，说实在的，这个就是这些，呃，呃，就是必须要听医生的，医生呢，啊，他是医，必须听什么样的医生呢，这个医生他是要依照这个我们的诊疗指南。 来进行治疗的。 那么，呃，如果要是这位医生不按照指南来进行治疗，瞎治，那也不能听他的。 所以呢，我们一定要听医生的，不能听这种假冒的医生，演员来说这个事儿，所以呢，预防膀胱癌复发啊，标准现现在来说，呃，标准的治疗方案就是膀胱灌注。 那么这种得需要看你这个，呃，肿瘤呢，它是危险程度到底是什么样，是低危的，中危的，高危的，还是极高危的，那么像这种，呃，高危和极高危的，我们甚至可以灌卡介苗关注到三年具体的疗程，呃，我也到时候如果需要我也会告诉你，当然了，这些呢，都是不是我瞎说的啊，都是我们指南上。 啊，顶上写的清清楚楚，这是通过一些大规模的这种人群的证据来摸索出的一个经验，而不是靠这个啊，一说啊，我我觉得怎2022年10月01日217
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胡海龙主任医师 天津医科大学第二医院 泌尿外科 系统的肿瘤，呃，因为这个膀胱癌呢，它分为基层的，侵犯到肌肉的和没有侵犯到肌肉的，就像这位这个我们的患者朋友们，请教的就是膀胱癌术后卡介苗和常规化疗药物冠洗有什么优缺点，因为这种灌注啊，膀胱癌的灌注都是适用于这种啊，没有侵犯到肌肉的这种肿瘤，所以呢，这个就是一般我们没有侵犯的肌肉，它就是在膀胱这个浅表，比较浅表的长这个膀胱肿瘤，那么这个肿肿瘤啊，以特点呢，就是在膀胱里面容易出现这种多发，所以呢，我们并且容易复发，那么我们膀胱肿瘤电切术后呢，如，呃，我们就根据这个肿瘤的一个这个危险程度的复发，或者进展的一个程度的分级，我们就选不同的一个治疗，那么也可以做这种呃，化疗。 它的膀胱灌注也可以做这种免疫治疗的，膀胱灌注免疫治疗就是卡介苗的一个灌注，那么一般卡介苗灌注都是用于这种中高危啊，就是当然这种，呃，这种，呃，危险程度的一个分级呢，啊，那么我们，呃，等会儿我可以在好大夫里面发给大家啊，这种中高危的啊，这种肿瘤建议灌注这个卡介苗，但是卡介苗呢，它的特点呢，就是效果还是比化疗要好，但是有一个缺点就是贵啊，当然他呢，有一些人，呃，灌注完卡介苗会出现比较大的一个膀胱的刺激症状，甚至血尿啊，甚至全2022年09月29日220
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张卫主任医师 天津医科大学第二医院 泌尿外科 嗯，是这样卡介苗啊，这个关注以后啊。 一般来讲啊，在这个低二三次以后啊，这个反应会比较大，呃有点低烧，这也都有可能啊，38度左右啊，38度五左右啊，但一般不会特别高。 啊，一般来讲呢，他这个反应应该在三天左右啊，这个发烧应该就恢复正常。 如果你是属于我说的这个过程啊。 呢可以继续关注啊。 那么当然呢，你这个可以用对症的药物啊，比如说用一些退烧药啊。 可以服用，如果尿里面白细胞高，可以用上点左氧氟沙星。 呃，如果你尿频呢，可以加上点缓解尿频的药啊。 是这么个问题啊，如果你要是说持续高烧啊。 每次都烧很长时间，那就我觉得你就比较慎重了哈，因为这个卡介苗呢，也可以引起来啊，其他部位的这个结核病啊，所以你要。 呃，针对性的要定期要去检查一下，看看有没有其他的问题。2022年09月26日312
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