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胡海龙主任医师 天津医科大学第二医院 泌尿外科 系统的肿瘤,呃,因为这个膀胱癌呢,它分为基层的,侵犯到肌肉的和没有侵犯到肌肉的,就像这位这个我们的患者朋友们,请教的就是膀胱癌术后卡介苗和常规化疗药物冠洗有什么优缺点,因为这种灌注啊,膀胱癌的灌注都是适用于这种啊,没有侵犯到肌肉的这种肿瘤,所以呢,这个就是一般我们没有侵犯的肌肉,它就是在膀胱这个浅表,比较浅表的长这个膀胱肿瘤,那么这个肿肿瘤啊,以特点呢,就是在膀胱里面容易出现这种多发,所以呢,我们并且容易复发,那么我们膀胱肿瘤电切术后呢,如,呃,我们就根据这个肿瘤的一个这个危险程度的复发,或者进展的一个程度的分级,我们就选不同的一个治疗,那么也可以做这种呃,化疗。 它的膀胱灌注也可以做这种免疫治疗的,膀胱灌注免疫治疗就是卡介苗的一个灌注,那么一般卡介苗灌注都是用于这种中高危啊,就是当然这种,呃,这种,呃,危险程度的一个分级呢,啊,那么我们,呃,等会儿我可以在好大夫里面发给大家啊,这种中高危的啊,这种肿瘤建议灌注这个卡介苗,但是卡介苗呢,它的特点呢,就是效果还是比化疗要好,但是有一个缺点就是贵啊,当然他呢,有一些人,呃,灌注完卡介苗会出现比较大的一个膀胱的刺激症状,甚至血尿啊,甚至全2022年09月29日 220 0 2
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张卫主任医师 天津医科大学第二医院 泌尿外科 嗯,是这样卡介苗啊,这个关注以后啊。 一般来讲啊,在这个低二三次以后啊,这个反应会比较大,呃有点低烧,这也都有可能啊,38度左右啊,38度五左右啊,但一般不会特别高。 啊,一般来讲呢,他这个反应应该在三天左右啊,这个发烧应该就恢复正常。 如果你是属于我说的这个过程啊。 呢可以继续关注啊。 那么当然呢,你这个可以用对症的药物啊,比如说用一些退烧药啊。 可以服用,如果尿里面白细胞高,可以用上点左氧氟沙星。 呃,如果你尿频呢,可以加上点缓解尿频的药啊。 是这么个问题啊,如果你要是说持续高烧啊。 每次都烧很长时间,那就我觉得你就比较慎重了哈,因为这个卡介苗呢,也可以引起来啊,其他部位的这个结核病啊,所以你要。 呃,针对性的要定期要去检查一下,看看有没有其他的问题。2022年09月26日 313 0 0
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张卫主任医师 天津医科大学第二医院 泌尿外科 这个是这样啊,那么我们说冠卡介苗的话呢,呃,只有原位癌啊,他是说,呃,卡这个灌注卡介苗是有可能痊愈的。 啊,但是呢,也不是100%啊,所以说原外癌冠卡介苗,呃,治疗一段时间以后啊,一般就是两个六次以后啊,应该做一下这个。 前列经尿道的前列腺切检,多点取病理啊,再看看这个。 这个治疗效果怎么样,来评价一下。 啊,如果是膀胱的肿瘤啊,不是原位癌啊,是实体的肿瘤。 那么你不做手术,单纯关卡电表,这个是? 很难痊愈的啊。 呃,但是这种情况下呢,如果你要说做不了手术啊,或者不想做手术啊,通过全身的输液啊,给予这种免疫药啊,化疗药或者靶向药。 像这种倒是存在一个50%左右的这种治愈的可能。 啊,就痊愈的可能啊。2022年09月26日 147 0 0
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2022年09月25日 93 0 0
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2022年09月22日 422 0 2
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滕立臣主任医师 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 泌尿外科 膀胱癌根治术及回肠膀胱术是泌尿外科最复杂的手术之一,以往选择适应证选择范围较窄,对于高龄患者多选择输尿管皮肤造口术,虽然手术简单,但患者的生活质量仍存在很大影响,所以我们对大多数膀胱癌患者不建议选择输尿管造口术,建议膀胱切除术后做回肠膀胱术或原位新膀胱术,从2015年做该类手术,经过多年经验的积累和技术的不断改进,适应证的选择也越来越宽,手术切口也越来越小,仅4-5厘米,加速了患者的康复过程,多数患者术后一周即可出院,即使高龄病人仍能得到更微创规定治疗和更好的生活质量。近日我们连续为多名80岁以上的老年人完成腹腔镜膀胱癌术,目前最高年龄是88岁,大多数患者术后第3日进食,术后第6-7天出院,取得了满意的效果。2022年09月17日 250 0 1
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2022年09月07日 195 0 1
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刘敏主任医师 上海市同仁医院 泌尿外科 导读2021年,首个静脉给予的抗PD1免疫检查点抑制剂(派姆单抗)获得批准,可用于治疗对卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)伴原位癌患者,虽然患者对派姆单抗的耐受性良好,但有不少患者出现不良事件。来自美国西北大学费恩伯格医学院的KhyatiMeghani等人推测改变给药途径也许可以减少毒性反应,他们进行了首项人体试验,为对卡介苗无反应的NMIBC患者提供派姆单抗膀胱内给药,该研究发表于EuropeanUrology[1],小编进行了部分翻译,一起来看。First-in-humanIntravesicalDeliveryofPembrolizumabIdentifiesImmuneActivationinBladderCancerUnresponsivetoBacillusCalmette-Guérin首次在人体内膀胱内给予派姆单抗识别出对卡介苗无反应的膀胱癌的免疫激活情况 Introduction介绍Treatmentfornon–muscle-invasivebladdercancer(NMIBC)isendoscopicresectionfollowedbyintravesicaladjuvantchemotherapyorbacillusCalmette-Guérin(BCG).Non-responderstoBCGhavelimitedoptions.In2021,thefirstintravenousanti-PD1checkpointimmunotherapy(CPI)wasapprovedforpatientswithBCG-unresponsiveNMIBCwithcarcinomainsitu[2].Althoughthe3-moresponsewas41%(39/96),themediandurationofacompleteresponse(CR)was16mo(95%confidenceinterval[CI]:7–36),with19%(18/96)CRat12mo.Whilepembrolizumabwaswelltolerated,66%ofpatientsreportedanadverseevent(AE),withatotalof11seriousAEs(SAEs)ineightpatients.Hence,eventhoughsomepatientsrespondedtopembrolizumab,>80%didnotrespondandtwoofthreereportedAEs.非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的治疗方法是内镜下切除,然后进行膀胱内辅助化疗或卡介苗(BCG)治疗。而对BCG没有反应的患者,治疗选择有限。2021年,首个静脉给予的抗PD1免疫检查点抑制剂(CPI)(派姆单抗)获得批准,可用于治疗对卡介苗无反应的NMIBC伴原位癌患者[2]。虽然3个月时的缓解率为41%(39/96),但完全缓解(CR)的中位持续时间为16个月(95%置信区间[CI]:7-36),12个月时CR为19%(18/96)。虽然派姆单抗的耐受性良好,但66%的患者出现不良事件(AE),其中8例患者共发生了11种严重AE(SAE)。因此,即使一些患者对派姆单抗有反应,但超过80%的患者没有反应,3例患者中有2例出现AE。Wehypothesizedthatchangingtherouteofdeliverycouldlimittoxicity.For>40years,urologistshaveadministeredmedicationintothebladdertotreatbladdercancer.Recently,severaltrialshavefocusedonintravesicaladministrationofimmune-modulatingagentstogeneratealocalizedimmuneresponse[3].Todate,activityandsafetyprofileofCPIsadministeredasanintravesicaltherapyhavenotbeeninvestigated.RecentpreclinicalstudiesinmicesuggestanincreaseinlymphocytesinthebladderafterintravesicalCPIantibodies[4].Herein,wereportsafety,toxicity,andclinicalresponsefromthefirst-in-humanclinicaltrialofintravesicaladministrationofanimmunecheckpointinhibitor.所以推测,改变给药途径也许可以限制毒性。40多年来,泌尿科医生将药物注入膀胱来治疗膀胱癌。最近,一些试验集中于研究免疫调节剂的膀胱内给药,以产生局部的免疫反应[3]。迄今为止,还没有试验研究膀胱内给予CPI的活性和安全性。最近在小鼠中进行的临床前研究表明,膀胱内给予CPI抗体后,膀胱内的淋巴细胞增加[4]。本文是关于免疫检查点抑制剂膀胱内给药的首项人体临床试验,报告了膀胱内给予派姆单抗治疗膀胱癌的安全性、毒性反应和临床缓解情况。Patientsandmethods患者和方法Studydesignandparticipants研究设计和参与者NCT02808143wasaphase1dose-escalationtrialwitha3+3designusingincreasingdosesofintravesicalpembrolizumabwithBCGinpatientsunresponsivetoBCG.Patientshadahistoryofhigh-gradebladdercancer(Ta,T1,orTis)andweretreatedwithatleastsevendosesofBCG(fiveduringinductionandtwoduringmaintenance).PatientswerealsoeligibleiftheywereBCGunresponsiveandhadbeentreatedwithatleastthreedosesofasalvageregimen(suchasgemcitabineand/ordocetaxel).Anypatientwithaninvasion(T1)musthavehadimagingwithin60days,andallparticipantshadtohaveaEasternCooperativeOncologyGroupperformanceof0or1.NCT02808143是一项1期剂量递增试验,采用3+3的设计,在对BCG无反应的患者中膀胱内给予剂量递增的派姆单抗和卡介苗。纳入的患者有高级别膀胱癌(Ta、T1或Tis)病史,并接受了至少七次BCG治疗(诱导期五次,维持期两次)。如果患者对BCG没有反应,并接受过至少3次挽救治疗(如吉西他滨和/或多西他赛),也符合纳入条件。任何T1期膀胱癌患者必须曾在60天内接受过影像学检查,所有患者的东部肿瘤协作组体能状态评分必须为0或1分。Studyproceduresanddose-escalationscheme研究步骤和剂量递增方案Afterenrollment,patientsreceivedasingleintravesicaldoseofpembrolizumabatthespecifieddoselevel(1or2mg/kg)atweek–2priortoinduction(Fig.1B).ParticipantswerethentreatedwithBCG(TICE;50mg,weeks0–5)andintravesicalpembrolizumab(weeks0,2,and4).Afterinduction,participantsreceivedonlyintravesicalpembrolizumabduringmaintenance,firstevery2weeksuntilweek17andthenevery4weeksfortheremainderoftheyear.Dose-limitingtoxicities(DLTs)weredefinedasSAEsfromweek–2throughweek5.纳入研究后,患者在诱导前2周接受指定剂量(1或2mg/kg)的单次派姆单抗膀胱内给药(图1B)。然后接受BCG(TICE;50mg,0-5周)和派姆单抗膀胱内给药(第0、2、4周)治疗。诱导后,患者在维持期只接受派姆单抗膀胱内给药,先是每2周一次,直到第17周,然后再每4周一次,直至一年。剂量限制性毒性反应(DLT)定义为从诱导前2周到诱导第5周出现SAE。Fig.1Clinicaltrialdesign.(A)Treatmentschemawithdosingscheduleofpembrolizumab(MK-3475)andBCGateachstageoftheclinicaltrial.Kaplan-Meiercurvesshowing(B)Recurrence-freesurvivalfortheentirecohort(n=9),(C)Recurrence-freesurvivalbydosecohort(cohort1at1mg/kgandcohort2at2mg/kg),(D)Progression-freesurvival,and(E)Overallsurvivalfortheentirecohort.AOI=AreaOfInterest;BCG=BacillusCalmette-Guérin;FFPE=Formalin-FixedParaffinEmbedded;ROI=RegionOfInterest;TME=TumorMicroenvironment;Tx=Treatment.图1.临床试验设计。(A)临床试验各阶段的治疗方案,包括派姆单抗(MK-3475)和BCG的剂量安排。Kaplan-Meier曲线显示(B)整个队列(n=9)的无复发生存率,(C)不同剂量队列的无复发生存率(队列1为1mg/kg,队列2为2mg/kg),(D)整个队列的无进展生存率,(E)整个队列的总生存率。AOI=兴趣区;BCG=卡介苗;FFPE=福尔马林固定的石蜡包埋;ROI=感兴趣区;TME=肿瘤微环境;Tx=治疗。Outcomemeasures结局指标Ateachvisit,patientsunderwentanevaluationandphysicalexaminationtoidentifyanyAEswithendoscopicevaluationatweek17andevery8weeksuntilthecompletionofthetrialatweek52(lastcystoscopyonweek49).Urinewasanalyzedforcytopathologyandanyconcerninglesionwasbiopsied.Anyhigh-graderecurrence,whetherinthebladderorthroughouttheurinarytract,wasconsideredarecurrenceandtreatmentwashalted.Afterthelastdoseoftrialtherapy,patientswerefollowedclinicallyfordiseaserecurrenceandsurvivalevery3mo(±30d)duringyears1and2.在每次就诊时,患者接受评估和体检,以确定任何AE,在第17周进行内镜评估,每8周一次,直到第52周试验结束(最后一次膀胱镜检查在第49周)。对尿液进行细胞病理学分析,并对任何有关病变进行活检。任何高级别复发都属于复发,无论是在膀胱还是在整个尿路,一旦复发,停止治疗。在最后一剂试验治疗后,在第1年和第2年,每隔3个月(±30天)对患者进行一次临床随访,以了解疾病复发和生存情况。Results结果Ninepatientscompletedtherapy.Medianfollow-upwas35monthsforfivepatientsstillaliveattheendofthetrial.ThetrialwasclosedduetotheCOVID-19pandemic.Grade1–2urinarysymptomswerecommon.Themaximumtolerateddosewasnotreached;however,onedose-limitingtoxicitywasreported(grade2diarrhea)intheonlypatientwhoreached52weekswithoutrecurrence.Onedeathoccurredfrommyastheniagravisthatwasdeemedpotentiallyrelatedtotreatment.The6-moand1-yrrecurrence-freerateswere67%(95%confidenceinterval[CI]:42–100%)and22%(95%CI:6.5–75%),respectively.Pembrolizumabwasdetectedintheurineandnotinblood.CD4+Tcellsweresignificantlyincreasedintheurineaftertreatment,andatranscriptomicanalysisidentifieddecreasedexpressionofT-cellexhaustionmarkersinlaterecurrences.9例患者完成了治疗。中位随访时间为35个月,5例患者在试验结束时仍然活着。由于COVID-19大流行,试验关闭。1-2级泌尿系统症状较为常见。最大耐受剂量不知;然而,只有1例患者出现剂量限制性毒性反应(2级腹泻),该患者在试验结束(第52周)时没有出现复发。一例患者死于可能与治疗有关的重症肌无力。6个月和1年时的无复发率分别为67%(95%置信区间[CI]:42-100%)和22%(95%CI:6.5-75%)。在尿液中检测到派姆单抗,在血液中没有检测到派姆单抗。治疗后尿液中的CD4+T细胞明显增多,转录组分析发现晚期复发患者的T细胞衰竭标志物的表达减少。Fig.2 Progressiveremodelingoflocalimmunecontentsoverthecourseoftreatmentbyurineanalysisofimmunecellsandcytokines.(A)CD45+cellnumberintheurineatbaselinepriortothestartoftreatment.(B)Compositionofimmunecellsintheurineatbaselineand2weeksafteradministrationofasingledoseofpembrolizumab.(C)Changesinimmunecellpopulationintheurineduringtheinductionperiod(weeks0–5)(n=4forlaterespondersandn=5forearlyresponders).NK=NaturalKiller;NKT=NaturalKillerT;Tx=Treatment.图2.通过尿液分析,评估免疫细胞和细胞因子,逐渐重塑治疗过程中局部免疫。(A)治疗开始前基线时尿液中CD45+细胞数量。(B)基线和单次派姆单抗给药后2周时尿液中的免疫细胞。(C)诱导期(第0-5周)尿液中免疫细胞群的变化(晚期反应者n=4,早期反应者n=5)。NK=自然杀伤细胞;NKT=自然杀伤T细胞;Tx=治疗。Fig.3Changesinthetumormicroenvironmentasaconsequenceoftherapy.(A)PCAplotshowingindividualregionofinterest(ROI)profiledfrompre-andpost-Txtumorsections.(B)HeatmapshowingtranscriptomicsubtypesidentifiedforeachPanCK+ROIwithinthecohort.(C)GeneexpressionprogramsidentifiedinPanCK+segmentsbeforeandaftertreatment(Tx).(D)ImmuneScorevaluescalculatedfromPanCK–segmentsforeachanalyzedsample.(E)ImmunecellcountswithinthetumormicroenvironmentderivedbydeconvolutionofPanCK–RNAexpressionprofilesofpre-andpost-TxROIs(top).Representativeimagesareshownforpre-andpost-Txgroups(bottom).EMT=EpithelialMesenchymalTransition;IFNA=InterferonA;IL=Interleukin;PCA=PrincipalComponentAnalysis.图3.肿瘤微环境因治疗而发生的变化。(A)PCA图显示了从治疗前和治疗后的肿瘤切片中分析出的各个感兴趣区域(ROI)。(B)热图显示队列中每个PanCK+ROI的转录组亚型。(C)治疗前后PanCK+区段的基因表达程序。(D)从每个分析样本的PanCK-区段计算出的ImmuneScore值。(E)肿瘤微环境中的免疫细胞数,是通过对治疗前和治疗后ROI的PanCK-RNA表达谱进行去卷积而得到的(顶部)。代表性的图像显示了治疗前和治疗后的组别(底部)。EMT=上皮间质转化;IFNA=干扰素A;IL=白细胞介素;PCA=主成分分析。Fig.4DifferencesintranscriptionalprogramsintumorandTMEfromearlyandlateresponders.(A)GeneexpressionprogramsidentifiedinpretreatmentPanCK+ROIsfromearlyandlaterecurrences.(B)GeneexpressionprogramsidentifiedinpretreatmentPanCK–ROIsfromearlyandlaterecurrences.(C)RadarplotofimmunecelldistributioninPanCK–pre-TxROIsfromearlyandlaterespondingtumors.Eachpointrepresentsmeanvalues(pvaluesfromcomparingimmunecellpopulationsinearlyvslaterecurrencesweregeneratedusingtheKruskal-Wallistest).(D)ChangesinImmuneScoreandexhaustionscoreforeachPanCK–ROIfrombeforetoaftertreatmentsegregatedbyearlyandlateresponders.BCR=B-cellreceptor;IL=Iinterleukin;NK=NaturalKiller;ROI=RegionOfInterest;TCR=T-cellreceptor;TME=TumorMicroenvironment;TNF=TumorNecrosisFactor;Tx=Treatment.图4.早期和晚期反应者的肿瘤和TME中转录程序的差异。(A)在早期和晚期复发者的治疗前PanCK+ROI中发现的基因表达程序。(B)在早期和晚期复发者的治疗前PanCK-ROI中发现的基因表达程序。(C)早期和晚期反应者肿瘤的治疗前PanCK-ROI中免疫细胞分布的雷达图。每点代表平均值(在早期vs晚期复发者中比较免疫细胞群的P值是用Kruskal-Wallis检验产生的)。(D)按早期和晚期反应者分列的每个PANCK-ROI从治疗前到治疗后的ImmuneScore和衰竭评分的变化。BCR=B细胞受体;IL=白细胞介素;NK=自然杀伤细胞;ROI=感兴趣区;TCR=T细胞受体;TME=肿瘤微环境;TNF=肿瘤坏死因子;Tx=治疗。Discussion讨论AlthoughCPIhasrevolutionizedthetreatmentofsolidtumors,toxicityofCPIanditsefficacyinearly-stageNMIBCrequirefurtherinvestigationforbroaderuse.Inthistrial,weattemptedtomitigatethetoxicityofCPIbydirectapplicationofpembrolizumabintothebladder,potentiallyavoidingsystemictoxicity.WecombinedpembrolizumabwithBCGwiththeintenttobothincreaseimmunerecruitmentanddecreaseexhaustion.Wehadinitiallyhopedtodeliverhigherdosesofpembrolizumab;however,ourtrialwasdiscontinuedatthestartoftheCOVID-19pandemic.尽管CPI已经彻底改变了实体瘤的治疗方法,但为了更广泛的应用,仍需进一步研究CPI的毒性及其在早期NMIBC中的有效性。本项试验试图通过将派姆单抗直接应用于膀胱来减轻CPI的毒性,从而可能避免全身性毒性。试验联合使用派姆单抗与BCG,目的在于增加免疫细胞招募和减少衰竭。最初希望给予更高剂量的派姆单抗,然而,由于COVID-19大流行,本试验终止。Wedidnotdetectpembrolizumabintheserumorplasmainallfivepatientstested;however,twopatientsexperiencedtoxicityduringtreatment,andbothAEsoccurredatthehigherdoseofpembrolizumabtested—2mg/kg.Whilewecannotconcludethatlowerdosingofpembrolizumabissafe,higherdosesmaynotbeneededtomodulatetheimmuneresponse.Weobservedincreasedlymphocyterecruitment,suggestiveofimmunemodulation2weeksafterasingledoseofintravesicalpembrolizumab.在所有5例受测患者的血清或血浆中都没有检测到派姆单抗;然而,有两例患者在治疗期间出现了毒性反应,而且这两例患者都接受了较高剂量的派姆单抗(2mg/kg)。虽然不能断定较低剂量的派姆单抗(1mg/kg)是安全的,但可能不需要较高剂量来调节免疫反应。还观察到淋巴细胞增加,这表明在单次膀胱内给予派姆单抗后2周出现了免疫调节。Similartootherimmunotherapies,wefindacorrelationbetweenaninflammatoryresponseandthedurabilityofaclinicalresponse.Thepatientwhohadthelongestresponsetotherapy,>12monthswithouthighgraderecurrence,wasalsothepatientwhoexperiencedaDLTduringinduction.Exceptfortwopatients,intravesicalpembrolizumabwaswelltoleratedwithonlygrade1–2AEsthatweremostlyurinaryrelated.Thus,intravesicaldeliveryofCPIisaviablestrategyforpatientswithBCG-unresponsiveNMIBC,meritingfurtherinvestigationofdose,delivery,andpatientselection.与其他免疫疗法类似,本试验发现炎症反应与临床缓解的持久性之间存在关联。临床缓解时间最长的患者(>12个月没有出现高级别复发)也是诱导期间出现DLT的患者。除两例患者外,其他患者对膀胱内给予派姆单抗的耐受性良好,只有1-2级AE,主要与泌尿系统有关。因此,对于对BCG无反应的NMIBC患者来说,膀胱内给予CPI是一种可行的策略,值得进一步研究剂量、给药方案和患者选择。Evaluationoftissueandbloodfromtheonepatientwithagrade5autoimmuneAEidentifiedpossiblemechanismsofsystemicimmuneactivationfromintravesicaltherapy.ThispatienthadthehighestnumberofCD45+cellsintheurinepriortotreatmentinitiation,andthisnumberincreasedfurtherduringthecourseoftreatment.Althoughthisresultedinalongerdelaytorecurrence,theenhancedimmuneactivationfromintravesicaltherapymayhavehastenedprogressionofmyastheniagravis.WhileBCGandadvancedagehavebeenassociatedwithmyastheniagravis,onlyafewcasereportshavedescribedmyastheniagravisassociatedwithintravenouscheckpointtherapy.对一例出现5级自身免疫性AE的患者的组织和血液进行评估,确定膀胱内治疗可能引起全身免疫系统激活的机制。该患者在开始治疗前尿液中的CD45+细胞数量最多,在治疗过程中CD45+细胞数量进一步增加。虽然这延迟了至复发时间,但膀胱内治疗引起的免疫系统激活可能加速了重症肌无力的进展。虽然BCG和高龄与重症肌无力有关,但有少数病例报告描述了重症肌无力与静脉内检查点治疗有关。Thereareseverallimitationsofourstudy.Oursamplesizewaslimitedtoninepatientsduetoprematureclosureofthetrial.Althoughweattempttodescribeourfindingsforpre-andpost-treatmenttherapysamples,validationinlargercohortsisnecessary.Therateofextravesicalrecurrencewasgreaterthanexpectedandmayreflectthelimitednumberoftreatmentoptionsavailableforpatientsrecruitedinthisstudy.本研究有几个局限性。由于试验提前结束,样本量只有9例患者。尽管观察到患者治疗前和治疗后的表现,但有必要在更大的队列中进行验证。膀胱外复发率高于预期,可能反映了本研究中招募的患者可选择的治疗方法有限。Conclusions结论Here,wedemonstratethatintravesicalpembrolizumabisasafeandfeasiblealternativeinpatientswithBCG-unresponsiveNMIBC.Weattemptedtodecreasethetoxicityofanti-PD1therapybyintravesicaldelivery;however,twoofninepatientshadaDLToranSAE.本文证明了,对于对BCG无反应的NMIBC患者,膀胱内给予派姆单抗是一种安全可行的选择。试图通过膀胱内给药来减少抗PD1治疗的毒性反应,然而,9例患者中有2例出现了DLT或SAE。Weareencouragedbythebroadrangeofimmuneresponsesobservedintheurinecollectedduringtrialandinthetumortissueattheendofthetrial.Changesintheimmunenichearedetectableintheurineasearlyasafteronedoseofpembrolizumab.Nevertheless,asevidentbyanalysisofrecurrencesobservedinourtrial,durationofantitumorimmunityisdependentonpretreatmenttumorcomposition,andfuturetrialsshouldexplorecombinationtherapiesandcarefulpatientselectiontoimproveefficacy.令人感到鼓舞的是,在试验期间收集的尿液中以及试验结束时在肿瘤组织中均观察到广泛的免疫反应。早在第一次派姆单抗给药之后,就在尿液中检测到免疫微环境的变化。然而,正如本试验中观察到的复发情况所证明的那样,抗肿瘤免疫力的持续时间取决于治疗前的肿瘤组成,未来应进行试验探索联合疗法和合适的患者条件,以提高有效性。Overall,intravesicaladministrationofpembrolizumabisapromisingtherapeuticmodality,capableofgeneratinglong-lastingantitumorimmunity,andshouldbeinvestigatedfurther.总的来说,膀胱内给予派姆单抗是一种有希望的治疗方式,能够产生持久的抗肿瘤免疫力,值得进一步研究。Reference:1. MeghaniK,CooleyLF,ChoyB,KocherginskyM,SwaminathanS,MunirSS,SvatekRS,KuzelT,MeeksJJ.First-in-humanIntravesicalDeliveryofPembrolizumabIdentifiesImmuneActivationinBladderCancerUnresponsivetoBacillusCalmette-Guérin.EurUrol.2022Aug22:S0302-2838(22)02553-2.doi:10.1016/j.eururo.2022.08.004.Epubaheadofprint.PMID:36008193.2. BalarA.V.,KamatA.M.,KulkarniG.S. etal. Pembrolizumabmonotherapyforthetreatmentofhigh-risknon-muscle-invasivebladdercancerunresponsivetoBCG(KEYNOTE-057):anopen-label,single-arm,multicentre,phase2study. LancetOncol.2021;22:919-9303. GiannariniG.,AgarwalN.,ApoloA.B. etal. Urologists,you'llneverwalkalone!Hownovelimmunotherapyandmodernimagingmaychangethemanagementofnon-muscle-invasivebladdercancer. EurUrolOncol.2022;5:268-2724. KirschnerA.N.,WangJ.,Rajkumar-CalkinsA.,NeuzilK.E.,ChangS.S. Intravesicalanti-PD-1immunecheckpointinhibitiontreatsurothelialbladdercancerinamousemodel. JUrol.2021;205:1336-1343转发自:柳叶新潮2022年09月05日 118 0 1
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柳树凯副主任医师 河北省临漳县人民医院 泌尿外科 今日手术分享:患者男性,60岁,间断无痛血尿入院,查膀胱镜可见膀胱多发肿瘤,患者6年前做过膀胱肿瘤电切,但术后为予以正规膀胱灌注,现肿瘤复发,膀胱多发肿瘤,考虑尿路上皮癌,予以行膀胱肿瘤电切,术后早期予以膀胱灌注。膀胱癌是常见的泌尿系肿瘤。最新的膀胱癌分型分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。血尿是膀胱癌最常见症状。80~90%患者以间歇性、无痛性、全程肉眼血尿为首发症状。血尿颜色可由淡红色至深褐色不等,多为洗肉水样,可伴有血凝块。检查主要是通过泌尿系超声、尿分析,最主要的是膀胱镜检查,对于无痛性血尿一定要进行膀胱镜检查,除外膀胱肿瘤。治疗,非肌层浸润性膀胱癌主要采用膀胱镜下肿瘤电切、膀胱部分切除、膀胱全切等术式。术后采用膀胱灌注化疗灌注时机及方案1)术后即刻膀胱灌注化疗:TURBT术后即刻膀胱灌注化疗能显著降低非肌层浸润性膀胱癌的复发率,其原理是术后即刻灌注化疗能够杀灭术中播散的肿瘤细胞和创面残留的肿胞为了预防肿瘤细胞种植,应在术后24小时内尽早完成膀胱灌注化疗。若术后24小时内未行灌注化疗也有一定预防复发的效果术后即刻灌注使患者的5年复发率降低约35%但是不能降低肿瘤进展风险和死亡风险低危非肌层浸性膀胱癌术后即刻灌注化疗后,复发概率很低,不推荐早期或维持膀胱灌注化疗中危、高危非肌层浸润性膀胱癌则需要早期和维持膀胱灌注化疗或膀胱灌注免疫治疗术后早期和维持膀胱灌注化疗:中危和高危非肌层浸润性膀胱癌在术后即刻膀胱灌注化疗后,均应接受早期和维持灌注治疗,以降低肿瘤复发率。中危非肌层浸润性膀胱癌推荐BCG灌注免疫治疗或维膀胱灌注化疗;高危非肌层浸润性膀胱癌建议术后BCG灌注免疫治疗,也可选择术后维持灌注化疗。目前不推荐持续1年以上的膀胱灌注化疗。建议灌注方案应包括:早期灌注(诱导灌注):术后4~8周每周1次膀胱灌注;之后维持灌注:每月1次维持6~12个月。2)灌注药物的选择:常用灌注化疗药物包括吡柔比星(常用量为每次30~50mg)、表柔比星(常用剂量为每50~80mg)、多柔比星(常用量为每次30~50mg)、羟喜树碱(常用剂量为每10~20mg)、丝裂霉素(常用量为每次20~60mg)、吉西他滨(常用剂量为每次1000mg)。膀胱灌注化疗的效果与尿液pH、化疗药作用时间、化疗药物剂量和化疗药物浓度相关,其中化疗药物浓度比化疗药物作用时间更为重要化疗药物应通过导尿管注入膀胱,并至少保留0.5~2小时(保留时间请参照具体药物说明书)。膀胱灌注前应避免大量饮水,灌注时根据药物说明选择合适的溶剂。膀胱灌注化疗的不良反应主要是化学性膀胱炎,主要表现为膀胱刺激症状和血尿,症状严重程度与灌注剂量和频率相关,若在灌注期间出现灌注药物引起的严重膀胱刺激症状,应延迟停止灌注以避免继发性膀胱挛缩,多数不良反应在停止灌注后可自行改善。五、肌层浸润性膀胱癌的治疗及随访肌层浸润性膀胱癌是一种致命的恶性肿瘤。近年来,随着新型治疗药物和临床研究的进展,肌层浸润性膀胱癌的治疗也逐渐综合化。根据肿瘤的浸润深度和侵犯范围,选择外科、肿瘤内科、肿瘤放疗科以及相关支持学科的多学科联合治疗可以获得最佳的治疗效果。对于可切除的肌层浸润性膀胱癌,新辅助化疗联合根治性膀胱切除和盆腔淋巴结清扫术是目前治疗的金标准。对于局部进展难以手术根治的肌层浸润性膀胱癌,以全身系统性治疗为主,同时联合局部治疗的方法可以使患者最大获益。对于转移性膀胱癌,全身系统性治疗联合最佳支持治疗有助于改善患者的生存和生活质量。1.新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌患者行膀胱根治性切除术后仍有近50%进展为转移性膀胱癌显然,单纯手术治疗并不能使大部分肌层浸润性膀胱癌的患者获得理想的疗效。多个大型前膽性随机对照研究已证实以顺铂为基础的新辅助化疗能使患者获得生存,新辅助化疗结束后4-8周视病人情况行根治性膀胱切除术。推荐的新辅助化疗方案:(1)GC(吉西他滨和顺铂)方案:吉西他滨1000-1250mg/m2第1、8天静脉滴注,顺铂70mg/m2第2天静脉滴注,每3周(21天方案)为一个周期,共4个周期。(2)ddMVAC方案(剂量密集型MVAC):即MVAC化疗方案的改良版,甲氨蝶呤30mg/m2第1天静脉滴注,长春花碱3mg/m2、阿霉素30mg/m2、顺铂70mg/m2第2天静脉滴注,第3天至第9天预防性应用粒细胞集落刺激因子,每2周为一个周期,共4-6个周期。(3)CMV方案:甲氨蝶呤30mg/m2、长春碱4mg/m2第1、8天静脉滴注,顺铂100mg/m2第2天静脉滴注,其中每次甲氨蝶呤用药后的第2天均需给予亚叶酸15mg每6小时1次,持续24小时,每3周为一个周期,共3个周期。(4)MVAC方案:甲氨蝶呤30mg/m2第1、15、22天静脉滴注,长春花碱3mg/m2第2、15、22天静脉滴注,阿霉素30mg/m2、顺铂70mg/m2第2天静脉滴注,每4周为一个周期,共3-4个周期。2022年08月31日 407 0 1
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叶定伟主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 泌尿外科 膀胱癌是泌尿系统肿瘤中较为常见的一种,根据世界卫生组织的数据,全球每年新增膀胱肿瘤近80万例,而我国膀胱癌的发病率位居所有国家之首,每年新增膀胱肿瘤近10万例。同时,膀胱癌患者的初诊年龄也再逐步提前。今年以来,叶教授门诊已接诊数位40岁以下的膀胱癌患者,最年轻者仅32岁。罹患恶性肿瘤对于年轻患者来说,精神负担与生活压力倍增,为此,叶教授特意从自身多年膀胱癌诊疗经验出发,为年轻的膀胱癌患者提出了以下几点建议:1.膀胱癌发病率较高当你听到“你得了膀胱癌”时,你会觉得很恐惧。但记住,你并不孤单,你的身边有关心你的人,他们会给予你支持与鼓励。你也可能会感到害怕,甚至生气。你出现这些强烈的情绪是正常的。但接下去,如何正确消化这个消息,这才是最重要的。膀胱癌发病率较高,我国每年新增近10万膀胱癌患者。55岁以前确诊膀胱癌的患者比例约占10%,30-40岁年轻人中膀胱癌的发病率约为1-5/10万。而新发的膀胱癌中,65%的患者属于非肌层浸润性膀胱癌,常无需接受全膀胱切除或静脉化疗等治疗。故绝大多数年轻的膀胱癌患者,经过科学规律的诊疗,都能回归高质量的日常生活。2.积极地选择合适的医生恶性肿瘤的初始治疗非常关键,包括膀胱癌。泌尿科医生是治疗泌尿系统疾病的专科医生,但并不是所有的泌尿科医生都是膀胱癌专家。选择具有大量诊疗病例数的医疗中心,并选择其中一个具有丰富诊疗经验的泌尿肿瘤专家,是开始膀胱癌治疗的关键一步。年轻的膀胱癌患者,更能获取最新的膀胱癌诊疗资讯,但切不可病急乱投医,找一个值得信任的医疗中心与专家非常重要。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科去年膀胱癌手术量占全上海总数的近四分之一,膀胱癌总体5年生存率为74%(高于同期全国平均数值71%),具有膀胱癌诊疗的丰富经验,以及最新的国际与国内药物临床研究。3.远离膀胱癌危险因素膀胱癌已知的危险因素很多,其中与年轻人关系更为密切的包括不良的生活习惯(如吸烟,包括近年来流行的电子烟)、有毒化学品接触(如长期染发等)、饮水少导致泌尿系统结石或感染等。如果已经确诊为膀胱癌,经过系统且科学的治疗,除了定期复查膀胱镜等检查以外,各位年轻的膀胱癌患者,还需要保持健康的生活作息,减少不健康的有害物质暴露等,以期减少膀胱癌的死灰复燃。4.勿谈癌色变,规律随访很重要对于早期膀胱癌,术后科学、规律的随访复查非常重要。泌尿外科医生会根据膀胱癌的恶性程度、肿瘤浸润深度、肿瘤大小、肿瘤数目等信息评估膀胱癌危险程度,并以此制定不同的术后辅助治疗方案(如膀胱灌注的药物选择为常规化疗药物还是卡介苗、膀胱灌注维持时间为术后1年还是术后3年等)和复查方案。对于大多数膀胱癌患者来说,术后第一年内每3个月复查膀胱镜、尿脱落细胞、泌尿系超声或CT等是常规的复查项目,各位年轻的膀胱癌患者应适当合理安排工作时间,抽出几天的时间来完成以上检查。不过,因种种原因导致复查时间推迟几天或几周,也不必过度焦虑,尽快完成即可。2022年08月29日 685 1 2
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