视神经脊髓炎

中风神经疾病杂志 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-05-2119:29 发表于浙江髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）是一种表达于中枢神经系统少突胶质细胞和髓鞘表面的糖蛋白。近年，研究发现在水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）患者中可检测出血清MOG抗体阳性，并认为该类患者的免疫和病理是不同于经典的多发性硬化和AQP4抗体阳性NMOSD。2018年，国际上提出了MOG抗体相关性脑脊髓炎的诊断和抗体检测专家共识，并建议把MOG抗体病定义为一种独立疾病谱。MOG抗体病的临床表型多样且在不断扩大，其中以视神经炎、横贯性脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎（acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM）多见。11岁以下儿童以ADEM样临床表型多见，而青少年和成人则以视神经炎和长节段横贯性脊髓炎多见。其实，MOG抗体病还包括一些少见的临床表型，如无菌性脑膜炎、皮质脑炎等。本文对MOG抗体病的常见和少见临床表型进行综述，以期加深对该病的认识。01 MOG抗体病的常见临床表型1.1视神经炎（optic neuritis，ON）ON是青少年和成人MOG抗体病最常见的首发临床表现，其在儿童MOG抗体病中也十分常见。对比其他临床表型，ON患者复发率更高，近50%MOG抗体相关性ON患者会再发ON。起病阶段视力下降通常严重，高达80%患者出现双侧视神经受累。尽管急性期视力下降严重，但通常恢复较好，尤其是儿童患者。成人患者中有6%-14%患者遗留永久性视觉缺失。视盘水肿在多发性硬化和NMOSD中罕见，但在MOG抗体相关性ON中高达86%，严重者出现视乳头周围出血。由于严重视盘水肿，MOG阳性的双侧ON患者可因颅内压升高而被误诊为乳头水肿。急性期眼眶MRI示纵向广泛视神经强化，易累及视神经前部，而视交叉和视束较少受累。视神经周围炎MRI表现为视神经鞘和周围结构炎症，见于50%的MOG相关性ON患者。视神经周围强化有助于鉴别MOG抗体病与NMOSD和多发性硬化。除视神经外，近50%的MOG抗体病患者可出现中枢神经系统其他区域受累，可先于、继发于ON或与ON同时发生。当伴发脑干脑炎或ADEM样表现时应考虑MOG抗体病可能。1.2横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）MOG抗体病常以脊髓炎为首发表现，可孤立发生或伴发视神经炎及颅内病灶。MOG抗体相关性TM（MOG-TM）在成人中相对常见，也可见于儿童。只有少数患者有前驱感染或疫苗接种史。MOG-TM可累及脊髓任何节段，但较其他中枢神经系统脱髓鞘疾病更易累及脊髓圆锥，其发生率为11%-14%。脊髓圆锥受累时易出现膀胱直肠功能障碍和勃起障碍。MOG-TM患者运动障碍也十分显著，1/3患者在疾病严重阶段依赖轮椅。MOG-TM影像学通常表现为长节段横贯性脊髓炎，长度跨越3-4个椎体节段，可同时累及脊髓灰质和白质。灰质受累时脊髓MRI可表现为脊髓中央管线样或H型T2加权像高信号。在这点上MOG-TM同AQP4抗体阳性脊髓炎类似。但相比AQP4抗体阳性脊髓炎而言，MOG-TM脊髓强化和水肿发生率低。此外，MOG-TM通常激素反应良好，约9%患者预后不良，5%患者出现复发性脊髓炎。1.3急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）儿童MOG抗体病常表现为ADEM或ADEM样综合征（ADEM伴视神经炎、多相性播散性脑脊髓炎），这类患者的MRI表现不同于MOG抗体阴性ADEM。典型MRI表现为大的、边界不清的双侧病灶，易累及皮质和深部灰质结构，亦可累及皮质下白质和胼胝体，常伴长节段横贯性脊髓炎。儿童MOG抗体阳性ADEM复发率高，持续存在的MOG抗体与疾病复发和不良预后相关，而短暂性MOG抗体往往表现为单相病程。因此，对于有可能复发的患者建议在发病后0.5y和1y复查MOG抗体。复发的ADEM或者ADEM伴再发视神经炎提示MOG抗体病可能。1.4脑干炎脑干受累见于30%的MOG抗体病患者，并且是长期随访中高度致残的危险因素之一。脑干病变常伴视神经、脊髓和小脑受累，也有部分报道MOG抗体病表现为孤立性脑干炎。脑干任何部位均可受累，以脑桥最为常见，其次是延髓、小脑脚和中脑。脑干病灶临床常表现为瘫痪、颅神经麻痹、共济失调、低通气综合征、意识障碍。极后区综合征是NMOSD的核心临床特征之一，也同样见于MOG抗体病。MOG抗体病可以极后区综合征为首发，临床表现为顽固性呃逆、恶心和呕吐。此外，MOG抗体病还可类似感染性菱脑炎，MRI表现为脑干病灶强化伴软脑膜强化。当出现脑干点状、曲线样强化时，影像上类似类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS）。02MOG抗体病的少见临床表型2.1皮质脑炎（cerebral cortical encephalitis，CCE）MOG抗体相关性CCE于2017年由Ogawa等首次描述，随后报道逐渐增多。MOG抗体相关性脑炎常累及幕上白质、皮质灰质旁白质、小脑、中脑、延髓和胼胝体，而CCE确十分少见。Budhram等系统性回顾了20例MOG相关性CCE，最常见的症状是癫痫发作（85%），其次是头痛（70%）、发热（65%）和皮质症状（55%）。绝大多数患者至少存在以上两种症状。在这些患者中，CCE常局限于一侧，而少见于双侧。此外，30%患者出现邻近脑沟T2Flair高信号和软脑膜强化。一侧CCE伴癫痫发作被认为是MOG抗体病的特异性临床表型。抗MOG抗体在CCE中是致病抗体还是旁观者一直存在争议。以往，MOG抗体相关性CCE的病理活检研究很少。脑活检可见蛛网膜下腔和脑实质淋巴细胞浸润和血管血管周围淋巴细胞浸润。然而，未见轴索、星形胶质细胞损伤及典型脱髓鞘病灶。此外，尽管广泛皮质受累但仍未见脑脊液髓鞘碱性蛋白增高。因此部分研究者认为抗MOG抗体在CCE中只是旁观者，而可能合并存在的针对神经元的抗体才是真正的致病抗体。2.2无菌性脑膜炎（aseptic meningitis）以往临床和病理研究证实NMOSD患者可出现软脑膜受累，部分伴有皮质病灶，尤其见于MOG抗体阳性患者。此外，动物研究发现CD28缺陷小鼠注入MOG抗体后可诱发无菌性脑膜炎。因此，无菌性脑膜炎可能是MOG抗体病的直接表现。目前，MOG抗体阳性无菌性脑膜炎文献报道少见，它可以是单相或者继发于视神经炎。无菌性脑膜炎患者临床表现为发热、头痛和颈强直，无直接感染证据且对免疫治疗有效。MRI增强扫描可见局灶性或弥漫性软脑膜强化，可伴多发结节样、点状或线样脑实质强化。软脑膜强化预示血脑屏障破坏。有学者推测前驱感染在血脑屏障通透性和功能改变中发挥重要作用。在血脑屏障破坏前提下MOG抗体进入中枢神经系统。2.3脱髓鞘假瘤（demyelinating pseudotumor）脱髓鞘假瘤是一种罕见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。MOG相关性脱髓鞘假瘤报道罕见。Shu等报道了2例右侧额叶和基底节脱髓鞘假瘤的MOG抗体阳性患者。临床表现颅高压症状（头痛、呕吐）、认知障碍和局灶性神经功能缺损。脑组织活检与多发性硬化样病理类似，可见T细胞、巨噬细胞浸润和补体介导的脱髓鞘等病理改变。2.4颅神经炎目前国外报道了5例表现为颅神经受累的MOG抗体病患者，包括前庭蜗神经和三叉神经。MOG抗体病颅神经受累的病理生理机制目前仍不清楚，共存的脑干病灶可能提示中枢神经系统炎症的延伸。MRI增强扫描可见颅神经根或脑池段强化。其中有2例患者并发脑干病灶，2例患者出现幕上和近皮质白质、小脑脚和脊髓病灶，另1例患者表现为孤立性动眼神经受累。03小结与展望随着MOG抗体病的报道增多，其临床表型也在不断拓宽。常见临床表型如ON、TM、ADEM、脑干炎等已受到广泛关注。然而，少见临床表型也在不断增多，其中以皮质脑炎和无菌性脑膜炎多见。认识MOG抗体病的不同临床表型及总结其临床特征有助于加深对该病的认识和理解。同时，期望有更多的基础研究致力于MOG抗体病的病理生理机制。中风与神经疾病杂志  2021年9月第38卷第9期作者：沈遥遥聂红兵（江西省人民医院）

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）主要表现为视神经炎、长节段横贯性脊髓炎、顽固性呃逆等症候。血水通道蛋白4抗体阳性可明确诊断。其治疗主要为急性期治疗及预防复发治疗。总结如下；1.急性期：（1）静脉甲强龙1.0g3-5天冲击，序贯减量，口服维持；（2）静脉免疫球蛋白0.4g/kg5天；（3）血浆置换/免疫吸附。2.预防复发：（1）口服硫唑嘌呤；（2）口服吗替麦考酚酯；（3）静脉利妥昔单抗，半年一次，须激素、苯海拉明、对乙酰氨基酚预处理。注：效果RTX>MMF>AZA3.循证新药：（1）萨特利珠单抗，IL-6受体拮抗剂；（2）伊奈利珠单抗，CD19单抗，B细胞耗竭剂；（3）依库珠单抗，补体抑制剂。

天津医药 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-03-1019:29 发表于浙江视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）是一种体液免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，多累及视神经和脊髓，具有高复发、高致残的特点，主要的致病抗体为抗水通道蛋白4（AQP4）抗体。约70%的NMOSD患者AQP4抗体阳性，女性较男性高发（9∶1），平均发病年龄为40岁。NMOSD急性期的治疗方法包括大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白冲击治疗和血浆置换等。经典的缓解期预防复发药物包括口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素等免疫抑制剂。虽然这些药物仍是当前不可替代的治疗NMOSD的常用药物，但部分患者难以忍受其带来的广泛的免疫抑制、骨髓抑制等不良反应，因此开发安全有效的药物，对早期治疗、预防复发以及提高NMOSD患者的生活质量尤为重要。近年来，已有多种单克隆抗体药物用于治疗NMOSD，因其靶点相对明确，作用效应较集中，不良反应相对较少，为该疾病的治疗带来新希望。为确定这些药物的中远期疗效、安全性和不良反应等，已开展了一系列临床试验。本文就单克隆抗体药物治疗NMOSD的作用机制和临床试验的最新进展进行综述。01 NMOSD的发病机制AQP4抗体在NMOSD的发生发展中起重要作用。AQP4是一种位于细胞膜的转运蛋白，可根据渗透压的变化控制水分子进出细胞，在整个中枢神经系统（包括脊髓、视神经和脑）的星形胶质细胞中表达。AQP4抗体主要由外周的B细胞产生。其在一定的条件下可通过血脑屏障（BBB）并与血管周围的星形胶质细胞足突表面的AQP4抗原结合，来诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；前者指AQP4抗体和抗原结合后激活补体经典途径，形成膜攻击复合物，对星型胶质细胞发挥裂解效应；ADCC是指AQP4抗体和抗原结合后，抗体的Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的Fc受体结合，杀伤细胞通过释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒物质直接杀伤星型胶质细胞。以上均可导致原发性星形胶质细胞损伤和炎症反应。此外，AQP4抗体激活经典的补体途径后，还导致大量的炎性细胞通过BBB进入中枢神经系统，进一步引起少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和神经元损伤。白细胞介素（IL）-6既可以直接促进B细胞向浆细胞分化，诱导产生致病性AQP4抗体；也可以诱导初始T细胞分化，进而为B细胞的活化提供支持。NMOSD患者的血液和脑脊液中IL-6含量升高，且IL-6含量与AQP4抗体滴度及疾病严重程度相关。体外实验显示IL-6可以促进AQP4抗体的分泌。IL-6还通过增加BBB的通透性，促进抗体和促炎细胞向中枢神经系统浸润，加重病变，以及调节炎症、免疫反应中相关蛋白的表达，调控细胞分化以及内环境稳定。因此，NMOSD患者IL-6含量的升高可以促进脱髓鞘，导致少突胶质细胞和轴突损伤。02 新型NMOSD治疗药物的临床试验研究进展    从NMOSD发病机制来看，减少AQP4抗体的生成或者抑制AQP4抗体和抗原结合后的下游反应是临床常用的2种治疗思路。前者有B细胞靶向治疗和阻断IL-6通路2种策略，后者可以通过抑制补体激活、抑制粒细胞活性等实现。目前，NMOSD的治疗大多以病例报道或指南共识为参考。2.1B细胞靶向治疗     B细胞不仅能生成自身抗体，还参与调节体液免疫应答，在调控T细胞活化和细胞因子的产生方面具有重要作用。因此删除B细胞可以减少AQP4抗体的分泌。现已将其作为靶标开发出多个药物，典型代表为靶向B细胞表面抗原CD19或CD20的单克隆抗体。2.1.1利妥昔单抗    利妥昔单抗是抗CD20单克隆抗体，可清除NMOSD患者外周血的部分B细胞（从晚期前B细胞到早期的浆母细胞的B细胞谱系）以及一些T细胞。已有一些回顾性研究肯定了利妥昔单抗治疗NMOSD的疗效。利妥昔单抗还被推荐纳入NMOSD的治疗指南。一项为期1年的开放性对照试验比较了利妥昔单抗和硫唑嘌呤对NMOSD的疗效，结果显示利妥昔单抗的疗效明显优于硫唑嘌呤，硫唑嘌呤组19例（54%）患者无复发，利妥昔单抗组26例（79%）患者无复发，且患者的年复发率和扩展残疾状态量表（EDSS）评分显著下降。RIN-1（rituximabinneuromyelitisopticaspectrumdisorders）是2014-2017年在日本8家医院进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（UMIN000013453），观察周期为72周，该研究招募了38例既往AQP4抗体阳性NMOSD成人患者，EDSS得分≤7.0分，参与者被随机1∶1分配到利妥昔单抗组或安慰剂组，利妥昔单抗组患者每周接受静脉注射利妥昔单抗（375mg/m2），连续治疗4周；之后的给药间隔为6个月，给药时间点为随机分组后24周和48周，给药剂量为2周内共注射1000mg，安慰剂组患者按同样的给药剂量静脉注射安慰剂，所有患者在该试验起始期可以口服类固醇（5-30mg/d），试验前2个月内类固醇剂量固定，之后类固醇剂量逐步减少（每次减少1-3mg，每4周减少10%）至2-5mg/d结束，该研究结果显示，安慰剂组有7例复发，而利妥昔单抗组无复发，2组间EDSS评分变化无差异，利妥昔单抗组有6例患者AQP4抗体滴度降低，安慰剂组抗体滴度均未下降。    RIN-1研究尚有局限性：首先，样本量小。第二，所有患者均为日本成年人，故结果不具有普遍性。第三，因入选的NMOSD患者AQP4抗体均为阳性，因此结果不能推广到所有的NMOSD患者。利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应。此外，由于B细胞在机体抵御外来病原体时起重要作用，所以利妥昔单抗删除B细胞会增加机体感染的风险。利妥昔单抗治疗NMOSD的最佳剂量尚未确定，各临床试验应用的治疗剂量仍各有不同，今后的研究需进一步探讨其最佳有效剂量。2.1.2伊比利珠单抗     比利珠单抗是一种人源化的靶向CD19的新型单克隆抗体。CD19是一种广泛表达于B细胞上的蛋白。与CD20不同的是，CD19在前B细胞、浆细胞和浆母细胞上均表达，但不在任何T细胞上表达。伊比利珠单抗的安全性已在多发性硬化（MS）的I期临床研究中被证实。NMomentum（Inebilizumabforthetreatmentofneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2015-2018年进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II/III期临床试验（NCT02200770），观察周期为197d，该研究从25个国家的99个诊所或医院招募了230例成年NMOSD患者，EDSS得分≤8.0分，参与者被随机分配（3∶1）到伊比利珠单抗组或安慰剂组中，伊比利珠单抗组的174例受试者在第1天和第15天静脉注射伊比利珠单抗（总剂量600mg），安慰剂组的56例受试者按同样的给药时间注射安慰剂，到观察期结束，2组均不再用药，所有患者在该试验起始期（第1-14天）可以口服类固醇（20mg/d），之后逐渐减量，到第21天停用，以降低B细胞删除后复发的风险，研究结果显示，伊比利珠单抗组有21例（12%）出现复发，而安慰剂组中22例（39%）复发；与安慰剂相比，伊比利珠单抗显著降低了NMOSD复发的风险，该临床试验中，伊比利珠单抗组有8例（5%）发生严重不良事件，而安慰剂组有5例（9%）发生严重不良事件，这些严重事件是否为药物不良反应有待进一步评估。    基于该临床研究的结果，2020年6月美国首次批准伊比利珠单抗用于治疗AQP4抗体血清阳性NMOSD成人患者。该研究亦存在局限性：首先，没有达到与视力相关的关键次要终点。第二，所包含的AQP4抗体血清阴性的NMOSD患者较少（7%），因此结果不具有普遍性。第三，样本量相对较小，观察期较短。    以上为靶向B细胞的疗法，其中利妥昔单抗应用最为广泛，伊比利珠单抗为新出现的CD19单克隆抗体。鉴于CD20表达谱的局限性，利妥昔单抗并不能直接杀伤不表达CD20的浆细胞和浆母细胞，抑制抗体生成能力有限，靶向CD19的伊比利珠单抗可直接杀伤产生抗体的浆细胞和浆母细胞，其抑制抗体的能力比利妥昔单抗更为全面。2.2IL-6受体（IL-6R）     靶向治疗IL-6由单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等多种细胞产生。IL-6R既可以在肝细胞和白细胞膜上表达，又可以在循环中以可溶性形式表达；而IL-6是引起NMOSD复发的重要细胞因子，阻断该通路能减少AQP4抗体的分泌，降低BBB的通透性和减轻病变部分的炎症反应，目前已经将其作为靶标开发出多种单抗。2.2.1托珠单抗    托珠单抗是人源化IL-6R的单克隆抗体，可抑制促炎性IL-6信号通路，阻止外周B细胞异常活化。一些研究显示该药可以减少NMOSD患者的复发次数、延缓残疾进展、缓解疼痛和疲劳。一项纳入7例NMOSD患者的试验性研究证实，静脉注射托珠单抗后的平均年复发率（ARR）从2.9下降到0.4。另一项纳入12例NMOSD患者的研究也报道了类似的结果。TANGO（tocilizumabversusazathioprineinhighlyrelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2017-2019年在我国6家医院进行的一项开放、多中心、随机、Ⅱ期临床试验（NCT03350633），观察周期为60周，该研究比较了托珠单抗和硫唑嘌呤对NMOSD的治疗效果，共招募118例成年NMOSD患者，EDSS得分≤7.5分，患者被随机（1∶1）分配静脉注射托珠单抗（每4周8mg/kg）或口服硫唑嘌呤（每日2-3mg/kg）；托珠单抗组患者在试验开始的前12周内允许接受联合免疫抑制剂治疗，此后接受托珠单抗单药治疗，该试验结果显示，托珠单抗组首次复发的中位时间较硫唑嘌呤组长，分别为78.9（58.3-90.6）周和56.7（32.9，81.7）周（P=0.0026）；在试验结束时，59例托珠单抗组中8例（14%）复发，而59例硫唑嘌呤组有28例（47%）复发，该研究表明，与硫唑嘌呤相比，托珠单抗单药治疗显著延长了从随机分组开始到疾病复发之间的时间间隔，降低了复发风险；但该试验不是双盲且数据仅来源于国人，其中大多数NMOSD患者为AQP4抗体血清阳性，故该结果不具有普遍性。    托珠单抗已经在临床实践中应用较长时间，多联合甲氨蝶呤用于类风湿性关节炎（RA）的治疗，因此在RA中安全性研究比较成熟。托珠单抗有轻度升高脂蛋白、降低中性粒细胞和增加细菌感染的风险，与甲氨蝶呤联合使用时最为明显。英国RA注册中心的结果显示托珠单抗的严重感染风险往往高于利妥昔单抗；而丹麦和瑞典RA注册中心的结果则相反。2.2.2沙妥珠单抗    沙妥珠单抗也是一种针对IL-6R的人源化IgG2单克隆抗体，它是在托珠单抗的基础上进行了结构修饰和改造，具体来说，是在CDR结构域、可变区域和恒定区用氨基酸序列进行了修饰。这种改变降低了其与IL-6R在低pH值环境下的结合亲和力，因此可使该单抗循环时间更长，延长了给药间隔时间。与托珠单抗需要静脉给药不同，沙妥珠单抗可以皮下注射给药，给药途径方便。SAkuraSky（NCT02028884）和SAkuraStar（NCT02073279）是沙妥珠单抗用于治疗NMOSD的2个随机、安慰剂对照、多中心、双盲III期临床试验    SAkuraSky试验纳入了来自11个国家的83例成年NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中55例患者的AQP4抗体阳性，将患者按1∶1的比例随机分为2组，分别接受120mg沙妥珠单抗或安慰剂治疗，2组均同时维持硫唑嘌呤、霉酚酸酯或皮质类固醇药物等基线治疗，沙妥珠单抗组在第0周、第2周和第4周接受皮下注射沙妥珠单抗，之后每4周注射1次，同时继续维持基线治疗，观察期为96周，该研究结果显示，41例沙妥珠单抗组患者中8例（20%）复发，42例安慰剂组患者中18例（43%）复发。由此可见，与安慰剂组相比，沙妥珠单抗联合免疫抑制剂治疗NMOSD可降低复发的风险，但该研究样本量比较小且无活性药物作为对照组。    SAkuraStar是一项以沙妥珠单抗为单一疗法的临床试验，观察期为96周，该研究共纳入来自13个国家的95例NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中64例患者AQP4抗体为阳性；将患者按2∶1的比例随机分为2组，分别接受120mg沙妥珠单抗（63例或安慰剂（32例）治疗，在第0周、第2周和第4周进行皮下注射，之后每4周注射1次，结果显示，仅以沙妥珠单治疗的患者中，有19例（30%）复发；而安慰剂组中有16例（50%）复发，2组之间严重不良事件的发生率相似。可见沙妥珠单抗单药治疗也降低了NMOSD复发率，且具有良好的安全性。该研究的局限性包括样本量相对较小，且招募的患者病情比较轻，其复发率原本就较低。可见，沙妥珠单抗无论是单药治疗还是与基线免疫抑制剂治疗联用，均显著降低了NMOSD患者的复发风险。    上述临床试验为抗IL-6R抗体治疗AQP4抗体血清阳性的NMOSD患者的有效性和安全性提供了证据。2020年8月15日美国食品药品监督管理局（FDA）已批准沙妥珠单抗作为首个和唯一的皮下治疗AQP4抗体阳性的NMOSD成人患者的药物。与托珠单抗静脉给药相比，沙妥珠单抗采取每4周皮下注射1次的治疗方式，极大地提高了用药的依从性和便捷性，患者可以居家自行注射，但治疗费用较托珠单抗要高。2.3补体靶向治疗    AQP4抗体和抗原结合后激活补体，该过程不仅能引起原发性星形胶质细胞损伤和炎症反应，还能进一步造成少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和神经元损伤，所以抑制补体激活可以减轻AQP4抗体和抗原结合后的下游反应。依库珠单抗是末端补体成分5（C5）的单克隆抗体，可以结合C5并抑制其裂解成C5a和C5b，其中C5a既是一种促炎因子又是趋化因子，C5b参与组成膜攻击复合物。因此，依库珠单抗既可通过减少C5a来减轻病灶区域的免疫炎性损伤，又可通过下调C5b减少对星形胶质细胞的攻击。    在一项使用依库珠单抗治疗NMOSD的开放性II期试验中，14例AQP4抗体阳性的NMOSD患者中12例在12个月的治疗过程中无复发，5例在停药后5个月内复发，1例患者在治疗期间发生脑膜炎球菌败血症和无菌性脑膜炎。PREVENT（PreventionofRelapsesinNeuromyelitisOptica）是一项关于依库珠单抗的随机双盲III期临床试验（NCT01892345），观察期为91周，该研究纳入来自18个国家的143例AQP4抗体阳性的NMOSD患者，均为成年人，随机（2∶1）分入依库珠单抗组或安慰剂组，依库珠单抗组的患者在前4周按每周900mg的剂量服用，此后每2周服用1200mg，结果显示，96例依库珠单抗组患者中3例（3%）复发，而47例安慰剂组的患者中20例复发（43%），2组间EDSS评分没有显著差异。可见，在AQP4抗体阳性的NMOSD患者中，接受依库珠单抗治疗的患者复发的风险明显低于接受安慰剂治疗的患者。2019年，美国FDA批准依库珠单抗治疗成人AQP4抗体阳性的NMOSD，这是FDA批准的第一种治疗NMOSD的单克隆抗体药物。由于补体系统在对抗感染性疾病时起重要作用，依库珠单抗会增加感染的风险，如常见的上呼吸道感染、腹泻，甚至脑膜炎球菌感染。此外，依库珠单抗价格昂贵，定期用药给患者带来了极大的经济负担。目前，针对补体途径的不同组成部分的药物正在进行临床试验，期待未来会有更多有效的药物投入临床治疗中。03 结论     目前单克隆抗体药物多针对AQP4抗体阳性的NMOSD开发。但是，由于AQP4抗体阴性与AQP4抗体阳性的NMOSD有不同的临床与免疫学特征，因此针对AQP4抗体阴性患者还需要重新开发、设计、试验新型免疫靶向药物。    尽管单克隆抗体药物治疗NMOSD的临床试验已取得较大进展，有望成为治疗该疾病的潜力药物，但是单抗药物价格昂贵，且安全性仍需进一步考察。随着对NMOSD发病机制的研究不断深入，潜在的治疗靶点和候选药物的数量也在不断增加，包括分泌致病性AQP4抗体的免疫细胞、AQP4抗体本身、调控补体和细胞毒性相关成分、免疫效应分子等的调节剂，以及下游的髓鞘再生和神经保护机制。未来的目标是结合临床研究基础理论，探索合适的治疗靶点，通过临床随机对照试验，将目前的经验性治疗建议转化为基于循证医学证据的标准化治疗。天津医药  2021年11月第49卷第11期作者：刘晔 杨贵莉孙莉（天津医科大学总医院神经内科天津市神经病学研究所教育部“中枢神经系统创伤修复与再生”重点实验室天津市“神经损伤变异与再生”重点实验室）孟德旺（天津市胸科医院病案质检科）

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）曾用名称为视神经脊髓炎（NMO），属于神经系统自身免疫性疾病，以视神经和脊髓受累为主，表现为反复复发的视力下降和不同程度的截瘫，具有高复发、高致残性特征。中国是目前全球NMOSD患者基数较大的国家。NMOSD是一种罕见病，在2018年5月11日国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》，NMOSD就位列其中。血清NMO-IgG（NMO抗体）是NMO的特异性自身抗体标记物，目前认为就是AQP-4蛋白的自身抗体，称为AQP4抗体（化验单中常写为AQP4-IgG）。这种罕见的疾病有复发、缓解、再复发的特点，而且NMOSD的复发有很高的发生率和致残率，虽然对于NMO患者的复发通常采用大剂量激素冲击或血浆置换治疗可以使病人部分好转，但治疗的副作用大，而且疗效有限，因而预防复发对于该病的治疗极其重要。目前临床上尚没有能够完全治愈NMOSD的方法，因此，无论是患者还是医生对新的治疗药物都十分关注，我们就向患者介绍一下近几年被各国药监部门正式批准可用于NMOSD的治疗药物。1.Soliris（eculizumab，依库珠单抗），属于补体抑制剂2019年6月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于抗AQP4抗体阳性视神经脊髓炎成人患者。2019年8月底获得欧盟批准，目前也已经在日本成功上市可用于治疗视神经脊髓炎。但目前该药物虽然还未在国内上市。2.Uplizna（inebilizumab，伊奈利珠单抗），属于B细胞耗竭剂2020年6月获得美国FDA批准，用于治疗抗AQP4抗体阳性的视神经脊髓炎成人患者。值得一提的是，Uplizna是第一个也是唯一一个被批准用于治疗AQP4抗体阳性视神经脊髓炎成人患者的B细胞消耗剂。伊奈利珠单抗于2021年12月被《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)》列为A级推荐药物，2022年3月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，2023年1月18日被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2022年)》。【还可关注我的好大夫在线另外一篇介绍，题目是：“好消息：治疗视神经脊髓炎的药物进入医保了”】3.Enspryng（satralizumab，萨特利珠单抗），属于白细胞介素-6受体（IL-6R）抑制剂2020年08月14日，被美国FDA批准用于治疗抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎成人患者。Enspryng是第一个也是唯一一个获FDA批准治疗AQP4抗体阳性视神经脊髓炎的皮下治疗方案，可由患者自己或护理人员，每4周皮下注射一次。截至目前，Enspryng也在日本、加拿大、瑞士获得了批准。但目前该药物虽然还未在国内上市。 清华大学第一附属医院（北京华信医院）神经内科矫毓娟医生本文系矫毓娟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。本文是矫毓娟医生版权所有，未经授权请勿转载。

伊奈利珠单抗于2021年12月被《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)》列为A级推荐药物，2022年3月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，2023年1月18日被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2022年)》。而且，对于抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎成人患者，从2023年3月1日起即可享受国家基本医疗保险报销了！伊奈利珠单抗注射液是一种靶向B细胞表面CD19的人源化单克隆抗体，是一种CD19单抗。与B细胞、浆母细胞和部分浆细胞表面的CD19结合后，伊奈利珠单抗可引起抗体依赖的细胞溶解、使这些细胞被破坏消亡，从而大大减少致病性AQP4抗体的生成和释放，进而控制疾病的复发。视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）曾用名或简称为视神经脊髓炎，是一种罕见病，属于神经系统自身免疫性疾病，以视神经和脊髓受累为主，表现为反复复发的视力下降和不同程度的截瘫，具有高复发、高致残性特征。中国是目前全球NMOSD患者基数较大的国家。循证医学证据表明，伊奈利珠单抗能更持久地耗竭B细胞和能够分泌AQP4抗体的浆母细胞和浆细胞。随机对照试验的数据提示，伊奈利珠单抗治疗组对比安慰剂组NMOSD发作风险降低77%，长期治疗可有效预防NMOSD的复发（四年无复发率高达83%，第四年的年化复发率为1%），可显著延缓患者的残疾进展。副作用方面，临床试验中伊奈利珠单抗治疗组不良事件的发生率与安慰剂组相当，伊奈利珠单抗组常见的不良事件为尿路感染、关节痛、背痛、头痛等。总体上安全可靠，为视神经脊髓炎患者带来新的希望。清华大学第一附属医院（北京华信医院）神经内科矫毓娟医生本文系矫毓娟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。本文是矫毓娟医生版权所有，未经授权请勿转载。