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洪道俊主任医师 南昌大学第一附属医院 神经内科 1、前言说起Dystrophinopathy（DMD或者BMD），相信每一位神经科或者儿科医生都有很多感触，特别是做神经肌肉病的医生。人事间悲苦的事，一幕又一幕的在眼前重复，时间久了，不仅仅导致人变得麻木，也会让人变得坚强，希望竭尽全力的帮助这帮苦难的孩子，也希望帮助那些可怜的妈妈们。今年上半年，刘妈妈给我发来微信，她生下了一个健康漂亮的男宝宝，在微信了她们一家都非常谢我。这是一个Dystrophinopathy家系，她的第一个男孩在3岁时被发现高CK血症，随后被确诊为Duchenne肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）。网络时代，知识变得随意可得，当她初步了解DMD这个恶魔时，顿时陷入了巨大的恐惧和绝望当中。当她找到我时，小男孩已经获得基因确诊，但是儿科医生仍然建议进行肌肉活检。我当时非常困惑，为什么要做这么不合伦理的决定。原来刘妈妈受到了丈夫家里人的责难，而她自己也无法接受这个事实，几乎强迫症般的想要证明孩子的DMD诊断可能是错误的，故她选择了进行肌肉活检。当然在我的解释下，刘妈妈最后放弃了进行肌肉活检的决定。我给孩子启动了激素治疗，同时我告诉她：通过科学的产前诊断有极大机会获得一个健康的宝宝。就是这个消息弥合了她们家庭的裂痕，在家属的配合下，在北京张博士的帮助下，才有了前面那个感谢微信。古语：救人一命胜造七级浮屠；其实，造一健康生命胜造七级浮屠。2、Dystrophinopathy的历史1852年Meryon首先描述了对该种疾病[1]。1868年Duchenne系统地对该病进行了总结，并提出诊断标准[2]。1955年Becker描述了一些和Duchenne型肌营养不良具有类似特点的病例，但症状较轻，这种疾病在后来被命名为Becker型肌营养不良（Becker muscular dystrophy,BMD）[3]。1979年Lindenbaum偶然发现DMD的致病基因位于X染色体短臂上[4]。1986年Monaco最终确定DMD/BMD的基因为dystrophin[5]。国内关于Dystrophinopathy研究，哪家单位最早开先河，已经很难考证[哪位大侠如果知道，请不吝指正]，但是广州中山一院关于该病的研究一直很有沉淀，1988年中山大学谢冰医生的硕士论文就涉及到Dystrophinopathy的基因诊断。目前国内多家单位均有大宗的病例报道，2016年郑大一附院报道了433个家系的DMD/BMD总结。此外，广州张成教授、上海李西华教授、北京吴世文教授分别建立了Dystrophinopathy临床数据库。3、Dystrophinopathy的临床Dystrophin又称为肌萎缩蛋白，定位于Xp21，是一个编码427kDa的大蛋白。其C端与肌聚糖蛋白结合，N端与actin结合，中间是一个巨大的杆状结构，在保护肌细胞收缩时的肌膜完整性方面起着重要作用。Dystrophinopathy患者的致病突变约65-70%是Dystrophin基因单个或者多个外显子的缺失，约30%为点突变，约6%为外显子的重复突变。在外显子缺失突变中，外显子44-55和2-19两个区间是热点突变区域。Dystrophinopathy是最常见的一种肌营养不良症，DMD在男性新生婴儿中的发病率为1/3500到1/5618，BMD相对少见，在男性新生儿中发病率为1/12000到1/18518。2009年法国一项基于基因诊断的DMD数据库的研究发现，BMD的发病率接近DMD的一半（43%），提示可能有大量症状轻微的BMD患者尚未被诊断。但由于BMD患者存活时间较长，所以在整个人群中这两种疾病的患病率近似。根据Dystrophinopathy的临床表现[6]，可以分为：DMD、BMD、IMD（Intermediate Muscular Dystrophy）、无症状的高CK血症、肌痉挛伴肌痛综合征、孤立的股四头肌肌病、X-连锁性扩张型心肌病、精神发育迟滞、女性携带者、X染色体微缺失综合征等类型。Duchenne型肌营养不良症（DMD）患儿5岁内起病，幼年出现生长里程碑延迟，由患儿家长发现的第一个症状依次为：运动发育迟滞（42%）、步态异常（30%）、学步晚（20%）、学习困难（5%）、语言功能异常（3%）。近端力弱导致了鸭步和攀爬困难以及Gower征阳性。腓肠肌假性肥大见于90％以上患儿，偶尔有腓肠肌痛。膝腱反射常在病程早期即减弱或消失，相反跟腱反射可存在多年。肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重于上肢，四肢近端肌萎缩明显。脊柱侧凸和关节挛缩逐渐出现。多在12岁前逐渐失去独立行走能力而需依靠轮椅。伸颈肌力丧失使头进行性前屈，晚期面肌亦受累。DMD患者10余岁时出现心肌病变，18岁以后几乎所有患者均出现心肌病。DMD相关扩张型心肌病以左心室扩张和充血性心力衰竭为特点，由心脏纤维化和心肌纤维节律性及传导性的损坏所引起。1/4的患儿在6岁以前可出现亚临床心脏表现，即顽固的心动过速。男性患儿在10余岁时病情迅速进展，诊断后1-2年内死于心力衰竭。患者存活很少超过20岁，常死于呼吸道并发症和心肌病。少量幸存者寿命可超过30岁，此时呼吸系统并发症和心肌病仍为主要死因。此外，DMD患者可以出现胃肠平滑肌受累、非进展性认知障碍、非进展性红绿色盲、血小板功能异常等多系统受累表现。Becker型肌营养不良症（BMD）骨骼肌力弱发生较晚，多于12岁左右出现症状，患者20岁后仍可保留行走能力，但其肌无力分布和受累模式和DMD相似。有以运动耐力下降和反复肌红蛋白尿为唯一表现的BMD病例报道。虽然BMD骨骼肌受累较轻，心肌病变引起的心衰发病率很高，且成为该病的主要死因，平均死亡年龄约45岁。心脏受累在病程的早期常无症状，但有时可出现窦性心动过速或其他类型的心电图异常。超声心动正常或出现区域性异常。尽管90%的DMD/BMD患儿可出现临床下或临床心肌受累，但是在DMD患儿中仅20%，在BMD中50%死于心脏疾病。智能损害同样见于BMD患者，但并不如在DMD患者中常见。IMD临床介于DMD和BMD之间，Dystrophinopathy的临床谱系从重型到轻型是一个连续的分布，因而IMD在临床中并不少见。此外，一定比例女性携带者出现骨骼肌症状，甚至典型DMD表现，可能的原因包括：(1)X染色体失活的倾斜，使得超过半数的X染色体表达突变基因；(2)X染色体与常染色体发生易位，截断或干扰了DMD基因(3)X染色体单倍体或Turner syndrome合并DMD基因突变；(4)携带DMD突变的X染色体单亲二体。Dystrophinopathy表型的严重程度与基因突变是否破坏了开放阅读框使蛋白合成提前停止有关。96%的DMD由框外突变引起，突变产生提前终止密码，导致过早地停止转录信使RNA，这些不稳定的RNA很快被降解，最终导致截短蛋白无法翻译或产量极低。如果突变保持翻译阅读框，即框内缺失，则产生质和量均降低的dystrophin，特别是保留完整N端和C端的缩短版Dystrophin蛋白，还保留部分功能，则表现为BMD，约96%的DMD和93%的BMD患者符合这一规则。Dystrophinopathy的肌肉病理改变主要为肌营养不良样改变，伴随成小组分布的坏死再生肌纤维，较多的嗜酸性高收缩肌纤维也是其病理特点之一。免疫组化染色需要同时选择对dystrophin的N端、R部、C端的三种抗体进行分析，肌膜上可见dystrophin不同程度的缺失：DMD患者出现阴性或少数阳性纤维；BMD患者外观正常或淡染，也可出现部分消失，呈补丁样；而女性携带者则可能出现镶嵌阳性。BMD患者由于突变保留了阅读框，dystrophin C端区域可正常表达，故大多数BMD病例可见C端保留，而在DMD中缺失。皮肤活检观察平滑肌细胞的dystrophin的表达，因其创伤小、已操作、可重复等优点，在治疗随访中发挥着重要的作用。4、结束语Dystrophinopathy的治疗目前已经有了较大的进步，其中激素治疗已经是指南性建议。糖皮质激素可以保护DMD患者肌力、推迟心肺功能不全的出现时间，进而延缓病程的作用。但母亲啊关于激素剂量、疗程及合适开始治疗能够达到最好疗效，尚无统一标准。激素的给予方法也有不同[7]：（1）每日法，强的松的剂量在0.5-0.75mg/kg/d剂量，Deflazocort的剂量在0.8mg/kg/d（该药其他副作用较小，但易并发白内障）；（2）10天间隔法，强的松0.75mg/kg/d，连用10天，停10天，然后用10天，停10天，如此反复；（3）周末法，强的松2-2.5mg/kg/d（仅周五和周六，2天）。糖皮质激素目前国内已经广泛使用，但是非常遗憾还没有中国自己的数据，毕竟中国孩子和国外孩子的个体特性不同，照搬国外的剂量是否合适，需要验证观察。基因治疗也在日新月异，其中最明星的是反义寡核酸链（antisense oligonucleotides,AONs），2016年FDA批准了Eteplirsen用于治疗51号外显子缺失的DMD患者。腺病毒介导的小dystrophin转基因治疗在小样本DMD患者中也取得成功。CRISPR/Cas9介导的基因编辑治疗、Utrophin表达调控、肌母细胞移植治疗等都在进行中。除了特异性的治疗之外，定期的心肺功能监测，各种对症支持治疗，对Dystrophinopathy患者也意义重大。当然还有产前诊断这个意义非凡的干预，但是不知道反堕胎的国家是如何处理这个问题的，知道的同僚请多赐教。在写这篇小札记之前，我一直很犹豫，担心写不好这个病，不是因为没有诊断过这个病，反而是遇到过很多这种病，知道这个病博大精深，变化多端，怕掌控不住它。不管怎样，国内学者在Dystrophinopathy的研究方面已经百花齐放，比如：最近吸引我研究的是中山大学张成教授团队关于血肌酐水平对DMD和BMD预判的研究[8]，非常的有临床深度，也非常的有价值，由此可以看出国内学者在该病方面的研究是真真地接地气，实实在在地观察患者的每一个数据。我们大家都会说，我国有10多亿人口，病源数量巨大，但是这么多年过去了，我们仍然没有拿出我们自己的数据。其实国外大部分关于激素治疗DMD的RCT研究，病例数一般都没有超过100例，看到这里，我们是不是应该多思考一下呢？参考文献1.Meryon E.On granular and fatty degeneration of the voluntary muscles.Med Chir Trans.1852;35:73-4.2.Duchenne G.Recherches sur la paralysie musculaire pseudo-hypertrophique ou paralysie myo-sclerosique.Arch Gen Med.1868;11:5-25.3.Becker PE,Kiener F.Eine neue X-chromosomale Muskeldystrophie.Arch Psychiatr Nervenkr.1955;193:427-48.4.Lindenbaum RH,Clarke G,Patel C,et al.Muscular dystrophy in an X;1 translocation female suggests that Duchenne locus is on X chromosome short arm.J Med Genet.1979;16:389-92.5.Monaco AP,Neve RL,Colletti-Feener C,et al.Isolation of candidate cDNAs for portions of the Duchenne muscular dystrophy gene.Nature.1986;323:646-50.6.Brandsema JF,Darras BT.Dystrophinopathies.Semin Neurol.2015;35:369-84.7.Matthews E,Brassington R,Kuntzer T,et al.Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy.Cochrane Database Syst Rev.2016;(5):CD003725.8.Wang L,Chen M,He R,et al.Serum Creatinine Distinguishes Duchenne Muscular Dystrophy from Becker Muscular Dystrophy in Patients Aged≤3 Years:A Retrospective Study.Front Neurol.2017;8:196.本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年04月07日
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洪道俊主任医师 南昌大学第一附属医院 神经内科 1.前言风湿科的主任给我打电话：“一个13岁的男孩，体检发现肌酸激酶（CK）高达1万多，家人着急的不得了，当地医生把孩子介绍到他们风湿科住院，风湿科的医生也没多考虑，直接拟肌炎收进了病房，今天查房发现孩子没有任何临床症状，肌炎可能性小，所以请帮忙做个肌肉活检明确诊断。”故事的主人公小王同学就是这么来到了我的面前，看完小王同学后，我一直纳闷：怎么那么多肌肉病变的患者首诊在风湿科、骨科、肝病科、心脏科呢？看来我的科普工作做的不够好呀[流汗]。流程化的工作很快完成了：（1）CK，18763 IU/L相当的高；（2）心脏检查正常；（3）大小腿肌肉MRI显示股直肌、胫前肌、腓肠肌水肿，肌肉形态正常；（4）肌肉活检显示散在的肌纤维坏死再生，伴随巨噬细胞浸润坏死肌纤维，MHC-I在坏死和部分肌纤维深染，dysferlin蛋白阴性；（5）基因检查发现dysferlin存在两个杂合突变，分别来自父母。到此为止，小王同学被确诊为dysferlinopathy。那么dysferlinopathy是个什么病呢？小王同学的临床表现典型吗？又该如何治疗呢？2.Dysferlinoapthy的历史1967年Miyoshi报道4例青少年发病的常染色体隐性遗传的远端肌病患者，故被称为Miyoshi肌病[1]。1994年Bashir将一种常染色体隐性遗传的肢带型肌营养不良症定位于2p16-p13，因而命名为肢带型肌营养不良症2B（limb-girdle muscular dystrophy 2B,LGMD2B）[2]。1996年Weiler发现Miyoshi肌病和LGMD2B是同一等位基因病。1998年，Bashir[3]和Liu[4]等的研究组分别成功的克隆出LGMD2B和Miyoshi肌病的致病基因，并将该基因产物命名为dysferlin，认为这两种疾病是同一基因导致的不同的临床表型，并首次提出了dysferlinopathy的概念。2004年台湾学者报道4例罹患Miyoshi肌病的中国患者[5]。2004年瑞金医院报道了1个家系。2007年齐鲁医院报道依据病理诊断的LGMD2B和Miyoshi肌病患者。2013和2014河北三院和华山医院随后也进行了报道。2016年北大医院团队报道了89例基因确诊的dysferlinopathy患者[6]。3.Dysferlinoapthy的临床Dysferlin蛋白为II型单跨膜蛋白，由2080个氨基酸组成，属于Ferlin蛋白家族的成员。Dysferlin蛋白的结构包括了7个C2结构域（C2A-C2G）及一个单跨膜结构域。Dysferlin在肌纤维膜修复、囊泡运输以及肌动蛋白的调节中发挥着重要作用。Dysferlin蛋白在骨骼肌及心肌中高表达，且骨骼肌表达量高于心肌，但在单核细胞和血管内皮中也有表达。目前已报道的DYSF的致病突变超过500个。这些突变分布在DYSF基因的全长。虽然在韩国人群中有热点突变报道，在大多数国家和地区尚未发现热点突变。我国患者有dysferlin N端分布聚集的倾向，特别是C2B和C2C结构域中。Dyferlinopathy患者通常在青少年或者成年早期发病（15-27岁），早期多表现为无症状高CK血症（多达正常的10-100倍）。临床表型主要分为[7]：（1）LGMD2B，常见类型，受累肌肉主要为四肢近端，下肢为臀肌、阔筋膜张肌、大收肌、腘绳肌，病情发展进展到肩胛肌和肱二头肌，手部肌肉、面肌、颈肌通常不受累；（2）Miyoshi肌病，常见类型，主要为小腿后部肌群受累，早期可以表现为痛性肿胀，但迅速萎缩无力，病情发展累及小腿前部，以及前臂肌肉；（3）近端-远端肢带型（proximal–distal limb-girdle），主要为近端和远同时同等受累患者，或者Miyoshi肌病患者早期出现近端肌受累患者；（4）远端胫前肌病（distal anterior-tibial compartment myopathy,DACM），起病即为小腿前部肌肉无力萎缩，表现为足下垂、跟腱挛缩、高CK血症；（5）无症状高CK血症，少部分患者在确诊时，或者确诊后相当长一段时间内无肌肉不适的任何症状，仅仅表现为高CK血症，少部分患者甚至出现横纹肌溶解症表现，少部分患者出现下肢肌肉肿痛、活动后肌痛、运动不耐受等假性代谢性肌病表现。上文的小王同学病情就是属于这种情况；（6）肩腓肌病（scapulo-peroneal myopathy），主要在日本患者中发现，表现为肩胛区肌萎缩盒跨阈步态；（7）中轴肌病伴脊柱强直（axial myopathy with rigid spine），主要累及中轴肌，表现为背痛、脊柱强直、脊柱侧弯、竖脊肌脂肪化，可以累及大腿和小腿后部肌群；（8）先天性及营养不良症，在西班牙和土耳其的家系中被报道，都是c.2779delC纯合突变导致，表现为发育里程碑迟滞、不能抬头、肌张力低下、后期CK升高。Dysferlinopathy患者的肌萎缩可以出现一些特殊的体征，有助于临床诊断。（1）股四头肌“钻石征（Diamond Sign）”，站立位时，股四头肌的前外侧肌肉鼓起，呈钻石形状，多不对称，64%的LGMD2B患者，75%的Miyoshi肌病患者可以出现此征；（2）小牛头征（Calf-Head Sign），是由于斜方肌和肩胛下肌萎缩，导致上背部和肩胛萎缩隆起，66%的Miyoshi肌病患者出现此征；（3）肱二头肌碗征（bowl-shaped），主要由于选择性的肱二头肌萎缩，而三角肌受累轻，上臂屈曲时肱二头肌肌腹上移呈碗状，约40%的LGMD2B患者出现此征。Dyferlinopathy的骨骼肌病理检查结果因活检时病程及疾病严重程度不同而有差异。其病理改变谱系可以从轻微肌病样到严重的肌营养不良样病理改变。典型病理改变为出现程度不一的肌纤维坏死、再生，部分患者出现肌纤维直径大小不一及纤维结缔组织增生等肌营养不良样改变。另外其他组织病理改变还包括炎细胞浸润、I型肌纤维占优势、脂滴沉积增加、线粒体异常、分叶肌纤维、镶边空泡等。炎性改变是该病病理突出的特点，包括炎细胞浸润、人组织相容性复合物I（majorhistocompatibility complex，MHC-1）表达升高及补体的沉积，但依据笔者经验，dysferlinopathy的炎性改变以肌纤维散在坏死，伴随吞噬细胞浸润为主。炎细胞浸润在主要分布在肌内衣、坏死肌纤维处以及小血管周围，通过免疫组化的方法对浸润的炎细胞分类发现浸润的炎细胞以巨噬细胞和个别CD4阳性T淋巴细胞为主。MHC-1在肌纤维上表达升高，可以成簇分布和临近炎细胞分布，也可以轻微或者无升高。膜攻击复合体（membrane attack complex,MAC）主要是在坏死肌纤维上沉积，也可以见到非坏死肌纤维膜MAC沉积，甚至选择性累及肌束衣周边肌纤维（图C）。在正常人dysferlin染色表现为肌纤维膜深染。Dysferlinopathy患者dysferlin免疫组化染色异常，主要有以下几种模式：①阴性：肌纤维膜及胞浆不着色；②显著减弱：肌纤维膜染色较正常肌纤维显著减弱；③异常：表现为细胞膜着色减弱或呈马赛克样表达，同时胞浆内出现dysferlin蛋白的沉积。Dysferlin免疫组织化学染色对该病诊断具有重要意义。骨骼肌病理检查在该病的诊断中具有重要作用，特别是dysferlin蛋白的检测（包括免疫组织化学方法和western blot方法）对于诊断该病具有良好的敏感性和特异性。通常认为dysferlin蛋白下降到正常值的20%以下时可以诊断原发性的dysferlinopathy。虽然其他类型的肌营养不良，如LGMD2A、LGMD1C等也可以出现继发的dysferlin蛋白表达下降，但通常不能达到20%以下。但依靠western blot的方法检测诊断该病时最好联合免疫组化观察dysferlin蛋白在肌纤维膜的分布情况。对于出现肌纤维胞浆内dysferlin聚集的患者，western blot可能出现假阳性的结果。所以尽管DYSF基因检测比较昂贵，但基因检查对于诊断及遗传咨询非常必要。并且，罕见的情况下，病理组织dysferlin可能出现胞浆内聚集，出现与western blot结果不一致的情况；症状性携带者其dysferlin表达出现部分下降。这些病人的诊断更加需要基因检查来支持。4.结束语Dysferlinopathy的治疗目前尚没有特异性的治疗，所谓的基因治疗、干细胞治疗，目前都还是浮云，但将来怎样，还不好说，梦想总还是要有的，万一实现了呢！！！小王同学被叮嘱不要再参加剧烈的运动，当然正常的起居生活是没有问题的。小王同学的肌肉活检提示肌细胞坏死，是不是可以使用激素治疗呢？文献报道认为Dysferlinopathy应该避免激素运用，甚至小剂量的激素就可能加重病情。然而立妥昔单抗似乎在两例炎性坏死较严重的患者中取得一定的疗效[8]。小王同学及家属非常配合治疗，也非常有治疗的心理需要，所以接受了2mg/kg/周末两次的治疗方案，现在随访半年，肌肉MRI显示水肿有所消退，CK下降，似乎一切还好，希望他一直很好……参考文献1.Miyoshi K,Saijo K,Kuryu T,et al.Four cases of distal myopathy in two families.Jpn J Hum Genet.1967;12:113.2.Bashir R,Strachan T,Keers S,et al.A gene for autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy maps to chromosome 2p.Hum Mol Genet.1994;3:455-7.3.Bashir R,Britton S,Strachan T,et al.A gene related to Caenorhabditis elegans spermatogenesis factor fer-1 is mutated in limb-girdle muscular dystrophy type 2B.Nat Genet.1998;20:37-42.4.Liu J,Aoki M,Illa I,Wu C,et al.Dysferlin,a novel skeletal muscle gene,is mutated in Miyoshi myopathy and limb girdle muscular dystrophy.Nat Genet.1998;20:31-6.5.Ro LS,Lee-Chen GJ,Lin TC,et al.Phenotypic features and genetic findings in 2 chinese families with Miyoshi distal myopathy.Arch Neurol.2004;61:1594-9.6.Jin SQ,Yu M,Zhang W,et al.Dysferlin Gene Mutation Spectrum in a Large Cohort of Chinese Patients with Dysferlinopathy.Chin Med J(Engl).2016;129:2287-93.7.Fanin M,Angelini C.Progress and challenges in diagnosis of dysferlinopathy.Muscle Nerve.2016;54:821-35.8.Lerario A,Cogiamanian F,Marchesi C,et al.Effects of rituximab in two patients with dysferlin-deficient muscular dystrophy.BMC Musculoskelet Disord.2010;11:157.本文系洪道俊医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年04月06日15462
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管玉青主治医师 南方医科大学南方医院 神经内科 什么是肌营养不良：肌营养不良，又称进行性肌营养不良，是一组遗传因素所致的肌肉变性疾病。“肌营养不良”这个名称容易给非专业人员造成误解，认为这组疾病跟营养有关，其实肌营养不良的发病跟营养没有关系，也不是可以通过补充营养来根治的。要对这一组疾病建立正确的认识，我们来看一下它的英文名称：progressive muscular dystrophy，这里关键的一个词是dystrophy，我们知道dys-这个词根是不良、异常的意思，而-trophy是增生、生长的意思，所以muscular dystrophy指的是肌肉生长不良，与营养（nutrition）并无直接关系。那么，骨骼肌细胞为什么会“生长不良”呢？我们知道，骨骼肌是人体内最劳苦功高的一个群体，人体内有600余块骨骼肌，占体重的40%，其功能是按运动神经元的指令进行收缩、舒张，产生骨骼运动。人体不同部位的骨骼肌形态、大小各异，与其功能相适应。在骨骼肌细胞的表面、细胞膜、细胞质中、细胞核上有多种蛋白成分，他们在结构和功能上都紧密联系、互相协作，从而维持骨骼肌细胞的稳定性，使其在反复的收缩舒张活动中不会遭到破坏。当编码这些蛋白成分的基因发生突变，导致相应蛋白的表达减少或缺失，骨骼肌细胞的就会失去稳定性而逐渐变性、坏死，这就导致了肌营养不良。目前，很多肌营养不良亚型已经明确了致病基因及其编码的蛋白成分，有些肌营养不良的类型是由非编码区域的突变引起，尚未明确其相关蛋白成分，有些则尚未明确其基因突变位点。肌营养不良的病理：经典的肌营养不良病理改变包括：骨骼肌细胞大小不均，肌纤维变性、坏死、圆形化，肌间结缔组织增生、脂肪增多，肌细胞吞噬、再生等。临床具体患者肌活检的病理改变与病变阶段、程度、取材位点有关，有些肌营养不良类型除上述肌营养不良改变外还有其他特征性病理表现。目前临床肌活检强调取材部位的选择及规范的冰冻切片、正规组织化学染色、酶组织化学染色，针对特定蛋白成分的免疫组织化学染色对某些肌营养不良亚型有确定诊断的意义。流行病学：肌营养不良的各具体类型都属于罕见病，不同地区的流行病学统计结果有较大差异。研究较多的Duchenne肌营养不良（DMD）发病率为1/3500活产男婴。国内不同医疗机构对肌营养不良的诊断水平参差不齐，漏诊、误诊很普遍，没有确切的流行病学资料发表。肌营养不良的分类有多种体系，以最初报道者命名有的DMD、Beker肌营养不良（BMD）、Miyoshi肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良（EDMD）等；按发病年龄，有1岁以内甚至胎儿期即发病、儿童少年期起病、成年早期起病、成年期起病的，各有相应亚型；按受累肌肉分布，分为假肥大型、面肩肱型、肢带型、远端型、眼咽型、眼咽远端型等；按致病基因，又可分为dystrophinopathy（含DMD、BMD等）、dysferlinopathy（包括肢带型肌营养不良2B型和Miyoshi远端型肌营养不良）、calpainopathy（肢带型肌营养不良2A型） Sarcoglyconopathy(包括肢带型肌营养不良2C-2F型)等；按遗传方式，分为X连锁隐性遗传（DMD、BMD、EDMD）、常染色体显性遗传（包括肢带型肌营养不良1型、强直性肌营养不良、某些远端型肌营养不良）、常染色体隐性遗传（包括肢带型肌营养不良2型、先天性肌营养不良等）。不同的分类系统之间有交叉重叠，易造成混乱，随着基因诊断的日益普及，越来越多的患者可以在分子生物学水平得到确诊，按致病基因分类是将来的趋势。肌营养不良的临床表现：共同表现为缓慢起病、逐渐进展的肌无力和肌萎缩。不同的具体类型各有其特点，有些亚型存在特征性的受累肌群分布模式（如面肩肱型、眼咽型、远端型肌营养不良等），有些有特征性的伴随症状，如DMD、BMD和某些类型的肢带型肌营养不良伴有腓肠肌假性肥大，强直性肌营养不良伴有肌强直，EDMD早期出现关节挛缩，某些先天性肌营养不良伴有中枢神经系统异常，有些肌营养不良亚型可伴有早期心脏和呼吸肌受累。值得注意的是同一亚型中不同患者的临床表现可以有较大差异，甚至在同一个家系中，不同患者的受累程度也可不同。肌营养不良的危险因素：作为一组遗传性疾病，肌营养不良的危险因素主要有家族中近亲结婚史、亲属中有肌营养不良患者等，需结合具体致病基因及遗传方式进行分析。同时，不管何种遗传方式的疾病，都可以出现新发突变而导致的散发病例。南方医科大学南方医院神经内科 管玉青文章发表于《基层医生》2015年12月06日10830
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刘舒主任医师 广东省妇幼保健院 儿童内分泌遗传代谢科 近日接受了多位杜氏肌营养不良(DMD)患儿家长的咨询，都涉及到了“干细胞移植治疗”的故事。这些孩子共同的特点是：孩子已做过DMD基因筛查，提示存在不同外显子的缺失。此后，孩子多方求治，中药、康复训练均有涉及，而且在治疗中，孩子家长均提及某些医院推荐的价格不菲的“干细胞移植”，包括数万元乃至数十万元的“造血干细胞移植”。 更有甚者，一位患儿被推荐的所谓“干细胞移植”居然是按白血病的治疗方案，先完全杀灭自身造血系统，再做亲属间造血干细胞移植，花费高达数十万元。此前北京某著名医院一位同道曾在其DMD患者群体中做过相关调查，接受过这种“干细胞移植”治疗的几十名患儿，无一有效，有的孩子病情甚至加重，错失治疗的最佳时机。 每当看到这里，我只能对这些孩子表示遗憾，也感到迫切需要科普一下DMD的致病机理。DMD是一种X染色体隐性遗传疾病，主要是男性发病(发病率约为1/3500 活产男婴)，女性为致病基因携带者（但也非绝对）。DMD由抗肌萎缩蛋白(Dys)基因突变所致，该基因定位于X 染色体短臂上，是目前已知的最大人类基因。Dys 和抗肌萎缩蛋白聚糖等蛋白装配在一起形成抗肌萎缩蛋白的结合蛋白复合物(DAPC)。DAPC 形成了一个穿过肌膜传递信号，是连接细胞外基质和细胞内肌动蛋白骨架的重要结构。当DMD基因发生突变(如外显子缺失、重复、点突变等)时，会影响Dys蛋白的表达，进而影响DAPC 的形成，使分子桥中断，导致两个结果：第一，肌细胞膜变得更脆弱，在肌肉收缩的时候会更容易被机械力破坏；第二，框架蛋白，尤其是对机械力敏感的离子通道将会失调，影响肌细胞间信号传递，从而影响其功能。这就是导致疾病的发生机制。因此，DMD是一个神经肌肉系统相关的单基因病，患儿的免疫系统并无缺陷，用治疗白血病的所谓“造血干细胞移植”，并不现实。目前的干细胞移植，并不能解决肌肉中仍然是存在缺陷的DMD基因的事实，肌肉的病理学改变(肌膜破坏，肌蛋白溶解等)也仍然按原有的情况在不断进展。这就是所谓的“干细胞移植”治疗无法取得效果的根本原因。遗传病的基因治疗/干细胞治疗，在世界范围内都是一个还未解决的难题，不仅仅是DMD一种。目前，糖皮质激素治疗是唯一被循证医学证实有效，可延缓DMD病程的药物。短期口服激素治疗可增强骨骼肌力量和功能，并可能在更长时间内稳定骨骼肌力量和功能。不规范的治疗，只会耽误孩子的病情，错过最佳治疗时机，使得病情更加严重和复杂化。本文系刘舒医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2015年07月17日7500
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戴毅主任医师 北京协和医院 神经科 首先，祝贺8月10日至11日的患者教育大会取得了圆满成功。本次大会，DMD关爱协会的组织工作做得非常成功，从患者教育材料的准备（塑胶纸的一本大书成为大家争抢的宝贝，连日本专家都收藏起来带回国去了）、志愿者的安排和教育（专门组织了志愿者，而且提前进行了培训）、会场秩序的维持和组织（将孩子放在会场之外的另一处地方安排专人看护）等方面，都较上一届有了长足进步，取得了非常好的效果。再次感谢DMD关爱协会的辛勤工作和无私奉献。 两天的患者教育使我感触良深，在会场上没找到合适的机会讲出来，写在这里与大家分享。 今年的患者教育选择了康复作为重点，因为这是我们治疗上明显不足的环节，也因为日常的康复锻炼并不需要多少额外的投入，就能使所有患者获益。需要的只是家长对患者的爱和坚持，就能改善患者的生存质量。从两天的患者教育来看，看着来自日本的康复师认真的在台上完成一个又一个康复动作，看着台下的家长认真学习和录影，我想孩子们的天空中又多了一抹亮色。 有许多患儿家长都曾向我表述过相同的想法，DMD真是一个折磨人的病，没法根治又在不断进展。如果得的是先天性心脏病，做手术就能治好，花再多钱，也要给孩子把手术做了。是的，和先天性心脏病这类可修补的结构缺陷性疾病相比，DMD确实很难缠。但我们没法选择疾病，更没法控制疾病的性质。面对这一现实，很多家长扼腕叹息、捶胸顿足甚至泪流满面，然而情绪宣泄后，还是不得不面对现实，下一步怎么办？是放弃吗？许多人开始寻找灵丹妙药，各种祖传秘方、神奇中药、所谓“干细胞治疗”都会涌入他们的视野，经过一番“折腾”之后，最终还是会回到原点，甚至因此耽误了宝贵的“黄金治疗期”。 是的，就像日本专家所说，目前对DMD的治疗还远远不令人满意。但通过规范的激素治疗、无创通气辅助呼吸治疗、坚持正确的康复治疗，患者的平均寿命已从不足20岁，延长到35岁，生活质量也在不断提高。随着医学水平的全面进步，对于DMD相关骨质疏松，我们已经有了新的治疗方法；对心脏的早期监测和治疗也被提上日程，诸如此类。可以预期，DMD患者的寿命和生活质量还会不断提高。当然还有大家翘首以盼的基因治疗。 应该说，对于DMD的整体治疗绝不是“一片黑暗”。当然，要取得最佳的治疗结果，也绝非易事，需要大家从点滴做起，正确面对疾病，坚持正确的随诊和治疗，持之以恒。正是这些看似不起眼的“小改变”，汇聚在一起，帮助患者获得更好的生活，为他们撑起一片天。 在目前DMD的治疗现状下，许多医生仍在为患者的健康而奋斗，他们并没有放弃！同样，DMD关爱协会也没有放弃！参会的所有家长代表以及没能参会的许多家长也没有放弃！我已经看到许多家长能够正确的对待和处理这一疾病，他们在对患者微笑，对我微笑，坚强的微笑！最后借用SARS时期的宣传语与大家共勉，Smile And Retain Smile！2012年08月14日7741
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戴毅主任医师 北京协和医院 神经科 最近看到一位患者家属的提问，孩子确诊DMD后进行规律激素治疗一段时间后，出了水痘（水痘-带状疱疹病毒感染），不得不停用激素。问下一步如何继续应用激素。首先应该指出的是，如果在激素治疗期间出现水痘病毒感染，是需要暂停激素治疗，并在必要时应用抗病毒治疗的。水痘-带状疱疹病毒感染并非与激素治疗相关，在学龄前和学龄期儿童，水痘是常出现的经呼吸道传播的病毒感染性疾病。只是一旦感染，需要在治疗期间暂停激素治疗。并不是激素治疗期间一旦出现发热、咳痰、尿路刺激等感染症状，都需要停用激素治疗的。大多数感染由细菌导致，而细菌感染只要及时应用针对性抗生素治疗，一般都能有效控制感染，无需停用激素。要注意的只是尽早至医院就诊，及时治疗。病毒感染和激素治疗中断显然是大家不希望遇到的，如何能尽量减少这种情况呢？那就是我们一再强调的，开始规律激素治疗前，完成相关疫苗接种程序。这些疫苗接种包括国家强制要求的免费疫苗（各省略有不同），此外还应尽可能多接种些自费疫苗，特别是水痘疫苗一定要接种。可以明显降低今后感染的可能。水痘-带状疱疹病毒是一种嗜神经病毒，出过水痘，症状痊愈后，病毒并没有从我们体内完全消失，而是静息下来，长期潜伏在神经节细胞中，一旦机体免疫力降低（如过度劳累、罹患其他疾病等）就会再次活跃复制，出现带状疱疹症状。这对于需要长期应用激素治疗的DBMD患者来说，是非常不利的。因为激素本身会造成机体免疫力一定程度的降低，使病毒复燃的风险加大。但不继续激素治疗，则无法延缓肌肉进行性破坏、心肺功能恶化等一系列病情进展，也不能绝对避免病毒复燃。所以权衡利弊，一般还是会在水痘完全治愈后，选择合适时机重新开始规律口服激素治疗的。如果已经开始激素治疗，是否能够接种疫苗呢？是要分门别类，区别对待的。第一类疫苗，以水痘疫苗为代表，如果之前没及时接种，在激素治疗后需要接种，那么需要先停用激素一段时间（4周左右），然后做接种，再等2-4周后方可重新开始激素治疗。因为水痘疫苗是减毒活疫苗，简而言之，疫苗本身就是病毒，只是毒力经传代处理后减低了。这类疫苗需要在机体免疫力完全正常的情况下接种，否则有可能即使减毒，仍然出现病毒播散和全身感染的情况。此类疫苗还包括脊髓灰质炎疫苗、甲肝疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、乙型脑炎疫苗等。这一类疫苗最好在激素治疗前进行接种。另一类疫苗，以流感疫苗为代表，疫苗接种的仅仅是经过处理的一些病毒特有的蛋白，这类疫苗由于根本就不是病毒，所以不可能造成病毒感染。对这类疫苗来说，即使在激素治疗过程中，也可以随时接种，一般不会对患者有不良影响，只是可能产生特异性免疫力的效果较其他人差些，仅此而已。所以在激素治疗过程中，如果需要接种疫苗，要首先了解是病毒疫苗（特别是活病毒疫苗）还是蛋白疫苗（不含病毒），再做出是否接种及如何接种的选择。2012年02月18日7247
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