-
杨桂学主治医师 陆军军医大学新桥医院 胸外科 胸腺肿瘤是胸部肿瘤相对罕见的一种肿瘤类型，世界卫生组织病理学分类将其划分为胸腺上皮肿瘤，包括胸腺瘤和胸腺癌。中国胸腺肿瘤的发病率约为4.09/100万，略高于欧美国家。对于可手术切除的胸腺上皮肿瘤优先推荐手术完全切除，术后或辅助以放化疗。而晚期不可切除的胸腺上皮肿瘤，治疗方式以放化疗为主，但是缺乏标准的一、二线治疗方案。近年来，靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂在胸腺上皮肿瘤中展现出了一定的治疗前景。胸腺肿瘤是相对罕见的一类肿瘤，通常位于前纵隔，世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)病理学分类将其划分为胸腺上皮肿瘤，其发病率为1.3～3.2/100万。2019中国肿瘤登记年报中，上报2016年肿瘤数据登记处为682个，质量控制后共纳入487个肿瘤登记处，覆盖人口3.8亿，年报显示，筛选胸腺恶性肿瘤(国际疾病分类ICD10编码为C37)的新发病例为1562例，发病率约为4.09/100万，标化发病率(Segi′s世界标准人口)为2.73/100万，高于欧美国家。基于美国监测、流行病学和最终结果数据库，北美的胸腺肿瘤发病率为2.14/100万，胸腺肿瘤在亚裔人中的发病率(3.74/100万)高于高加索族裔(1.89/100万)。2016年中国胸腺上皮肿瘤死亡710例，死亡率1.86/100万，标化发病率(Segi′s世界标准人口)为1.20/100万，2000年始至今发病率呈波动性增高趋势。根据现有文献报道，很多既往为良性的早期胸腺肿瘤，术后亦有复发转移可能，因此，恶性或良性胸腺瘤的相关术语已不再适宜，目前所有胸腺肿瘤均已被视作恶性肿瘤。2015年3月国际癌症研究机构发布了WHO胸腺上皮肿瘤分类，分类的制定基于国际胸腺肿瘤协作组(InternationalThymicMalignancyInterestGroup，ITMIG)于2011年12月组织的多学科研讨会上对胸腺肿瘤达成的共识。胸腺肿瘤属于惰性肿瘤，即使疾病进展后，部分胸腺瘤患者的生存时间仍较长，5年生存率接近90%。因此，建议针对胸腺肿瘤开展较长时间的随访(如10年)，以便更好地了解患者总生存时间(overallsurvival,OS)和复发状况。而胸腺癌常伴有远处转移，患者5年生存率约为55%。1．临床表现：胸腺肿瘤起病隐匿，当肿瘤体积较小时，患者常无体感症状；随着肿瘤增大，患者首发表现为纵隔局部压迫症状，如胸闷、气短、头面部肿胀感等。1/3的胸腺瘤患者伴自身免疫性疾病，最常见的伴发疾病为重症肌无力。重症肌无力在AB型、B1型和B2型胸腺瘤中最为常见，多与抗乙酰胆碱受体抗体有关。其他常见伴发疾病包括纯红再生障碍性贫血(5%)和低γ球蛋白血症(5%)。因此，在最初诊断过程中，可疑诊断为胸腺瘤的患者应对自身免疫性疾病进行检查评估。临床诊断需基于完整的病史采集、体格检查，特别是神经系统检查以及实验室和影像学检查综合分析后得出。当出现自身免疫性疾病并伴有前纵隔肿块时，需考虑胸腺瘤。而胸腺癌患者常伴有非特异性局部刺激或压迫症状，当肿瘤侵及肺和支气管时，患者可出现剧烈咳嗽、呼吸困难等症状；肿瘤压迫交感神经可引起同侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、额部无汗，出现Horner综合征；肿瘤压迫喉返神经可引起声音嘶哑；当上腔静脉受压时，可引起上腔静脉阻塞综合征。2．鉴别诊断：胸腺肿瘤的诊断需与前纵隔其他类型肿瘤和非恶性胸腺病变相鉴别。胸腺上皮肿瘤是前纵隔肿物的最常见原因，约占前纵隔肿物的35%；其次为淋巴瘤(结节硬化型霍奇金淋巴瘤或弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤)，约占25%；生殖细胞肿瘤(畸胎瘤或精原细胞瘤或非精原细胞瘤)约占20%。淋巴瘤患者常表现为无痛性淋巴结肿大，伴或不伴乳酸脱氢酶升高；畸胎瘤影像学上表现为密度不均匀的肿块，呈脂肪和囊性改变[10]。精原细胞瘤和非精原细胞瘤瘤体较大，精原细胞瘤常伴有血清β-人绒毛膜促性腺激素升高，非精原细胞瘤则常伴有甲胎蛋白升高。转移癌最常见的为肺癌转移。区分胸腺恶性肿瘤与生理性胸腺增生存在一定难度。应激、损伤、化疗、放疗、抗激素治疗或皮质激素治疗后可能导致胸腺反应性增生。胸腺淋巴增生最常见于重症肌无力患者，但也可见于甲状腺功能亢进、结缔组织病或血管疾病等患者。在病理上，胸腺肿瘤被归类为上皮肿瘤，以上皮细胞和淋巴细胞的结合为特征。胸腺癌具有恶性细胞特征，而胸腺瘤在细胞学角度一般被认为是偏良性病变。胸腺癌是一种少见的上皮来源恶性肿瘤，较胸腺瘤更具侵袭性。胸腺癌占胸腺肿瘤发病率的15%左右，胸腺癌患者的发病率和生存时间均明显低于胸腺瘤患者。胸腺癌最常见的细胞组织类型为鳞状细胞癌、淋巴上皮癌和未分化癌。2015年WHO将胸腺上皮肿瘤分为A型、AB型、B1型、B2型、B3型和C型(即胸腺癌，包括胸腺神经内分泌癌)，分型一定程度上体现了肿瘤的生物学行为和预后。根据肿瘤组织不同亚型的生物学行为差异，将组织学分型简化为低危组(A型、AB型和B1型)、高危组(B2型和B3型)和胸腺癌组(C型)3个亚型。不同分组之间的治疗和预后存在一定差异。组织病理分型和手术根治性切除是关系到患者预后的独立危险因素。胸腺肿瘤影像学评估的标准检查是对胸部纵隔和胸膜进行从肺尖到肋膈隐窝的增强CT扫描，CT在前纵隔肿物诊断方面与磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)相当或更优，但囊性病变除外。从影像上看，胸腺瘤表现为前上纵隔边界清楚、有包膜、密度均匀的肿物。如果肿物有出血、坏死或囊肿形成，则胸腺瘤在影像上的表现可以是多样的。胸腺癌常会出现局部浸润，也可出现区域淋巴结转移和远处转移。胸腺癌影像学上表现为大块边界不清、易引起渗出的前纵隔肿物，常伴有胸腔积液和心包积液。胸腺瘤的影像学特征包括低衰减、对称和脂肪模式，保持胸腺的双锥体形状。很难通过CT评估胸腺肿物是否存在侵袭性，但是侵袭性肿物的影像学特征表现为血管损伤和周围肺组织分界不清。CT诊断不明确者，可采用MRI评估肿瘤对周围脂肪的浸润情况。正电子发射计算机断层扫描(positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT)不常规推荐用于胸腺肿瘤的评估，虽然B3型胸腺瘤和胸腺癌的摄取值可能偏高，但胸腺增生也可表现为高代谢活性[12]。对于进展期、晚期肿瘤可以选择PET-CT扫描用于评估远处转移情况。胸腺上皮肿瘤分期依据Masaoka-Koga分期系统，且分期与患者的生存有关。国际肺癌协会与ITMIG提议胸腺肿瘤在应用Masaoka-Koga分期系统的同时应采用TNM分期系统。胸腺肿瘤的预后与是否行根治性手术切除密切相关，故Masaoka-Koga分期系统仍作为临床应用的主要分期方式之一，为指导胸腺恶性肿瘤治疗提供依据。胸腺上皮肿瘤WHO分类及Masaoka-Koga分期，详见表1，表2。胸腺癌亚型包括鳞状细胞癌、基底细胞样癌、黏液表皮样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、肉瘤样癌、腺癌(乳头状腺癌、具有腺样囊性癌样特征的胸腺癌、黏液腺癌、腺癌未定型)、睾丸核蛋白中线癌、未分化癌、其他罕见的胸腺肿瘤(腺鳞癌、肝样癌和胸腺癌未定型)。目前，胸腺上皮肿瘤的治疗主要根据手术可切除性以及是否完全性切除制定。在尚未建立完善的TNM分期治疗原则前，通常采用Masaoka-Koga分期为依据指导临床治疗。TNM分期与Masaoka-Koga分期存在一定对应关系(表3)，可结合二者综合考虑制定治疗策略。胸腺瘤TNM分期推荐应用AJCC第八版。细化定义如下：(1)原发肿瘤(T)：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；T1a：肿瘤未累及纵隔胸膜；T1b：肿瘤直接侵犯纵隔胸膜；T2：肿瘤直接侵犯部分或全层心包膜；T3：肿瘤直接侵犯以下任一部位：肺、头臂静脉、上腔静脉、膈神经、胸壁或心外肺动静脉；T4：肿瘤侵犯以下任一部位：主动脉(升、弓或降支)、心包内肺动脉、心肌、气管或食管。(2)区域淋巴结(N)：Nx：局部淋巴结无法评估；N0：无局部淋巴结转移；N1：胸腺前或周围淋巴结转移；N2：胸内或颈深淋巴结转移。(3)远处转移(M)：M0：无胸膜、心包或远处转移；M1a：单一的胸膜或心包内结节；M1b：肺实质内结节或远处器官转移。病理分期是否累及某部位须经镜下确认。(一)胸腺瘤的综合治疗原则1．Masaoka-KogaⅠ期：手术治疗为首选。Ⅰ期胸腺瘤完全性(R0)切除后不建议行术后辅助治疗，对于病灶未完全性(R1)切除者，推荐行术后放疗(50～54Gy)；术后病灶明显残留者，放疗剂量参照根治性放疗。2．Masaoka-KogaⅡA期：手术治疗为首选。对于R0切除者，国际指南推荐可行术后放疗，但相关的证据尚有争议，可与患者充分沟通后决定，通常来说A型和B1型胸腺瘤术后辅助放疗的指征弱于B2型和B3型。术后辅助放疗剂量建议为45～50Gy。对于R1切除者，推荐行术后放疗(54～60Gy)。3．Masaoka-KogaⅡB期：手术治疗为首选。对于R0切除者，国际指南推荐可行术后放疗，但相关的证据尚有争议，可与患者充分沟通后决定，通常来说A型和B1型胸腺瘤术后复发风险低于B2型和B3型。术后辅助放疗剂量建议为45～50Gy。对于病灶R1切除患者，推荐进行术后放疗(54～60Gy)。4．Masaoka-KogaⅢ～ⅣA期：对于病灶可切除患者，推荐直接手术治疗；尽管缺乏高级别证据，大部分资料支持术后给予辅助放疗(45～50Gy)。对于初始评估无法切除的患者，应先行新辅助化疗(优选蒽环为基础的方案)、新辅助放疗(40～50Gy)或新辅助放化疗，如果经新辅助治疗后肿瘤转化为可切除病灶，可选择手术治疗。若术前未行新辅助放疗，术后应给予辅助放疗(45～50Gy)。若病灶为不完全(R1～R2)切除，则给予局部残留区域加量放疗。如果病灶经诱导治疗后仍不可切除或R2切除，给予根治性放疗(60Gy)或选择同步放化疗。对于病灶不可切除者，也可初始选择同步放化疗(铂类和依托泊苷，60Gy)。5．Masaoka-KogaⅣB期：化疗为主的综合治疗。如果经化疗后转化为可切除病灶，可考虑手术或放疗。如果原发灶和转移灶均可接受根治性放疗，建议行同步放化疗。若化疗后有局部残留病灶或者局部症状较重，可给予引起症状区域病灶的姑息放疗。(二)胸腺癌的综合治疗原则1．Masaoka-KogaⅠ期：手术治疗为首选。病灶R0切除后可考虑术后辅助放疗(45～50Gy)；对于病灶R1切除的患者，推荐进行术后放疗(50～54Gy)。2．Masaoka-KogaⅡ期：手术治疗为首选。对于病灶R0切除的患者，可考虑术后辅助放疗(45～50Gy)；对于病灶R1切除的患者，推荐行术后放疗(50～54Gy)，可考虑术后辅助化疗。3．Masaoka-KogaⅢ～ⅣA期：对于病灶可切除患者，推荐手术治疗，术后给予辅助放疗(45～50Gy)及局部区域加量，可考虑术后辅助化疗。对于初始评估无法切除患者，应先行新辅助化疗(优选蒽环为基础的方案)、新辅助放疗(40～50Gy)或新辅助放化疗。如果经治疗后肿瘤转化为可切除病灶，再选择手术治疗，若术前未行新辅助放疗，术后给予辅助放疗(45～50Gy)。对于R1～R2切除者，可考虑给予局部残留区域加量放疗，可考虑术后辅助化疗(R0或R1切除)。如果病灶经诱导治疗后仍不可切除或为R2切除者，给予根治性放疗(60Gy)或选择同步放化疗。对于病灶不可切除的患者，也可初始选择同步放化疗(铂类和依托泊苷，60Gy)。4．Masaoka-KogaⅣB期：标准化疗。若化疗后有局部残留病灶，或者局部症状较重，可给予引起症状区域病灶的姑息放疗。患者的最佳治疗计划应由胸外科、放疗科、肿瘤内科、影像科、病理科医师组成的多学科诊疗团队综合制定。(一)外科治疗1．胸腺瘤(癌)能否行手术完全切除是影响患者术后复发和生存的重要因素，术前应由具备胸腺肿瘤手术经验的胸外科医师进行评估。对于可手术切除的Masaoka-Koga分期Ⅱ期及以上胸腺瘤(癌)患者的治疗应由多学科团队讨论评估。若临床提示为可手术切除的胸腺瘤，为减少胸腺瘤包膜破坏时导致肿瘤播散种植，应避免行术前组织病理穿刺活检术。对于不可手术切除的局部晚期胸腺瘤(癌)，可通过穿刺活检或开放式活检明确病理类型，活检时应避免经胸膜入路。2．对于可手术切除的Masaoka-Koga分期Ⅰ～ⅢA期胸腺瘤(癌)，外科手术为首选治疗。外科标准术式推荐胸腺完全切除，包括切除胸腺肿瘤、残存胸腺和胸腺周围脂肪。全部或部分经胸骨正中切口为胸腺完全切除的首选入路。对于瘤体偏向一侧较多且边界清楚、未合并重症肌无力的患者，可选择胸前外侧切口入路。胸腺次全切除术(保留部分胸腺和胸腺旁脂肪组织)为Masaoka-Koga分期Ⅰ～Ⅱ期且不合并重症肌无力的胸腺瘤(癌)患者的可选择术式。3．应对所有拟行手术的重症肌无力患者进行症状评估和体格检查，并在手术前进行药物治疗。完整的胸腺瘤(癌)切除需切除全部肿瘤及其受累的邻近组织，包括心包、膈神经、胸膜、肺甚至大血管；但应该尽力避免双侧膈神经切除，以避免术后出现严重的呼吸衰竭。对胸腺完整切除时应检查胸膜表面是否有转移灶，如果可行，建议一并切除胸膜转移灶。手术标记应放置在近肿瘤切缘、术后残留病灶或与肿瘤粘连未切除的正常组织区域，以便术后行精准放疗定位。因缺乏长期生存数据，不常规推荐微创手术，荐微创手术仅作为临床Ⅰ期及部分Ⅱ期胸腺瘤(癌)患者的可选择术式。4．术中保留膈神经不会影响术后生存，但会增加胸腺瘤(癌)术后局部复发率，尤其对于合并重度重症肌无力的胸腺肿瘤患者，术前需要对保留膈神经的手术方式与胸腺完全切除进行衡量。冰冻病理切片假阴性率较高，不推荐通过术中冰冻病理取代经验丰富的外科医师来评估胸腺肿瘤术后切缘的情况。5．ITMIG建议对所有类型胸腺肿瘤行切除时进行区域淋巴结切除，并推荐常规清扫前纵隔淋巴结和颈前区淋巴结。对于Masaoka-Koga分期Ⅲ～Ⅳ期的胸腺瘤(癌)，根据肿瘤所在具体部位，鼓励对其他胸腔内淋巴结(气管旁、主动脉旁及隆突下)进行系统淋巴结采样。6．胸腺上皮肿瘤合并重症肌无力的手术指征，主要为病情进展迅速药物治疗不理想的患者，手术指征包括：(1)年轻，病程短，肌无力严重，药物治疗不易控制；(2)对药物耐受，调整治疗方案后症状无明显改善。(二)放射治疗1．胸腺瘤(癌)的放射治疗计划需要由有相关治疗经验的放疗科医师制定。明确的放疗指征包括无法手术切除的胸腺瘤(癌)(包括术前新辅助治疗后疾病进展)和不完全手术切除后的胸腺瘤(癌)，应行根治性放疗；局部晚期胸腺瘤(癌)术后应行辅助治疗；晚期胸腺瘤(癌)化疗后可行姑息手术治疗。2．放疗科医师需要与外科医师沟通术中发现，以协助确定目标靶区范围，与病理科医师沟通病灶组织学形态、侵袭程度(如包膜外浸润程度)和手术切缘病理情况。3．放疗靶区和放疗剂量的确定需要参考术前影像学检查，放疗剂量和分割方案取决于放疗适应证和术后肿瘤切除的完整性。对于不可手术切除病灶者，放疗剂量应给予60～70Gy；对于术后肿瘤切缘阴性者，放疗剂量应给予45～50Gy；而显微镜下术后切缘阳性者，放疗剂量应给予54Gy；肉眼术后切缘阳性者，放疗剂量应给予60～70Gy(等同于不可切除病灶者的放射剂量)。术后辅助放疗剂量一般为40～50Gy，常规放疗分割计划为每次1.8～2.0Gy，持续4～6周。因胸腺瘤一般不会发生区域淋巴结转移，不推荐扩大野选择性淋巴结照射[31]。对于转移性胸腺瘤，由于其平均自然病史相对较长，根据姑息治疗目标值的高低，可选用姑息剂量(例如，8Gy，分1次完成；20Gy，分5次完成；30Gy，分10次完成)至根治性剂量(60～70Gy，常规分割)，以实现更持久的局部控制。对于体积有限的转移灶建议采用高度适形放疗技术，情况允许可行立体定向放疗。4．放疗的肿瘤靶区(grosstumorvolume,GTV)应包括所有肉眼可见肿瘤范围，术中放置的放疗标记应被包括在术后辅助放疗的GTV中。术后辅助放疗的临床靶区应包括整个瘤床、部分切除者包括切除瘤床和残留胸腺、手术夹标记和所有潜在的残留病灶部位，并参考患者术前影像资料、手术记录所见来定义临床靶区。计划靶区(planningtargetvolume,PTV)应该基于临床靶区本身、照射中患者呼吸及器官的运动和由于日常摆位、治疗中靶位置和靶体积的变化等因素综合考虑。5．推荐基于CT的放疗计划，CT扫描应根据肿瘤位置，常见的前上纵隔肿物可考虑头颈肩网罩固定，双手置于体侧；若病变头脚跨度广，可采用手臂上抬置于额部的治疗体位，并用体膜固定。鼓励对靶区运动进行模拟，靶区运动应依据美国国立综合癌症网络指南(非小细胞肺癌)中的放射治疗原则进行处理。放疗应采用三维适形放疗技术以减少对周围正常组织的损伤(如心脏、肺、食管和脊髓)。调强放疗(intensit。基于此，在某些情况下可考虑使用PBT[34]。(三)内科治疗1．化疗：Ⅲ期或Ⅳ期术后完全切除的胸腺瘤和胸腺癌，不推荐单纯的术后辅助内科化疗，因为此时术后单纯化疗无证据提示生存获益[35,36]，单纯化疗应仅为不可手术切除和不可放疗的转移性(ⅣB期)胸腺瘤的推荐治疗。因胸腺癌在手术不完全切除后存在较高的局部和全身复发转移风险，对R1切除的Ⅱ～Ⅳ期胸腺癌患者，术后可考虑辅助化疗，尤其是术前未经诱导治疗的患者。对于局部晚期(Ⅲ～ⅣA期)胸腺瘤(癌)，如果根据影像学评估无法手术完全切除，应在活检明确病理后，先进行诱导化疗，继而根据病灶转归情况决定后续手术或放疗。胸腺瘤诱导化疗方案尚未统一，但现有证据推荐顺铂为基础的联合方案，包括CAP方案(环磷酰胺+多柔比星+顺铂)和EP方案(依托泊苷+顺铂)。对于胸腺癌患者，诱导治疗也可选择依托泊苷和铂类为基础的同步对于晚期或转移性(ⅣB期)胸腺瘤(癌)，应行以铂类为基础的联合化疗。此时，化疗的目的是通过缩小肿瘤缓解肿瘤相关症状，其是否可延长生存时间目前有待确定。因缺乏随机对照研究数据，目前胸腺瘤(癌)的标准化疗方案尚不确定。既往研究显示，含蒽环类药物及多药联合方案相较含依托泊苷方案改善了患者的肿瘤缓解率。CAP方案可作为胸腺瘤一线化疗的首选方案，胸腺瘤其他一线治疗方案包括CAP方案联合泼尼松、顺铂+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺、依托泊苷+顺铂[46]和依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂[47]。胸腺癌一线化疗首选紫杉醇+卡铂。胸腺瘤(癌)的二线化疗方案可选择依托泊苷单药、氟尿嘧啶+亚叶酸钙、吉西他滨±卡培他滨、异环磷酰胺、奥曲肽±泼尼松、单药培美曲塞、单药紫杉醇等。胸腺上皮肿瘤的一线、二线全身治疗方案详见表4。胸腺上皮肿瘤常用的一线联合化疗方案见表5。胸腺瘤二线全身治疗方案包括依托泊苷、依维莫司、氟尿嘧啶+四氢叶酸、吉西他滨±卡培他滨、异环磷酰胺、奥曲肽(包括长效奥曲肽)±强的松(需进行核医学扫描，以评估奥曲肽高摄取疾病)、培美曲塞、紫杉醇。胸腺癌二线全身治疗方案包括依维莫司、氟尿嘧啶+四氢叶酸、吉西他滨±卡培他滨、仑伐替尼(该方案不良反应发生率较高，可能需频繁减量)、奥曲肽±强的松(需进行核医学扫描，以评估奥曲肽高摄取疾病)、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、舒尼替尼，依托泊苷、异环磷酰胺在特定情况下有效。．靶向治疗：胸腺瘤(癌)缺乏有效的靶向治疗药物，循证医学证据有限，其疗效预测标志物及预后尚不明多靶点口服酪氨酸酶抑制剂舒尼替尼治疗化疗后复发的胸腺瘤(癌)的Ⅱ期临床研究数据表明，经舒尼替尼治疗的16例胸腺瘤患者中，1例部分缓解(partialresponse,PR)，12例疾病稳定(stabledisease,SD)，3例疾病进展(progressivedisease,PD)，客观有效率(objectiveresponserate,ORR)为6%(1/16)，疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)为81%(13/16)，中位无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)为8.5个月，中位OS为15.5个月，1年生存率为86%；而23例胸腺癌患者中6例PR，15例SD，2例PD；ORR为26%(6/23)，DCR为91%(21/23),中位PFS为7.2个月，中位OS数据未达到，1年生存率为78%。舒尼替尼治疗相关的最常见不良反应为淋巴细胞减少、疲劳和口腔黏膜炎。mTOR抑制剂依维莫司治疗既往含铂化疗失败的50例胸腺瘤(癌)Ⅱ期临床研究数据表明，在44例可评价疗效的患者中，1例(胸腺癌)完全缓解(completeresponse,CR)，5例PR(3例胸腺瘤，2例胸腺癌)，38例SD(27例胸腺瘤，11例胸腺癌)；DCR为88%(胸腺瘤93.8%，胸腺癌77.8%)，中位PFS为10.1个月(胸腺瘤16.6个月，胸腺癌5.6个月)，中位OS为25.7个月(胸腺瘤数据未达到，胸腺癌14.7个月)[62]。依维莫司治疗的最常见不良反应为胃炎、乏力、黏膜炎和肺炎[62]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂对胸腺肿瘤尤其是胸腺瘤具有一定治疗作用。25例胸腺瘤患者接受贝利司他治疗，2例PR，17例SD，5例PD，1例无法评估疗效，ORR为8%，DCR为79%，中位PFS为11.4个月，至数据报告时，中位OS尚未达到(中位OS>29.2个月)，1年生存率为77%，2年生存率为66%[63]。而16例胸腺癌患者中，8例SD，8例PD，ORR为0，DCR为50%，中位PFS为2.7个月，中位OS为12.4个月，1年生存率为55%，2年生存率为0[63]。贝利司他治疗胸腺瘤(癌)的主要不良反应为QT间期延长，注射部位疼痛、淋巴细胞减少等[63]。3．免疫治疗：多项研究表明，胸腺肿瘤上皮细胞存在较高的程序性死亡受体配体1(programmedcelldeath-Ligand1,PD-L1)表达，在胸腺瘤中PD-L1表达可达23%～68%，提示免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1(programmedcelldeath-1,PD-1)/PD-L1单抗治疗胸腺瘤有一定的应用前景。一项PD-L1单抗Avelumab治疗晚期胸腺瘤的Ⅰ期临床研究结果表明，7例复发性晚期胸腺瘤患者中，4例观察到疾病缓解(其中2例确认PR，2例为未经确认的PR)，2例SD，1例PD，ORR为57.1%，缓解持续时间为4～17周，治疗相关不良反应多为1～2级，2～4级不良反应主要为免疫系统不良反应。一项抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗含铂化疗失败后胸腺瘤(癌)的Ⅱ期临床研究表明，7例胸腺瘤患者经治疗后，2例达PR，5例SD，ORR为28.6%，DCR为100%，中位PFS为6.1个月，中位随访14.9个月，胸腺瘤组患者的中位OS尚未达到；而26例胸腺癌患者经治疗后，5例PR，14例SD，ORR为19.2%，DCR为73.1%，中位PFS为6.1个月，中位OS为14.5个月；3～4级免疫治疗相关不良。14例PD-L1高表达(≥50%)患者中，5例治疗达到了PR；而10例PD-L1低表达的患者未见PR，免疫治疗不良反应与PD-L1表达状态无关[68]。另一项帕博利珠单抗治疗化疗后进展的胸腺癌单中心Ⅱ期研究表明，40例可评价疗效的胸腺癌患者中，1例CR，8例PR，21例SD，总体ORR为22.5%；最常见的3～4级不良反应为转氨酶升高，6例患者(15%)出现了严重的自身免疫性不良反应，其中包括2例心肌炎。总体而言，胸腺瘤(癌)中PD-L1高表达的患者接受免疫治疗具有较好疗效，但目前研究结果仅限于单药免疫治疗，需要开展更多免疫联合治疗的研究。此外，需密切关注胸腺瘤(癌)免疫治疗过程中的免疫治疗相关不良反应，尤其存在自身免疫综合征的患者，接受免疫治疗前需衡量获益与治疗的风险。PD-L1表达可能是抗PD-1/PD-L1单抗治疗胸腺瘤(癌)的疗效预测标志物，未来仍需大样本研究来证实以及探索其他的疗效预测标志物。本文来自▪指南与规范▪中国胸腺上皮肿瘤临床诊疗指南(2021版)中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会中华肿瘤杂志,2021,43(04):395-404.2023年05月04日
349
0
15
-
张临友主任医师 哈医大二院 胸外科 1. 什么是胸腺和胸腺瘤？ 胸腺是中央免疫器官，位于前上纵隔，在胚胎时期发育，在婴儿时期继续生长，青春期后逐渐萎缩，对人体终生的免疫功能都起着非常重要的作用。胸腺的免疫功能主要包括两方面 ，首先是T细胞在胸腺中完成整个分化成熟过程，其次胸腺也是免疫系统维持自身内环境稳定以及自身免疫耐受的主要器官。胸腺瘤是由胸腺上皮分化而来的肿瘤，早期可无症状，肿瘤生长到一定体积时，常有的症状是胸痛、胸闷、咳嗽及前胸部不适。若晚期发生转移会出现盗汗、低热，严重的胸痛，心包、胸腔积液等体征。胸腺肿瘤的发病率非常低，约为3.93/100万，大致为肺癌的1/100但却是前纵隔最常见的肿瘤之一，占前纵隔肿瘤的50％，好发年龄为30~50岁。可怕的是，除手术切除外，胸腺瘤无其他有效预防和治疗措施。早诊断、早治疗，是治疗此病的关键。2. 胸腺瘤的特点胸腺肿瘤是少见病，绝大多数医生并不太了解此病，往往被其呈惰性生长的表象所麻痹。胸腺肿瘤是一种非常特别的恶性肿瘤，部分侵袭性生长的胸腺肿瘤，在发现时已侵入纵隔内重要血管（如上腔静脉），呈现出局部晚期表现。胸腺肿瘤另一个重要特点是，常常合并自身免疫性疾病。在北京同仁医胸外科治疗的1000多例胸腺瘤患者中，40％的胸腺瘤患者合并自身免疫性疾病。这些自身免疫性疾病中，最常见的是重症肌无力，其次为单纯红细胞、再生障碍性贫血系统性红斑狼疮、副肿瘤性天疱疮、恶性贫血、低球蛋白血症、多发性关节炎、皮炎 、多发性肌炎等。部分胸腺瘤患者同时合并两种以上自身免疫性疾病。这些自身免疫疾病，易误诊漏诊，而且难治疗，这使得胸腺瘤的治疗成为一大棘手的问题，普通的医院或者肿瘤、专科医院往往对自身免疫病认识不足，导致在治疗方面易导致严重并发症（例如在切除胸腺瘤之后出现难治的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病加重，危及患者生命）。不少来我院治疗的胸腺瘤患者，在其他医院的诊疗过程中，其伴发的自身免疫性疾病未得到重视和有效的治疗，不仅大大影响了手术效果，而且危害了患者的生命。此外，胸腺肿瘤位于前纵隔，离大血管近，容易侵犯大血管，极大增加了胸腺瘤手术的难度。并发症难治疗，外科手术治疗难度大，导致许多医院对该病无从下手。3. 胸腺瘤的治疗，放化疗or手术？当前，手术治疗是胸腺瘤治疗的最佳手段。由于所有的胸腺瘤都是恶性，胸腺瘤一经诊断即应尽早外科手术切除，切除的恶性胸腺瘤可取病理活检指导术后治疗，完全性手术切除是治疗成功的关键 。在 MasaokaI期、Ⅱ期、Ⅲ期病人实行完全性手术切除可能性分别为 100％、100％、85％。对于术后肿瘤有残余的的Ⅲ期、Ⅳ期患者，放疗可以作为常规的辅助治疗。如果术前选择了放疗，会引起肿瘤周围局部组织的水肿，大大增加手术切除的难度。胸腺瘤的位置靠近大血管，手术难度极高，而术前选择放疗，对于疑难病例来讲，无异于放弃手术切除治疗机会。部分医院会因为其手术条件有限而推荐患者选择化疗，而绝大多数胸腺瘤对化疗不敏感，很多病人在化疗的过程中出现了肿瘤增大转移或是出现了新发自身免疫病，不仅丧失了手术完整切除的机会，而且也给患者和家属增加了痛苦。综上所述，手术治疗是第一选择，只有当无法手术的时候，才选择别的治疗方案，但效果欠佳。4. 实际案例案例1：患者xx为北京某著名大学教授，女，48岁，2010年于北京知名医院胸外科诊断为胸腺瘤。该院一资深主任医师认为肿瘤是良性，不需要手术治疗。1年以后，患者在讲课的时候出现眼皮下垂，此后越来越严重，逐渐全身无力，甚至失声。身体每况愈下，严重影响了患者的教学及生活，牵动着每个学生的心，学校、社会集中社会医疗资源为他提供服务。患者抱着希望来到了北京同仁医院就诊，于磊主任认为患者出现的重症肌无力，是由于体内的胸腺瘤所引起，并为该患者做了胸腺瘤+胸腺扩大切除手术，患者做了术后放疗。手术2年后重症肌无力症状得到基本缓解，但仍在给学生们上课末尾时发声无力。我们为患者感到惋惜，如果患者早期能够接受手术治疗，就不会出现这种伴随其一生的重症肌无力。案例2：患者xxx，男，62岁，是个朴实的农民，近来全身乏力，无法劳作，于某肿瘤医院确诊为胸腺癌伴上腔静脉侵犯。由于胸腺肿瘤巨大，该患者在北京和上海多家医院就诊，在此过程中，出现了胸闷、憋气和全身浮肿。花掉了家里仅有的8万多储蓄，但病症的治疗却毫无进展。无望的情况下，患者老伴恳求某知名肿瘤医院的专家，告诉她，到哪能找到为其老伴治疗的手术大夫。抱着最后希望，患者来到北京同仁医院胸外科，于磊主任会诊后认为，胸腺肿瘤巨大侵及上腔静脉，导致上腔静脉接近闭锁，更为疑难的是，患者合并少见的自身免疫病—多发性皮肌炎和间质性肺炎，这对患者的手术治疗来说，无疑是雪上加霜。手术治疗是患者有望恢复健康的最后一根稻草，患者老伴从朋友那借来了9万元，坚决要为患者手术。最后，经全院会诊，完整切除了胸腺癌，并做了上腔静脉置换手术，术后患者呼吸机辅助呼吸7天，才出现了肺部情况的好转。最终患者康复出院，其伴发的皮肌炎和间质性肺炎也明显减轻。案例3：患者xxx，男，71岁，获美国绿卡并定居国外，身体不适2年，在美国治疗无果，回国在北京经多家医院联合会诊，诊断为B2/B3混合型胸腺瘤。由于患者家属不愿意手术，且其听‘某些专家’说此种肿瘤生长慢，不会危及生命，决定通过祷告的方式治疗。2013年开始逐渐出现了多种自身免疫性疾病，随着时间病情愈发严重，患者出现了视力逐渐下降直至失明。由于手术希望渺茫，没有一家医院愿意为其手术。2017年，抱着最后一丝希望来到北京同仁医院胸外科诊治。神奇的是手术后第2天患者出现了光感，后来视力慢慢恢复了，也还给了患者光明。这让华侨同胞知道了，在此方面，中国的医疗水平是世界领先的。尽管他顺利完成手术，但仍要在后半生与多种自身免疫性疾病相抗争。案例4：虽然我们成功在鬼门关挽回了无数的生命，但仍然有些患者，由于不及时的治疗，失去了手术治疗的机会。患者xx就是一个活生生的例子，他于2020年3月在上海诊断为胸腺瘤，侵犯上腔静脉和无名静脉，各大医院均表示无法手术治疗，建议化疗。患者咨询到于磊主任，他看完患者的胸部增强ct片子表示可以手术治疗，但因为疫情和某知名医院大夫的劝说，患者选择了先化疗2个周期，再根据情况而定。结果是，伴随着化疗的进行，患者出现双肺间质肺炎持续加重。当患者决定来我院接受手术治疗时，因为其严重的肺间质性疾病（吸入纯氧，血氧饱和度不足80%），无法转运至北京，而失去了手术治疗的机会。这就是一个血淋淋的教训，对于胸腺肿瘤的拖延，只会给患者带来更大的伤害。总之，胸腺肿瘤一经发现，应根据患者具体情况，尽早手术。术后要按术中情况选择综合治疗方案。随着对胸腺肿瘤发病机制的深入研究，对不可切除和转移的胸腺肿瘤，我们一定能够发现其他有效的治疗方法。2023年04月19日1058
0
3
-
吴青峻副主任医师 北京医院 胸外科 其实提到这肿瘤，大家有就会想到说，哎，生长速度的这个快慢来讲可能啊，有人就想，哎，我们这个肿瘤可能生长的太快了，就会担心，那慢一点呢，就我们能不能就是再挺一挺，再等一等，嗯，这这个心情可以理解，但是胸腺肿瘤刚才回到一开始我们设定的，它没有良性的，嗯，对不对，你如果是生长慢是个良性可能的，你慢慢长对你没有大的威胁，但如果是个恶性东西，你就意味着它什么叫恶性，它可以转移。 对不对，它一个是局部的外倾，再一个它可以通过别的途径去转移的胸腺肿瘤，我们尤其胸腺瘤，我们认为它还是一种。 呃，惰性相对惰性啊，有的人可能也会问，跟肺癌有关系吗？跟他有没有像的，有没有不像的地方，它像它们都是一些恶性的东西，都可以有缓慢的生长或者快速症状在转移，但是相比肺癌来讲，胸腺瘤要长得慢一些，即使是B型胸腺瘤，B2B3的也要比我们常见的很多的肺癌要长得慢，所以它可能会有一个比较缓和的一个生发展过程。 这个过程中，如果你的蹭变还比较小，即使怀疑胸腺率比较小，但这个时候你的身体状态不适合手术，不适合做其他治疗，或者你有很着急的事儿，工作生活中的事，你暂时没有办法来进行治疗，可以不是说绝对不能等，但是这是要还2023年04月16日38
0
1
-
吴青峻副主任医师 北京医院 胸外科 那接着我们刚刚讲到的呃话题就说恶性的这个问题啊，呃主任给我们讲讲，就是恶性，就是我们怎么样来区分自己的这个啊，肿瘤到底是啊相对好一些还是相对差一些。 实际上你的意思就是肿瘤恶性程度高低而对吧，很多患有他一拿到片子啊，CT室一双起胸腺瘤可能对呀啊，他就开始嘀咕了，我这个到底怎样啊，对吧，这是很正常的。 那一般来讲，我们把刚才提到了，把胸腺瘤按照细胞的类型分了a型。 B型。 刚才说了，原来C没有了，变成癌了，先不说癌，癌肯定是恶性度很高的，就说这个胸腺瘤里的a和BA和B之间还有一个交界，叫AB型，实际上就是a ABB型。B里面又进一步细分，它按照百分比细胞数量百分比分成B1 B2 B3，实际上B有三等级，那你就可以就像一棵树似的不断的分叉啊，大叉分小叉，小叉分细叉，这样。 那这里面相对我们。 大多数临床医生认为a型、AB型是比较好的，分化相对比较好，虽然它也在恶性范围内，但它的恶性度比较低一些。 然后B型之后，相对来讲恶性度一下子比a型和AB型就要高很多，那在B型里面，B1型是最接近前面的相对好的a和AB，所以以B1为界。 如果是生长行为比较规范，比较小，比2023年04月16日162
0
3
-
吴青峻副主任医师 北京医院 胸外科 今天其实咱们的题目叫胸腺肿瘤对吧？胸腺肿瘤和胸腺瘤差了一个字，但这一个字差了实际上是三种病变，胸腺肿瘤是一个大类，我们最常提到也是刚才这两位朋友问的胸腺瘤啊，B2型胸腺瘤，这个实际上是最常见的。 胸腺肿瘤三种之一。 第二种呢是叫胸腺癌，第三种是叫神经内分泌的胸腺肿瘤。 他有一些英文缩写我就不提了，但是你们大多数的网友，如果以后碰到了。 带胸腺字来，你看它后头瘤癌、神经内分泌肿瘤，这三个合为一体，就叫胸腺肿瘤。 那这里面胸腺瘤本身还是占了大多数。 呃，如果说我们的发病率要统计的话，国外的数字是百万分之三点九，什么意思，100万人里面有四个人。 会有胸腺瘤，这是过去的数字，但实际上这些年我们的临床工作，包括流行病，我们发现不是这样。这个数字可能要。 比原来这个百百万分之三点九要高得多，甚至有人说要高百倍。 尤其是这两年新冠筛查以后，大量的这个CT做了以后，呃，我们的胸腺瘤病人，各个各个大的胸外科中心都是爆发式的增长。 在以前从来没有过这种情况，所以可能真正的这个发病率要还是要高一些，那说到第二个就是胸腺癌，实际上在老的我们胸腺肿瘤的分类分型里面，过去2023年04月16日69
0
1
-
吴青峻副主任医师 北京医院 胸外科 现在哪里呢？怎么个隐秘法？ 这个胸腺实际上是我们人体一个很重要的器官，在我们每个人小的时候，它是我们最重要的免疫系统的器官。 因为它这里头是我们所有免疫活动的一个主要的初始场所。 尤其是它对于我们人体的一些T细胞啊。 分化成熟是有不可替代的，这种微环境提供微环境和调控的作用。 那我们T细胞是很多免疫反应的起始细胞。 包括现在很多比较热门的肿瘤的免疫治疗各方面啊，它的最初的原理和研究都是在胸腺环境里完成的。 如果有一些朋友是搞基础生物实验的，他们会知道他们做的很多药理实验、动物实验，最早用到的都是小鼠，比方说它的胸腺组织细胞体外培养，或者是动物本体的这种标本。 那回到我们人身上来讲呢？胸腺它究竟在哪里？为什么说它隐秘，主要是它这个位置藏的实在是太深啊，太隐蔽，它在我们这个胸骨啊，我们每个人前面这个正中胸前这个硬硬的像盾牌一样的东西，保护着我们后面的心血管，它的这个胸骨的后头。 然后呢，在我们的心脏前方，实际上从侧面看，它就是前面是硬的骨头，后面是跳动的心脏，在他俩的夹缝里头。 那我们中国人，也就是亚洲人，大多数这个夹缝在正常的生理状态下，只有一个到2023年04月15日55
0
3
-
2023年03月14日53
0
0
-
2023年02月24日33
0
0
-
陆欣欣副主任医师 江苏省肿瘤医院 胸外科 一个三十几岁的年轻女性6年前总是想咳嗽。当地医院体检发现“心脏增大”4月。自觉平卧时胸部不适。但是，左侧卧位或右侧卧位时无明显不适。上图，是术前CT的全貌图，可见心脏的右边有一个巨大的纵隔肿瘤。不是心脏增大。就是这个肿瘤挤压右肺，刺激右肺，才引起咳嗽。上图，可见右胸腔一个巨大纵隔肿瘤，我用四个橙色箭头标记。大约10毫米。最大径11厘米。与左边的心脏界限清楚，这对手术很有利。肿瘤和后方的下肺静脉关系界限尚清楚，可能没有侵犯下肺。术前诊断为胸腺瘤，考虑为低度恶性的胸腺瘤。手术做了右胸腔的纵隔肿瘤切除术。手术切口为常规切口，如果胸腔镜切口，两个缺点：1、术中肿瘤大，视野被肿瘤挡住，暴露差。2、切除后肿瘤拿不出胸腔。术后的病理为AB型胸腺瘤，恶性程度比较低。肿瘤虽然较大，但是分期较早。治疗效果很好，预计寿命很长。上面为纵隔肿瘤术后的照片，由两张图组成。上面的图为全貌，可见肿瘤切除了，不见了。下图为横断面CT，可见这个肿瘤不见了，可见下肺静脉很清晰，腹侧的纵隔肿瘤不见了。你可以点击参考下面的文章：胸腺瘤的病理分型胸腺瘤的临床分期2022年11月27日480
0
1
-
2022年11月12日45
0
1
胸腺瘤相关科普号
王攀医生的科普号
王攀 副主任医师
中国医学科学院肿瘤医院
胸外科
2697粉丝2.3万阅读
黄壮士医生的科普号
黄壮士 主任医师
郑州大学第二附属医院
胸外科
143粉丝35.7万阅读
强光亮医生的科普号
强光亮 主任医师
北京大学第三医院
胸外科
4423粉丝6.4万阅读