阴茎癌

1、病理阴茎癌多从阴茎头、冠状沟和包皮内板发生，以往从肿瘤形态上可分为原位癌、乳头状癌和浸润癌3种。原位癌常位于阴茎头和冠状沟，罕见发生于阴茎体，病变呈边界清楚的红色斑块状凸起，有脱屑糜烂，生长缓慢或数年不变。乳头状癌好发干包皮内板、冠状沟和阴茎头，呈乳头状或菜花状凸起，伴有脓性分泌物和恶臭，质脆易出血，一般较局限，淋巴转移较少。浸润癌以冠状沟多见，呈湿疹样，有硬块状基底，中央有溃疡，伴脓性或血性渗出液。由于阴茎筋膜(Buck'sfascia)和白膜坚韧。除晚期病例外。阴茎癌很少侵犯尿道海绵体。阴茎恶性肿瘤多数为鳞状细胞癌(squamouscellcarciN0ma，SCC)，占95%，其他如腺癌、恶性黑素瘤、肉瘤等相对少见。阴茎转移癌罕见，但膀胱、前列腺、肾、直肠等部位的肿瘤偶然可以转移到阴茎。2016年WHO根据阴茎癌的临床病理特征和人类乳头瘤病毒的合并感染情况，提出了SCC的新分类以取代原Broders分级系统。①非人类乳头瘤病毒相关性亚型非人类乳头瘤病毒相关性鳞状细胞癌亚型是鳞状细胞癌的主要类型。假增生性癌和假腺样癌也是非人类乳头症病毒的相关性亚型。假性增生性癌发生于老年患者(70~80岁)，与硬化性苔藓相关；假腺样癌为形似腺癌的侵袭性肿瘤。疣状癌是一种非转移性低度恶性肿瘤，变体之一为隧道状癌。隧道状癌是一种罕见的低级别肿瘤，呈迷路样生长且无转移潜能。其他亚型包括乳头状癌、腺鳞癌和肉瘤样鳞状细胞癌，肉瘤样鳞状细胞癌在所有阴茎癌中预后最差。②人类乳头瘤病毒相关性癌人类乳头瘤病毒相关性癌包括基底细胞样和湿疣样鳞状细胞癌。基底细胞样鳞状细胞癌容易发生淋巴转移，而疣状乳头状瘤则很少出现局部淋巴转移。其他人类乳头瘤病毒相关性鳞状细胞癌包括湿疣-基底细胞样癌、乳头状-基底细胞样癌和透明细胞癌的罕见变体。其他更罕见的还包括淋巴上皮瘤样鳞状细胞癌和髓样鳞状细胞癌。阴茎上皮内瘤变(penileintraepithelialneoplasia，PeIN)是侵袭性SCC的前驱病变，表现为发育异常的阴茎鳞状上皮伴完整基底膜。非人类乳头瘤病毒相关性PeIN又被称为分化型PeIN(differentiatedPeIN)，而基底细胞样和湿疣样(或混合性湿疣-基底细胞样)PeIN则通常与人类乳头瘤病毒相关。因此，目前阴茎鳞状细胞癌的分级推荐使用2016年WHO/ISUP的三级分级系统和Maiche分级系统。Maiche分级系统较为复杂但更准确。2、分期2017年AJCC更新了阴茎癌的TNM分期，相较2009年UICCTNM分期在原发肿瘤(T)和区域淋巴结(N)有较大修改，并增加了阴茎癌的分期组合。

丁丁癌明确的病因尚不清楚。目前以包皮过长，包茎，包皮垢学说较为公认。丁丁癌主要是鳞状上皮癌为主，约占95%。丁丁癌主要分为乳头状癌和浸润性癌二类。始发于丁丁冠状沟包皮内板和龟头处。丁丁癌分为三级，Ⅰ级分化良好，属低度恶性；Ⅱ级分化居中，属于中度恶性；Ⅲ级分化不良属于高度恶性。丁丁癌主要经淋巴途径转移。早期临床表现为小的硬结，红斑，丘疹状或疣状突起。随着肿块逐渐增大基底部可出现浅或深的难治性溃疡，边缘隆起或卷起。包茎可以掩盖病变而易忽视。肿瘤增大甚至可糜烂和破坏包皮，常有血性恶臭分泌物。肿块一般不侵犯尿道，排尿很少出现问题。如果肿瘤溃烂得不到及时治疗可出现严重的局部感染和局部的淋巴结肿大。丁丁癌主要以手术治疗为主，Ⅰ级阴茎癌可以做部分丁丁切除术，Ⅱ级和Ⅲ级阴茎癌需做全丁丁切除术和腹股沟淋巴结清扫。丁丁癌术后造成阴茎缺损可以行自体组织移植丁丁再造术。再造丁丁同样有排尿，生育和性生活功能。部分丁丁缺损部分丁丁再造，全丁丁缺损全丁丁再造。丁丁癌术后1.5-2年内无复发即可行丁丁再造术。

近年来，随着卫生条件及卫生健康意识的提高，阴茎癌的发病率越来越低，但仍有一些患者因各种原因未能及时就诊，延误了治疗。在此我建议：对于包茎的患者，如果发现阴茎头部包块，阴茎癌的可能性极大，应及早就诊。阴茎癌常常会出现腹股沟淋巴结肿大或同时有盆腔淋巴结转移。影响了患者生存时间和生活质量。腹腔镜下腹股沟淋巴结清扫术是近年来兴起的一种治疗阴茎癌 术式，较以往的开放手术优点很多，基本不会出现皮瓣的坏死，改善了预后，我们采用的是顺行性方式，可以在大腿部不会出现刀口，不影响术后的活动，因为这种术式的切口在下腹部，并且很小，愈合很快。并且能做到规范的清扫。效果良好。最后再一次提醒患者，得了阴茎癌尽早规范治疗，可以收到很好的效果。

【导读】美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2021年年会将于美国东部时间6月4日~6月8日召开。在本届大会上，特瑞普利单抗数十项研究入选，其中在阴茎癌领域，ASCO公布了一项由我国专家报道的特瑞普利单抗在晚期阴茎癌的队列研究结果，为未来阴茎癌免疫治疗策略提供了探索方向。 一项免疫检查点抑制剂（特瑞普利单抗）联合抗EGFR靶向治疗加化疗治疗局部晚期阴茎鳞癌的队列研究结果 作者简介 中山大学肿瘤医院 韩辉 教授 泌尿外科副主任，主任医师，博士生导师，肾癌及阴茎癌单病种首席专家。广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会副主任委员；广东省医师协会微创外科分会副主任委员；中华医学会广东省泌尿外科分会委员。专注于腹腔镜技术在泌尿肿瘤领域治疗技术，阴茎癌多项研究成果被2020年欧洲泌尿协会（EAU）和2020NCCN写入阴茎癌诊疗指南。主编国内第一本全面介绍泌尿肿瘤手术学专著，《泌尿生殖系统肿瘤外科手术图谱》（人民卫生出版社）。近5年以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文23篇。 01 研究背景 阴茎癌（Penile Cancer,是一种好发于包皮内板和龟头的恶性肿瘤。鳞状细胞癌（SquamousCell Carcinoma，SCC）是其中最常见的病理类型。局部早期阴茎癌及时进行手术根治预后良好，而一旦发生局部淋巴结转移，预后就急剧恶化[1]。最近的研究表明，相较于传统化疗，ICIs和靶向治疗的联合可能是一个有前途的治疗策略。本文报道了特瑞普利单抗联合尼妥珠单抗和TIP化疗的疗效和安全性。 02 研究方法 研究纳入有可测量目标病灶（RECIST v1.1标准），且符合条件(18-75周岁，分期为局部晚期（如任何 T, N＞2，M0;T4,任何 N，M0）的PSCC患者12例。所有患者接受特瑞普利单抗联合尼妥珠单抗加顺铂、异环磷酰胺、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇化疗，疗程21天，共4个周期或直至 RECIST1.1 标准定义的疾病进展或不可耐受的毒性反应。主要评估项目是病理完全缓解率（pCR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 03研究结果 直至摘要投稿，研究共纳入12例接受托特瑞普利单抗加尼妥珠单抗加TIP(TNTIP)作为新辅助治疗并随后进行根治性手术的患者。中位年龄51岁(95%CI：44-60.5)岁。10例（83.3%）患者接受了3或4个疗程的TNTIP新辅助治疗。在新辅助治疗和根治性手术后，8例（66.7%）患者出现PCR。2例（16.7%）出现疾病进展或复发，其中1例（8.3%）在TNTIP治疗2个疗程后发生骨转移，1例（8.3%）在根治术后6个月复发。中位随访时间21.3个月(95%CI：19.9-22.6)。PFS和OS的中位随访时间未达到。1年PFS率为83.3%，1年OS率为91.7%。治疗相关的3级不良事件有3例（25%）患者出现。没有发生与治疗相关的4级、5级不良事件或死亡。 04研究结论 研究结果显示，新辅助阶段使用特瑞普利单抗联合尼妥珠+TIP化疗有效的改善了局部晚期PSCC的疾病控制和预后，为局部晚期阴茎癌的治疗策略提供了新的卓有成效的探索。 「专家点评」 中山大学肿瘤防治中心 史艳侠 教授 内科副主任，主任医师，博士生导师。中国临床肿瘤协会（CSCO）理事；中国抗癌协会青年常务理事；中国抗癌协会少见病及原发灶不明肿瘤专委会副主委；中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长，青委会常务副主委；广东省医学会肿瘤内科分会秘书长兼青委会主委；广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员；从事乳腺肿瘤及泌尿系统肿瘤内科治疗临床工作20余年；近年来在PNAS、Cancer Research等I类SCI杂志上发表论文20余篇。 阴茎癌的治疗目前以外科治疗为主，早期无转移（T1～3N0M0）的阴茎癌可通过手术切除病灶达到根治，5年生存率高达90%。而一旦肿瘤局部进展至出现腹股沟淋巴结转移（N＞0），5年生存率大幅下降至50% ；出现盆腔淋巴结转移（N3）时，5年生存率可低至0[1]。 晚期阴茎癌的综合治疗一直困扰着泌尿外科和内科医生，化疗作为辅助治疗手段疗效有限。目前，阴茎癌一线化疗缓解率普遍徘徊在30%～40%，主要化疗方案是以顺铂为核心，手术联合化疗仍然是绝大多数患者获得根治的唯一希望[2]。然而，由于阴茎癌的低发病率，其系统治疗经验大多来源于小样本、回顾性研究，缺乏随机队列的研究数据，在新辅助化疗方面经验则更为稀少。 表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）近年来被认为在阴茎癌的发生发展中起到关键作用。虽然有研究表示，EGFR 的激活形式 p-EGFR 只在 25-50%的患者中被检测到，而且更倾向于在早期癌组织中出现，但p-EGFR 的表达对术后复发的优势比（Odds Ratio, OR） 为 7.6 (95% CI=1.49 to 50;p=0.009)，死亡风险比（Hazard Ratio, HR）为 9.0 (95% CI=1.0 to 100;p=0.01)[18, 19]，因此 EGFR 是目前阴茎癌系统治疗的靶点之一[3-4]。 PD-1 是 T 细胞表面的免疫检查点分子，机体正常组织细胞表达其配体 PD-L1，二者结合可以抑制 T 细胞的功能，这是避免免疫系统攻击自身组织的重要机制。然而，肿瘤微环境中 T 细胞表面的PD-1 与肿瘤细胞 PD-L1 的结合，介导了肿瘤细胞的免疫逃逸过程。此前的研究发现 40%-60%的阴茎癌 PD-L1 高表达[5-7]，这提示阴茎癌中存在免疫抑制，患者可能从免疫治疗中获益。 免疫治疗重塑了包括肺癌、黑色素瘤等多种实体肿瘤的治疗格局。在本研究中，从目前的研究结果来看，虽然纳入的患者数量有限，但取得的pCR、PFS、OS结果十分令人惊喜。基于上述研究结果，中山大学肿瘤医院韩辉、史艳侠团队作为研究者发起的相关研究，得到国内君实等制药企业支持，二期临床研究已经完成第一阶段入组，结果和前期研究的结果接近，部分病人中期随访时间还未达到，随着研究的进展，未来局部晚期阴茎癌新辅助治疗策略可能会发生变化。 转载自公众号“VIP说”

阴茎癌是一个相对少见的恶性疾病，每每看到有些患者在治疗上走了弯路或者耽误了治疗时间，导致效果不佳，作为医生我的心情都是很沉重的。下面是以科普通俗易懂的方式，将阴茎癌国际国内的指南和本人治疗大量病例的经验做一总结，希望能够给广大患者带来帮助！ 1、阴茎癌是一个以手术治疗为核心和关键的疾病，对于没有到远处转移程度的患者，只有切除干净了，才有机会治愈。化疗和药物治疗（比如靶向治疗）只是作为辅助地位，单一应用是无法达到治愈的。 2、对于局部晚期患者，需要联合药物治疗，可以术前应用或者术后应用，当然术后应用会更精准，因为有明确的术后病理。对于腹股沟或者盆腔淋巴结临床检查已提示有广泛病灶的患者，也是可以采用术前药物治疗的（新辅助）。 3、阴茎癌是一个相对少见的疾病，治疗的经验和规范性非常重要，建议尽量到每年诊治不少于10-20例的医院就诊，以保证治疗的质量。 4、我们建议在处理阴茎原发灶的同时尽量同期行腹股沟淋巴结清扫，从而保证肿瘤治疗的最佳疗效。腹股沟淋巴结清扫术最严重的术后并发症—皮瓣坏死，在本治疗组已经10年未发生，我们不应该以此不清扫而最终影响到疗效。对于合适的患者采用微创行淋巴结清扫术，最快术后2天就可以出院。 5、指南不推荐放疗用于治疗阴茎癌。我们每年收治不少外院复发的病例，其中有部分患者在出现复发后外院采用放疗作为补救措施，几乎没有控制住肿瘤的。采用放疗后，对疾病控制基本没有帮助，而且对后面的外科治疗带来困难，因为做过放疗的大范围皮肤因为愈合能力极差，在切除肿瘤的同时需要一并切除，从而必须要做更复杂的皮瓣转位手术。阴茎原发灶也不推荐放疗，原因有二：一、作用很有限；二、做过放疗后，阴茎会组织纤维化，看起来是保留了部分器官，但实际器官的血供差，功能也不好。 6、不建议淋巴结穿刺或者切除活检，首先有不少比例的假阴性，其次可能会带来肿瘤播种的风险。我们建议行经典的根治性范围淋巴结清扫，从而达到诊断和治疗的双重目的。 7、对于少数恶性程度很高的病理类型，比如低分化癌、脉管内癌栓和肉瘤样癌等，建议原发灶切除范围要广泛，并且即使术后淋巴结病理为阴性，这部分患者仍然要建议术后辅助药物治疗。因为上述情况出现血性转移途径的概率较高。

阴茎癌的治疗主要是外科治疗，也是目前主要的治愈手段，如果外科不能控制阴茎癌，肿瘤进展，患者多在2年内死亡。阴茎癌的治疗包括原发灶的处理和腹股沟淋巴结、盆腔淋巴结转移灶的处理。治疗的方法包括局部治疗和全身治疗。局部治疗的手段有：手术切除、激光、放疗和冷冻等，全身治疗有化疗、靶向治疗和免疫治疗等。

早期可没有任何临床症状或不适。早期可表现为龟头，包皮内板或冠状沟部位的丘疹、红斑、白斑、溃疡、菜花状小肿物。小肿物逐渐增大，形成明显的肿块。可累及龟头和阴茎体部，甚至整个阴茎被肿瘤破坏而完全消失，但是不会伴有疼痛和排尿困难。腹股沟可摸到肿大的淋巴结，可以破溃，有独特的恶臭。

不一定会得，但是得阴茎癌的几率较高。包皮过长且个人卫生习惯不良的情况下，包皮内形成包皮垢，包皮垢合并慢性感染，反复刺激，容易导致癌变，诱发阴茎癌的可能。有研究显示，新生儿或童年行包皮环切或注意清洁卫生，可以预防阴茎癌的发生，但如果成年后再行包皮环切则无助于阴茎癌的预防。成年男性需要注意清洁卫生，定期自查自检，一旦发现异常情况，及时到医院就医。早期的阴茎癌通过规范的治疗，可以取得很好的治疗效果。

在全球范围内，阴茎癌的发病率在欠发达地区相对较高。在上个世纪50年代以前，由于卫生条件恶劣，阴茎癌曾是我国最为常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤，随着社会经济及卫生条件的不断进步，阴茎癌在我国的发病率（0.61/10万人）逐渐下降至接近欧美等发达国家水平（0.4-0.6/10万人），已经成为了罕见肿瘤。阴茎癌的高发年龄是50-70岁。肿瘤多发生于阴茎头、冠状沟和包皮内板，很少发生在阴茎体部。原发肿瘤中约95%是鳞状细胞癌，少数为腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤等其他病理类型，转移性肿瘤则更为罕见。此外，阴茎上皮内瘤变（PeIN）则被认为是可进展为鳞状细胞癌的癌前病变。阴茎局部卫生状况欠佳引起的反复感染是目前公认的恶变危险因素。有包茎或包皮过长者如不注意个人卫生，由于包皮垢蓄积容易导致反复感染进而增加罹患阴茎癌的风险。一般来说，6周岁之前的儿童多有生理性包茎，如没有反复感染或排尿障碍，在保持清洁的前提下可以不急于处理，但如超过6周岁，特别是青春期后仍不能上翻显露阴茎头，则建议尽早外科处理。而对于包皮过长者，如能够每天上翻清洗保持局部清洁，也可不行包皮环切术。此外，与阴茎癌相关的可能致病因素还包括吸烟、阴茎硬化性苔藓以及性病史等。阴茎癌早期可表现为丘疹、斑块、乳头状或扁平突起、疣状或菜花状肿物等。隐藏于包茎内的早期病变容易被掩盖，许多患者往往也羞于早期就医而导致病情进展形成溃疡及感染，其表面常伴有恶臭分泌物。笔者迄今还记得当年我的老师说的一句话，“有经验的泌尿外科大夫靠嗅觉就能诊断阴茎癌”。阴茎癌患者常伴有单侧或双侧腹股沟淋巴结肿大，其中约50%是由于炎症导致，经规范抗炎治疗后如淋巴结仍未缩小或活动度差的则多为肿瘤转移。手术切除原发病变是最重要的治疗方法。对于肿瘤仅发生于包皮远端的（T1）可仅行包皮环切术，如包皮缺损较多可行转移皮瓣修复。对于肿瘤侵及远端阴茎范围较小且浸润深度较浅的病例（T1），特别是较年轻的患者，可以考虑行激光灼烧、阴茎头切除等保留阴茎的术式，酌情结合放化疗，尽可能地保存患者的性功能及站立排尿的能力。对于肿瘤范围大且浸润较深的病例（T2-T3），则多需行阴茎全切或部分切除，术后如有必要可考虑行阴茎再造。如肿瘤侵犯阴囊、耻骨、前列腺等邻近脏器组织（T4）需考虑一并切除。此外，部分有阴茎全切指征的患者，可能有强烈的保阴茎意愿，对于病变相对较轻的选择性患者，经过充分评估，在多学科协作的基础上，结合手术及放化疗等综合措施可进行保阴茎尝试，但需进行密切随访。 对于确诊时腹股沟无可触及肿大淋巴结的患者（cN0），如肿瘤局限，进行规律复诊即可；但对于肿瘤侵及尿道或阴茎海绵体甚至更大范围，以及切除肿瘤标本提示有周围淋巴管、血管和/或神经侵犯、肿瘤分化程度低等高危因素的（T1b以上），应进行胸/腹/盆腔CT等影像学评估，酌情行腹股沟淋巴清扫。对于存在腹股沟可触及肿大淋巴结的患者，目前临床医生多首先进行术后3-4周的口服抗炎治疗，如淋巴结仍未缩小或活动度较差的则多考虑为肿瘤转移，应进一步行胸/腹/盆腔CT等影像学评估。对于临床诊断有腹股沟淋巴结转移甚至盆腔淋巴结转移的患者需行相应区域的淋巴结清扫，必要时也可在超声引导下行细针穿刺进一步病理确诊后再行淋巴清扫。对于转移淋巴结多发（>3个）、较大（>4cm），粘连固定严重和/或存在前述原发肿瘤高危因素的病例（N2-N3），应考虑在新辅助化疗后再行淋巴清扫，术后根据病理情况还需在多学科协作的基础上探讨是否行进一步放化疗等综合治疗。阴茎癌发生远处转移(M1)的几率很低（约2.3%），因此仅在诊有腹股沟淋巴结转移时，才主张行胸/腹/盆腔CT等检查以排除区域外淋巴结以及远隔器官转移的可能。对于转移性阴茎癌患者，在手术切除原发病灶的基础上，还需酌情采取放化疗等综合治疗措施，但治疗效果欠佳。， 阴茎癌行阴茎全部或部分切除后的局部复发率一般不超过7%，而采用保留阴茎的治疗方案后，其复发率可高达约50%，其中约27%在治疗后2年内复发。如及时发现复发并进行积极治疗，局部复发并不会显著降低患者的生存率，因此，阴茎癌术后随访非常重要。一般，在术后的前两年建议患者应每3月进行一次规律的复诊，如情况稳定则在术后的第3-5年可将复诊间期延长至每隔半年1次，如5年无复发，则可将随访间期延长至一年1次。多数阴茎癌恶性程度较低，积极治疗预后良好。淋巴结转移阴性的早期阴茎癌患者，术后5年生存率可高达85%以上，当肿瘤转移至腹股沟淋巴结，其5年生存率降至29%～40%，如肿瘤进一步转移至盆腔淋巴结甚至远隔器官则预后极差，其5年生存率近乎于零。因此早诊早治，更进一步的说，注意个人卫生、尽早去除包茎等危险因素，是战胜阴茎癌的关键环节。*参考《2019中国泌尿外科和男科疾病诊疗指南》及《NCCN2020.V2阴茎癌指南》。

随着人民生活质量的提高，保健意识的增强，阴茎癌的发病率越来越低。但临床上依然会收治这样的患者。 对于阴茎龟头或包皮上的原发病灶的手术治疗以及相关放、化疗这里暂且略过。这里主要浅谈原发病后的淋巴结清扫术式问题。 这里主要涉及腹股沟及盆腔淋巴结清扫的时机和方法。 1、腹股沟淋巴结可以预防性清扫。清扫的指征根据原发病灶的病理分级分期。如果不满足指征，就可以密切随诊。 2、随诊中如果发现可触及的淋巴结增大，抗炎治疗数周无效，基本可以断定有转移，这时可以行淋巴结穿刺活检。 3、对于尚无法触及的淋巴结也可以行活检，操作难度偏大。 一旦证实为转移，则需行双侧腹股沟淋巴清扫术。如果发现≥2个淋巴结阳性，则建议行盆腔淋巴清扫术。 在预防性清扫过程中，如果术中冰冻病理如果发现≥2个淋巴结阳性，则建议同时行盆腔淋巴清扫术。但术中冰冻病理需病理科强大的支持，难度极大。 目前淋巴清扫很少行开放手术了，创伤极大，腔镜手术越来越普及。手术入路基本上是经双侧大腿入路清扫双侧腹股沟淋巴结，每侧需3个穿刺孔。如果需要清扫盆腔淋巴结，需再行腹部穿刺3至4个穿刺孔。 本手术团队于本科开展了“下腹壁4个穿刺孔双侧腹股沟及盆腔淋巴结清扫术”，大幅减少穿刺孔数量，极大地减轻了创伤并增加了美观性，收到很好的手术效果。