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疾病： 多发性硬化
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一文揭开多发性硬化的神秘面纱多发性硬化：神秘的健康“杀手”你能想象吗？突然有一天，你的手脚开始不受控制，视力也逐渐模糊，原本熟悉的生活变得举步维艰。病人小李就遭遇了这样的噩梦。起初，他只是感觉身体有些疲惫，手脚偶尔麻木，他以为是工作太累，休息一下就好。然而，症状却越来越严重，不仅走路变得摇摇晃晃，视力也急剧下降?，甚至连简单的家务都无法完成，最终，他被诊断为多发性硬化。那么，多发性硬化究竟是一种什么病？它又为何如此可怕？揭开多发性硬化的神秘面纱（一）什么是多发性硬化多发性硬化，是一种令人头疼的中枢神经系统脱髓鞘疾病。可能很多人对?“脱髓鞘”这个词感到陌生，简单来说，我们的神经就像一根根电线，髓鞘则是包裹在神经外面的绝缘层，起着保护神经和加速神经信号传导的作用。而多发性硬化患者的髓鞘，就像是被破坏的电线外皮，出现了破损、脱落，导致神经信号传导受阻，进而引发一系列症状。（二）病因探寻：多因素交织的谜团目前，多发性硬化的病因尚未完全明确，普遍认为是由多种因素共同作用导致的。1、首先，病毒感染可能是引发多发性硬化的导火索之一。像常见的EB病毒、麻疹病毒入侵人体后，可能会激活免疫系统中的T淋巴细胞。这些被激活的T淋巴细胞却像是“叛变”了一样，错误地将人体自身的髓鞘当成了敌人，发起攻击，导致髓鞘受损。2、自身免疫反应在多发性硬化的发病过程中也扮演着重要角色。人体的免疫系统就像一支军队，负责抵御外敌、维持身体的健康平衡。然而，在某些因素的影响下，免疫系统出现了紊乱，开始对自身的组织和器官发动攻击，这就是自身免疫反应。在多发性硬化中，免疫系统错误地攻击了中枢神经系统的髓鞘，使得髓鞘逐渐被破坏，引发神经功能障碍。3、遗传因素也与多发性硬化有着千丝万缕的联系。研究表明，多发性硬化具有一定的遗传倾向，如果家族中有亲属患有多发性硬化，那么其他家庭成员患该病的风险会相对增加。不过，大家也不必过于恐慌，遗传因素只是增加了患病的可能性，并不是说一定会遗传。4、环境因素也不容忽视。多发性硬化的发病率与地理纬度密切相关，一般来说，离赤道越远，纬度越高，气候越寒冷的地区，发病率越高。比如北欧、北美等地区的发病率就明显高于热带地区。此外，长期暴露在某些化学物质、紫外线照射不足等环境因素，也可能与多发性硬化的发病有关。多发性硬化的多样面貌（一）分型大揭秘多发性硬化可不是只有一副面孔，它有着多种不同的分型，每种分型都有其独特之处，主要分为以下几种：1、复发缓解型这是最为常见的一种类型，约85%的患者在疾病初期都属于此型。患者会经历多次复发和缓解，复发时症状急性发作或恶化，比如突然出现肢体无力、视力模糊等症状；缓解期时症状则会逐渐减轻甚至基本恢复正常，在两次复发之间病情相对稳定。不过，随着复发次数的增加，整体的残疾程度会逐渐加重。2、继发性进展型通常由复发缓解型转化而来，约50%的复发缓解型患者在患病10-15年后会转变为此型。此时，疾病不再有明显的复发缓解过程，而是呈缓慢进行性加重，患者的残疾程度会持续进展，症状也越来越多，可能是发作后症状未能完全缓解，也可能是病情本身进入了进展期，预后相对较差。3、原发性进展型约占患者总数的10%，这类患者从发病开始，病情就随着时间逐渐加重，不会出现周期性的复发、缓解或恢复。患者多见于40岁后起病，发病时症状持续发展，且症状持续至少1年，常伴有轻瘫、偏瘫等症状，容易遗留后遗症。4、进展复发型这种类型相对少见，发病后病情逐渐进展，在进展过程中会出现一定程度的好转，但很快又会出现新的复发，病情不断反复，治疗也更为复杂。（二）临床表现：症状各异，复杂多变多发性硬化的临床表现丰富多样，几乎涵盖了神经系统的各个方面，而且不同类型的患者之间，症状差异很大，这也给早期诊断带来了一定的困难。1、视力下降是多发性硬化常见的首发症状之一。患者可能会突然感觉视力模糊，看东西变得不清楚，就像眼前蒙了一层雾。有的患者还会出现复视，看一个物体时感觉有两个影像。视力下降的原因主要是视神经受到了炎症的侵犯，导致髓鞘脱失，影响了神经信号的传导。2、肢体运动及感觉异常也很常见。患者可能会感到肢体无力，一开始可能只是下肢有些沉重、走路不稳，就像腿上绑了沙袋一样，随着病情发展，可能会逐渐发展为痉挛性瘫痪，出现截瘫、四肢瘫、偏瘫等情况。感觉方面，患者可能会有肢体麻木、刺痛、烧灼感等异常感觉，就像蚂蚁在身上爬，或者被针扎一样。还有的患者会出现共济失调，走路摇摇晃晃，拿东西不稳，连简单的系扣子、写字等动作都难以完成。3、膀胱功能异常也是不少患者会面临的问题。有些患者会出现尿频、尿急，刚去完厕所没多久又有尿意，严重影响日常生活；还有些患者会出现排尿困难，尿液无法顺利排出，需要用力才能解出小便，甚至需要导尿来解决排尿问题。这是因为控制膀胱的神经受到了损伤，导致膀胱功能失调。4、部分患者还会出现精神症状，比如抑郁、焦虑、情绪不稳定等。他们可能会莫名地感到情绪低落，对什么都提不起兴趣，或者容易紧张、焦虑，脾气变得暴躁。这些精神症状不仅会影响患者的心理健康，还会进一步影响患者的生活质量和康复效果。5、除了上述常见症状外，多发性硬化还可能导致吞咽困难、构音障碍、认知障碍等症状。可以说，多发性硬化就像一个?“多面杀手”，从多个方面影响着患者的生活。确诊之路：精密检查揪出“元凶”（一）影像学检查：MRI的火眼金睛在多发性硬化的诊断中，MRI（磁共振成像）堪称“火眼金睛”，发挥着举足轻重的作用。MRI能够清晰地显示大脑和脊髓的细微结构，对检测多发性硬化的病灶具有极高的敏感性MRI不仅能帮助医生发现明显的病灶，还能检测出一些亚临床病灶，也就是那些患者尚未出现明显症状，但实际上已经存在的病灶。这对于早期诊断和及时治疗非常关键，能够为患者争取宝贵的治疗时间。（二）脑脊液检查：脑脊液中的秘密脑脊液检查也是诊断多发性硬化的重要手段之一。在多发性硬化患者的脑脊液中，常常会出现一些免疫球蛋白的异常，如?IgG（免疫球蛋白G）水平升高，而且会出现寡克隆带。通过检测这些免疫指标，医生可以进一步判断患者是否患有多发性硬化。此外，脑脊液检查还可以帮助医生排除其他可能导致类似症状的疾病。（三）诱发电位检查：捕捉神经电信号诱发电位检查是一种通过检测神经系统对特定刺激的电反应，来评估神经功能的检查方法。在多发性硬化的诊断中，常用的诱发电位检查包括视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和体感诱发电位（SEP）。诱发电位检查能够帮助医生发现那些临床上尚未表现出症状，但实际上已经存在神经功能损害的亚临床病灶，为多发性硬化的早期诊断提供有力的依据。（四）体格检查：基础排查不能少虽然有了先进的影像学和实验室检查，但体格检查依然是诊断多发性硬化的重要基础。医生在进行体格检查时，会仔细询问患者的症状，如是否有肢体无力、麻木、视力下降、复视、共济失调等，同时还会对患者进行详细的神经系统检查，包括肌力、肌张力、感觉、反射、共济运动等方面的评估。通过这些检查，医生可以初步判断患者是否存在神经系统的异常，以及异常的部位和程度。体格检查不仅能为后续的检查提供方向，还能帮助医生了解患者的整体病情，为制定治疗方案提供重要参考。如果患者的症状符合多发性硬化的起病年龄、发作时间特点，并且有反复发作的病史，结合体格检查和其他辅助检查结果，医生就能更准确地做出诊断。治疗与预后：与疾病的持久战（一）治疗方法大盘点面对多发性硬化这个难缠的对手，目前的治疗主要是围绕控制疾病进展、缓解症状、提高患者生活质量来展开的，具体治疗方法如下：药物治疗1、免疫抑制剂在多发性硬化的治疗中占据着重要地位，像糖皮质激素，它就像一个强力的?“抗炎先锋”，能够迅速抑制免疫系统的过度活跃，减轻炎症反应，从而缓解患者的症状。2、免疫调节剂则是从调节免疫系统的平衡入手，使免疫系统恢复正常的工作状态，减少对自身髓鞘的攻击。3、还有一些新型的药物，如靶向药物，它们能够更精准地作用于致病的靶点，就像精确制导的导弹一样，在有效治疗疾病的同时，尽量减少对身体其他正常组织的影响，为患者带来了新的希望。康复治疗物理治疗主要通过各种物理手段，如运动疗法、按摩、理疗等，帮助患者改善肢体的运动功能，增强肌肉力量，提高身体的平衡能力和协调性。（二）疾病的预后与生命威胁多发性硬化的预后情况因人而异，就像开盲盒一样，充满了不确定性。多数患者的病情会呈现出反复复发和逐渐进展的特点，每一次复发都可能对神经功能造成进一步的损害，导致残疾程度逐渐加重。随着时间的推移，患者可能会从最初只是偶尔出现一些轻微症状，逐渐发展到需要依赖轮椅出行，甚至生活不能自理，对生活质量产生极大的影响。不过，也有少数患者属于良性型，他们的病情相对稳定，复发次数较少，症状也较轻，经过治疗后能够保持生活可以自理的状态，预后相对较好。然而，在一些严重的情况下，多发性硬化也可能对生命构成威胁。比如，当病变累及脑干等关键部位时，可能会影响呼吸、心跳等重要的生命中枢，导致呼吸衰竭、心跳骤停等严重后果；如果患者长期卧床，还容易引发肺部感染、深静脉血栓等并发症，这些并发症处理不当，也可能危及生命。（三）日常生活注意事项1、健康饮食：均衡饮食，补充维生素D。2、适度锻炼：如游泳、瑜伽，增强体质。3、避免疲劳：合理安排作息，避免过度劳累。4、心理支持：保持积极心态，必要时寻求心理帮助。5、定期随访：按时复查，调整治疗方案。
过腰蛇？不，比它更可怕上周，一位病人从几百公里外到湛江找我看病。病人是一名五十多岁的女性，据病人说，她先出现左侧耳后部的疼痛，刚开始时，疼痛并不剧烈，还可以忍受。慢慢地，这疼痛变得越来越剧烈，而且，疼痛的范围逐渐扩大。用她的话说，感觉这疼痛有点“古怪”。在当地医院反复就诊，医生的诊断是“长在耳后部的过腰蛇”，也就是医学上说的带状疱疹。经过治疗，曾经有过几天的好转，随后，疼痛再度加剧，并放射到左侧上肢，再后来，连左侧下肢也受累。最令她感到难受的是，除了这疼痛外，还有发作性的、剧烈的“抽痛”，这种“抽痛”，比原来的疼痛要难受千百倍，每次发作，她都忍不住大声呼叫和呻吟。眼看治疗不仅没效，还有继续加重的趋势。她找到了她的老乡，我们医院的一位主任。这位主任很客气，提前打电话给我，问我能不能加一个号为她看一看。巧的是，主任打电话给我之前，有一位病人向我退了他原来要求我加的号。于是，我毫不犹豫地答应了。问完病史，我心中已经否定了“过腰蛇”的诊断，而是指向另外一个疾病。但在下诊断前，我还是为她做了详细的神经系统检查。以我坐门诊的经验，只要病人躺在诊查床上，我花在这个病人的时间，绝对不会少于一小时。因为，一整套的神经系统检查，本身就需要花费很长时间。更何况，如果想找到支持自己诊断的证据，花费的时间会更长。通过检查，病人的阳性体征一个一个的被我查了出来，也将疾病的定位指向得更加清晰。当然，我对定性诊断，也就是具体疾病的诊断，早已心中有数。我详细写完门诊病历，叮嘱她到收费处交钱，然后到一楼磁共振室做检查。并告诉他，一旦有结果，马上拿给我看。在这里，我要赞一赞我们磁共振检查科的同事们。他们很快为病人安排做检查，下午4点多便发出报告。这样的速度，比以前可是快了很多很多了。第二天，当病人拿着检查结果走进我的诊室，我将磁共振的照片放在读片灯上，一眼便看见病灶所在的位置。这个位置，与我体查的判断是完全一致的。这是一种并不常见的神经系统自身免疫性疾病：多发性硬化（脊髓型）。本来是想将她收住院的，可是，联系了病房，说没有床，我只好开了两周的药给她，并叮嘱她服药期间的注意事项。在为她诊治过程中，有一个插曲不得不说。当我和病人的丈夫搀扶病人躺在诊床上时，病人出现一次剧烈的、波及左上下肢的疼痛，病人也忍不住呻吟起来，过程持续大约二十几秒。我目睹了她发作的全过程，对于这种发作，我是见过不少的，属于一种典型的“痛性痉挛”发作。因为目睹了她的发作，在开出检查单后，我还开了一点药给她，告诉她如何吃。当她第二天来找我看病时，她告诉我，吃了我开的药，昨晚睡得很安稳，疼痛基本消失了。一个疾病的治疗是否有效，前提是必须有正确的诊断。如果这个病人继续按照“过腰蛇”进行治疗，无异于南辕北辙。是的，必须先将疾病搞清楚，才能治病。道理很简单，但要做到，不容易。
病毒感染在阿尔茨海默氏病、帕金森病和多发性硬化症等神经退行性疾病发展中的作用中枢神经系统感染被认为是神经退行性疾病，尤其是散发病例的可能诱因。感染所引发的神经炎症被认为在神经退行性过程中起着核心作用。在2024年6月6日发表于JournalofNeuroinflammation(神经炎症杂志)上的这篇文章中，作者综述探讨了多种病毒感染与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)和其他痴呆症之间的关联性，旨在讨论目前支持中枢神经系统病毒感染参与神经退行性疾病发展的广泛证据。1?神经退行性疾病简介1.1痴呆症世界卫生组织估计，全世界约有5500万人受到痴呆症的影响，预计到2050年，这一数字将增加到1.39亿。痴呆本身不是一种疾病，而是一种综合征(一种症状的集合)，它描述了记忆力、学习、注意力、计划、动机、语言处理、推理和思考等认知能力的下降。它还会影响情绪，导致焦虑、抑郁或攻击性。痴呆最常见的原因是AD(占所有病例的70%)、额颞叶痴呆、血管性痴呆和路易体痴呆。所有疾病的主要症状和疾病动力学略有不同，但疾病之间有相当大的重叠。确定每个患者的哪种疾病导致痴呆是困难的，通常仅根据症状。因此，许多研究将痴呆作为一个整体来处理。1.2阿尔茨海默病AD导致大约60-70%的痴呆病例。以脑实质的进行性变性和蛋白样淀粉样-β和tau包涵体的积累为特征。其病理与神经炎症、胶质细胞活化以及血脑屏障和脑血液循环功能障碍有关。载脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚发型AD(65岁以后发病)最常见的遗传危险因素。它使杂合子患AD的风险增加约3倍，使纯合子患AD的风险增加约15倍。APOE是一种促进细胞间胆固醇和磷脂转运的脂质载体分子。由于其作用于脂质膜，APOE参与了许多细胞功能，包括对小胶质细胞等免疫细胞的调节。许多其他AD风险突变在小胶质细胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突变。例如，髓样细胞表达的触发受体2(TREM2)调节小胶质细胞的功能，如吞噬作用、小胶质细胞活化和炎症反应，这些功能对CNS免疫至关重要。TREM2的罕见突变，如单核苷酸突变R47H，与AD和其他痴呆的风险增加相关。1.3?帕金森病PD是仅次于AD的第二常见的神经退行性疾病。2019年，估计全球有850多万人受到影响。帕金森病是一种以震颤、强直、运动迟缓和姿势改变为特征的运动障碍，帕金森病是帕金森病的最常见病因。帕金森病还可引起多种胃肠道症状。这些症状是黑质多巴胺能神经元进行性丧失的结果。该过程与神经炎症和淀粉样α-突触核蛋白积累有关。许多重要的PD风险基因参与了核内体(LRRK2、SNCA)和溶酶体(GBA、TMEM175、CTSB)功能、线粒体自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中许多功能对免疫应答很重要。因此，这些通路的突变可使个体对与感染相关的负面效应易感。例如，与野生型动物相比，LRRK2基因中的PD风险突变p.G2019S导致突变小鼠中更高的呼肠孤病毒死亡率。这种效应似乎是由于炎症反应增强所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制脓毒症鼠伤寒沙门氏菌感染方面表现更好，这暗示了病原体特异性效应。1.4肌萎缩侧索硬化(ALS)和ALS样综合征肌萎缩侧索硬化是一种以上、下运动神经元进行性变性为特征的致死性运动神经元疾病。它会导致肌肉无力和失去运动控制，当它扩散到呼吸肌时，会导致死亡。转移性反应dna结合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在细胞内聚集常见。C9orf72的非编码六核苷酸GGGGCC重复扩增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散发病例)和额颞叶痴呆中最常见的基因突变。该基因参与许多细胞功能，包括溶酶体功能、应激颗粒形成和免疫功能。人们提出了几种功能获得和功能丧失机制来解释C9orf72突变如何增加ALS风险。SOD1的几种突变可以解释约2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一种保护细胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原体感染时由免疫细胞分泌。感染和对ROS的遗传易感性的结合可使个体易患神经变性。此外，病原体为逃避宿主免疫系统而采用的免疫调节和免疫抑制策略可导致继发性感染，或破坏免疫细胞的稳态功能，如小胶质细胞的废物清除。最后，宿主对病原体表面结构或分泌产物的免疫反应可能与感染本身一样有害。例如，免疫细胞利用细胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和强迫细胞死亡等手段来摧毁病原体。如果在最佳病原体清除和过度炎症反应之间没有平衡，同样的机制也会对附近的宿主细胞有害。1.5多发性硬化症MS是脑和脊髓最常见的炎性脱髓鞘疾病。它影响着全世界约280万人。以感觉、运动和自主神经功能缺陷为特征。最常见的临床过程包括交替出现的复发和缓解，其中症状突然发作之后是完全或部分恢复的时期。常见的组织病理学发现包括局灶性脱髓鞘斑块或被活化t细胞和髓样细胞(如小胶质细胞)包围的病变。目前的主要理论是MS是由针对宿主髓鞘生成细胞的自身免疫引起的。事实上，许多MS风险基因参与自身免疫，如人类白细胞抗原ⅱ类等位基因HLA-DBR115:01和白细胞介素2受体α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相关蛋白(如髓鞘碱性蛋白，MBP)的微生物分子模拟物可触发自身免疫。另一方面，有人认为，现代社会中的过度卫生会导致免疫细胞缺乏训练，从而导致它们攻击宿主组织。2病毒等微生物感染在神经退行性疾病中的作用图1.多种中枢神经系统感染与AD、PD、ALS和MS有关2.1疱疹病毒人类疱疹病毒家族包括单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒/人疱疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人疱疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨细胞病毒/人疱疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人疱疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它们会引起常见疾病，如口腔和生殖器疱疹(1型和2型单纯疱疹病毒)、水痘/带状疱疹和单核细胞增多症/“接吻病”(EBV)。1型单纯疱疹病毒也是全世界脑炎的最常见原因。虽然，这一病毒家族的许多成员与神经退行性疾病有关，但这些病毒中的任何一种都不太可能是任何神经退行性疾病的唯一病因。毕竟，尽管疱疹病毒在全球人群中的流行率极高，但我们大多数人不会受到神经变性的影响。因此，试图发现神经退行性疾病和疱疹病毒之间相关性的研究产生了不同的结果也就不足为奇了。然而，解释与神经退行性疾病相关的遗传危险因素可能有助于解释这一差异。例如，APOEε4与HSV-1在AD中的关联最早在20世纪90年代末提出的，有报道在HSV-1阳性的AD患者中发现APOEε4等位基因的概率几乎是不伴AD的HSV-1阴性个体的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也报道了HSV-1阳性APOEε4携带者的AD风险增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人报道了AD、HSV-1和风险评分之间的关联，风险评分是根据9个AD风险基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突变来计算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4与其他病原体(包括HSV-2)结合并没有增加AD的风险。这表明基因型-微生物相互作用在某种程度上是病原体特异性的。遗传危险因素(如APOEε4等位基因)增加AD风险的机制仍在研究中。然而，有人认为APOE亚型可能影响HSV-1的潜伏期和再激活频率或口腔病变的数量。细胞培养模型也支持HSV-1参与AD。体外研究表明，HSV-1可在人诱导多能干细胞(hiPSC)来源的神经培养物和3D类器官中诱导AD样病理。AD病理表现为神经元形态改变、合胞体形成、神经元缺失、β-淀粉样蛋白和tau蛋白蓄积，β-淀粉样蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表达改变，促炎细胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表达增加，以星形胶质细胞形态改变为特征的胶质增生，胶质纤维酸性蛋白、β-淀粉样蛋白)表达增加和小胶质细胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也报道了HSV-1感染下调hiPSC来源的小胶质细胞的TREM2通路，导致干扰素-β诱导受损和HSV-1感染神经元的吞噬功能受损。HSV-1诱导神经病变的一个可能机制是通过病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽结合。参与Aβ42结合的氨基酸残基是开放的，这意味着Aβ42-病毒复合体可以作为Aβ寡聚化的种子。虽然这种结合特性可能作为先天免疫系统的一部分进化而来，但在AD等情况下，这一过程可能对宿主有害。水痘-带状疱疹病毒是另一种疱疹病毒，已经在神经变性方面进行了研究。一些研究报告了带状疱疹患者痴呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的风险轻度增加(可检测到VZV的激活)，而其他研究发现无关联或负相关。有趣的是，Cairns等人报道，在hiPSC来源的神经培养物中，VZV可诱导胶质细胞增生和促炎细胞因子分泌，但未诱导β淀粉样蛋白或tau蛋白积累。相反，VZV诱导了静息HSV-1感染的重新激活，进而导致Aβ和磷酸化tau蛋白的积累。SARS-CoV-2等其他病毒也可诱导类似的再激活。与HSV和VZV一样，EBV与许多神经退行性疾病有关。EBV和MS之间最强的联系已被确定。据报道，EBV感染后MS风险增加了32倍。此外，在EBV血清阴性的个体中，MS非常罕见。EBV可直接感染神经元，破坏BBB完整性，引起神经炎症。然而，目前流行的理论是，EBV通过感染宿主B细胞，以及通过EBV核抗原1(EBNA1)对宿主髓鞘相关蛋白髓鞘碱性蛋白(MBP)和胶质细胞黏附分子(GlialCAM)的分子模拟，使宿主发生MS相关自身免疫。由于EBV在人群中几乎无处不在(90%)，受影响的个体可能携带其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危险因素HLA-DRB115:01可促进EBV进入宿主B细胞。生活方式因素，如吸烟，可以进一步调节这种相互作用。此外，另一种EBV蛋白，EBNA2，结合并改变MS相关宿主基因的表达，可能增加MS的风险。这种效应取决于是否存在已知的MS保护性或风险突变。据报道，伐昔洛韦和阿昔洛韦等抗疱疹药物可减轻痴呆患者的症状并减缓疾病进展。Linard等报道，在6642名65岁以上的受试者中，摄入至少一种全身性抗疱疹药物可以降低AD的风险(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多数受试者仅接受过一次抗疱疹药物治疗，很少接受正规治疗。在台湾39,205例带状疱疹患者的人群队列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韩国34505例带状疱疹患者的队列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治疗也降低了痴呆的风险。这些研究未规定抗病毒药物治疗的典型时长。Young-Xu等对87687名50岁以上的HSV阳性美国退伍军人进行的一项研究发现，与未接受治疗的组相比，抗疱疹药物与较低的痴呆风险相关(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。痴呆风险的降低与较低的神经炎症标志物相关。值得注意的是，这些疗法对任何特定疱疹病毒均无特异性，而且其积极作用也可能由其他病毒感染介导。相反，Schnier等在一项对250万65岁以上人群进行的研究中发现，抗疱疹药使用与痴呆风险降低之间并无令人信服的关联。在对来自威尔士、德国、苏格兰和丹麦的四个欧洲数据库的分析中，他们只发现了一个小的、异质性的负面影响。然而，抗疱疹药物的典型治疗时间相对较短:只有1-2周。事实上，在这些由数据库驱动的关联研究中，欧洲常用的抗疱疹/抗病毒治疗时长不足以显示出积极作用。例如，上述Young-Xu等人的研究报告，在有症状的HSV携带者中，抗病毒治疗时间的延长与痴呆风险的较大降幅相关。任何抗疱疹药物均可使痴呆风险降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治疗时间超过1年可使痴呆风险降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服药时间少于30天的亚组中，这种降低可以忽略不计(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要开展更多研究来检验较长时间抗疱疹药物治疗的疗效。哥伦比亚大学正在进行一项临床研究，目前正在评估伐昔洛韦治疗HSV-1和HSV-2阳性的轻度AD患者7-8周的疗效。2.2肠道病毒肠道病毒，如脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、埃柯病毒、肠道病毒A71型和肠道病毒D68型，由于它们能够感染运动神经元，因此在运动神经元疾病领域引起了人们的兴趣。例如，最著名的肠道病毒之一脊髓灰质炎病毒攻击脊髓和脑干的运动神经元，导致神经炎症，从而导致不可逆转的瘫痪(俗称脊髓灰质炎或小儿麻痹症）。大约28%的脊髓灰质炎幸存者会在急性疾病数十年后患上运动神经元病(后遗症性脊髓灰质炎)，这表明存在慢性或再激活的感染。这种疾病与ALS类似，因为它是由脑干和脊髓中的运动神经元丢失引起的，导致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰质炎影响的肢体肌肉)逐渐衰弱和萎缩。其他症状包括肌肉痉挛、疲劳、疼痛、睡眠障碍，有时还有呼吸或吞咽问题。然而，后遗症性脊髓灰质炎通常可以通过患者的脊髓灰质炎病史以及更慢的进展和更广泛的疲劳来区分。ALS和ALS样综合征之间的关系，以及肠道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法发现ALS和运动神经元病患者的肠道病毒RNA比对照组的频率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中检测到肠道病毒RNA。这些差异可以通过地理差异(法国、英国、日本的阳性结果vs.美国和澳大利亚的阴性结果)或小样本量引入的随机变异(除一项阳性研究的样本量高出10倍之外，所有研究的每组样本均<30个)来解释。有趣的是，Xue等报道亚致死型柯萨奇病毒B3感染可导致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表达增加、TDP-43病理、神经元损伤和免疫细胞浸润。此外，与未感染的ALS小鼠相比，携带ALS相关突变SOD1G85R的柯萨奇病毒B3感染小鼠的寿命也缩短，运动功能障碍开始的时间也较早。这些结果表明，虽然病毒本身就能在这些小鼠中引起神经退行性变化，但运动功能障碍的发生需要遗传易感性。相反，多发性硬化是一种影响轴突周围髓鞘而不是神经元本身的疾病。根据现有的有限证据，肠道病毒不参与MS的发生发展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或脑脊液中没有发现肠道病毒感染的证据。同样，Perlejewski等人仅在1例MS患者(1/34)的脑脊液中通过RT-qPCR检测到肠道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一种传染性病毒疾病，由于病毒对CD4+辅助性T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞等免疫细胞的选择趋向性，损害了宿主的免疫系统。HIV的复制周期杀死宿主细胞，导致宿主免疫细胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治疗，患者通常在10年内死于继发性感染。事实上，HIV患者容易受到其他机会性感染，如念珠菌病、弓形虫病和细菌性肺炎，以及其他潜伏感染，如疱疹病毒感染的再次激活。HIV与多种神经退行性疾病有关，即使接受有效的抗逆转录病毒药物治疗，仍有约一半的HIV/AIDS患者会出现HIV相关神经认知障碍(HAND)。许多症状类似于痴呆，如学习、记忆、决策和集中注意力的困难。患者还表现为神经炎症、神经元缺失、小胶质细胞/巨噬细胞活化、多核巨细胞以及许多脑区弥漫性萎缩。AD危险因素APOEε4可加重HIV相关神经认知障碍(HAND)相关性脑萎缩。此外，神经病理学改变，如进行性脑萎缩和小胶质细胞/巨噬细胞活化，即使在成功抗病毒治疗的患者中也存在，这提示神经病理主要由神经炎症所驱动。然而，即使成功抑制血浆中的病毒载量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒复制。有趣的是，HIV阳性患者使用抗病毒疗法后，脑脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平会比未接受治疗的HIV患者有所升高。患有HIV相关痴呆症(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平则比认知功能正常的人低。这种情况在AD患者中也常见到。这些结果表明，HIV会干扰Aβ向CSF的清除，这可能是由于成熟斑块中Aβ沉积增加所致。这一过程在HAD患者中可能更为明显。抗病毒疗法后CSF中Aβ40和Aβ42水平升高则表明Aβ清除功能得到恢复，但这还不足以恢复认知功能。帕金森症是HIV感染的另一种可能结局(尽管罕见)。艾滋病毒感染者的帕金森症有多种可能原因，包括继发性感染、HAND、多巴胺阻断药物(如抗精神病药)和抗逆转录病毒治疗的不良反应、艾滋病毒脑炎。因此，HIV和帕金森症之间的机制联系尚不明确。总体而言，抗逆转录病毒疗法的出现，减少了HIV相关帕金森病的发生。也有报道称，抗逆转录病毒治疗或停用多巴胺阻断药物后症状改善。因此，对于其他原因无法解释的帕金森综合征患者，值得考虑进行HIV检测。一些病例研究也报告了HIV患者的ALS样综合征，包括上和下运动神经元受累的体征。这些患者通常比经典的散发性ALS发病更早。HIV与ALS样综合征之间的因果关系尚未得到证实。然而，这一机制可能是间接的，因为HIV特异性地针对小胶质细胞等免疫细胞，而不是运动神经元。与HIV和帕金森症相似，抗逆转录病毒治疗已成为许多HIV相关ALS样综合征病例的有效治疗方法，这提示在暴露风险高的患者中应考虑到HIV感染的可能性。相反，据报道，在HIV阳性个体中，MS的风险降低，复发率降低。目前尚不清楚MS风险的降低是HIV感染本身的结果还是继发于抗逆转录病毒治疗的结果。人们提出了多种解释。一方面，HIV清除CD4+T细胞可抑制未治疗或晚期HIV患者CD4+T细胞相关自身免疫的发展；另一方面，抗逆转录病毒治疗也可以抑制除HIV之外的其他中枢神经系统病毒，包括EB病毒，从而降低MS的风险。到目前为止，结果是多变的，无法得出明确的结论。2.4新型冠状病毒SARS-CoV-2严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一种呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期间和感染之后，中枢神经系统症状很常见，并且可以持续很长一段时间(长新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一项荟萃分析报告，在COVID-19确诊后12周或12周以上，32%的人出现疲劳(包括68项研究)，22%的人出现认知障碍(包括43项研究)。在Xu等人的研究中，新型冠状病毒感染一年后神经系统后遗症发生率为70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情较轻的患者)中，也检测到脑解剖结构的变化，如灰质厚度和全脑体积的减少，微出血也很常见。这引发了人们的疑问:SARS-CoV-2是否会感染大脑，COVID-19大流行是否会增加未来神经退行性疾病的患病率。特别是，AD与COVID-19期间和之后的认知变化有关。这些疾病还有共同的危险因素APOEε4，增加了晚发型AD和重症COVID-19的风险。此外，AD患者更容易出现重症COVID-19和因COVID-19死亡。为了回答第一个问题:尸检研究在COVID-19死亡患者的神经元、胶质细胞和脑内皮细胞中检测到病毒成分(选择病例时未依据神经系统症状)。干细胞来源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脉络丛上皮细胞、星形胶质细胞、神经元亚群，甚至可能感染小胶质细胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中枢神经系统。SARS-CoV-2感染后也存在神经病理学体征。在COVID-19患者中，已有神经炎症的组织病理学征象，如星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化、血脑屏障(BBB)功能紊乱和外周免疫细胞浸润的报道。有研究还观察到SARS-CoV-2感染后的小胶质细胞活化、细胞因子产生、星形胶质细胞增生、神经元形态改变、突触消除和神经元丢失。所有这些过程都与AD有关。甚至有报道称SARS-CoV-2感染后tau蛋白积累，后者是AD和其他所谓的“tau蛋白病”的标志。综上所述，SARS-CoV-2确实显示出有导致神经退行性疾病的潜在迹象。然而，SARS-CoV-2在体内的神经变性潜能可能是由外周细胞因子释放和脑屏障(BBB)功能损害和脑灌注不足介导，而不是通过直接感染引起的。Matschke等人认为，他们观察到的组织病理学改变的严重程度与CNS中病毒颗粒的存在无关，这表明外周炎症过程足以引起CNS病理。类似地，K?ufer等报道，即使没有CNS感染，经鼻SARS-CoV-2感染也可导致仓鼠皮质内的小胶质细胞增生、tau蛋白过度磷酸化和α-突触核蛋白病理。值得注意的是，这些病理变化在病毒清除之后仍持续存在，这可能对长期COVID-19("长新冠")和神经变性产生影响。多种中枢神经系统(CNS)及外周的病毒感染与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症(MS)等神经退行性疾病有关。虽然一些病毒似乎与某些疾病的关联更为紧密(例如EBV与MS)，但目前尚无法确定它们之间存在直接的因果关系。目前的研究数据表明，CNS病毒感染后可能引发的神经退行性改变与随后的神经炎症有关。此外，事实上我们中的许多人的中枢神经系统和周围神经中终身存在潜伏的病毒感染，但从未患上神经退行性疾病，这表明环境因素（如感染）需要结合遗传易感因素，才有可能导致神经退行性病理改变。虽然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎药物，以及具有抗炎作用的膳食补充剂，在治疗神经退行性疾病方面显示出了一些希望。因此，更好地了解中枢神经系统感染在神经退行性疾病中的作用有助于我们识别易感人群，并针对那些可能从中受益的人群采用抗病毒和抗炎组合疗法。参考文献Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y