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陈健主任医师 湖北省肿瘤医院 头颈外科 当前，随着治疗方法的不断发展，肿瘤患者包括相当部分晚期患者的生存时间越来越长，已被认定为慢性疾病之一。但许多肿瘤患者需要长期用药，而部分药物可能诱发颌骨骨髓炎并形成颌骨坏死，造成患者局部疼痛、张口受限和迁延不愈的口内粘膜或颈部皮肤的瘘口形成，严重影响患者生活质量。1什么是药物相关性颌骨坏死？简单来说，颌骨就是我们牙齿附着的骨头，分为上方的两块左右对称的上颌骨和下方的一块下颌骨，两块在中间融合，不能活动，而下颌骨与颞骨连接，可上下左右活动，发挥张口和咀嚼等功能；颌骨还是面部形态的主要支撑，与外观密切相关。颌骨可能由于感染等因素发生颌骨骨髓炎，迁延不愈即可能形成慢性颌骨骨髓炎并导致骨质坏死形成颌骨坏死；药物相关性颌骨坏死特指应用抗骨吸收药物和/或抗血管生成等生物靶向药物引起的颌骨坏死并发症。临床上，诊断药物相关性颌骨坏死需满足这这三个条件：（1）既往或正在接受抗骨吸收或抗血管生成等靶向药物治疗；（2）明确的颌骨暴露或口内外形成至可探查到颌骨的瘘道并持续8周以上；（3）该区域无放射治疗史或排除肿瘤或肿瘤转移等。肿瘤患者并发骨转移患者常需要应用抗骨吸收药物，比如双磷酸盐类药物；抗血管生成等生物靶向药物是许多肿瘤尤其晚期患者的常用抗肿瘤治疗药物。因此许多肿瘤患者尤其晚期患者药物相关性颌骨坏死的发生率呈逐步上升趋势，日益受到大家关注。从部位上来讲，主要见于下颌骨坏死，较少见上颌骨坏死。2引起药物相关性颌骨坏死的药物有哪些？引起药物相关性颌骨坏死的药物主要包括：（1）抗骨吸收药物，最常用的是抑制骨破坏吸收的双磷酸盐类药物，目前临床最常用的是第三代药物唑来膦酸；近年来，特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（receptoractivatorofNF-kBligand,RANKL）的生物制剂地诺单抗已在中国上市，可以预见，由此引起的颌骨坏死也会逐步上升。（2）抗血管生成类药物，此类药物是临床常用的抗肿瘤治疗药物，主要包括抗血管内皮生长因子抗体如贝伐单抗，还包含已上市和逐步研发的酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼、乐伐替尼、安罗替尼、阿帕替尼、伊马替尼等。（3）免疫调节类药物，这类药物是否引起药物相关性颌骨坏死尚无定论，但可见使用这类药物引起颌骨坏死的报道，需要引起大家的注意，包括治疗B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗、治疗乳腺癌的雷帕霉素抑制剂依维莫司等、免疫治疗药物伊匹木单抗等。3发生药物相关性颌骨坏死的高危因素有哪些？促使药物相关性颌骨坏死的因素有很多，既往研究发现，使用双磷酸盐类药物出现颌骨坏死患者常有拔牙史，导致患者在使用上述药物期间，临床医师不愿为其进行拔牙等口腔治疗进一步加重口腔炎症的局面。其次，不同的药物导致颌骨坏死的几率也有差异，如唑来膦酸发生颌骨坏死的概率高于帕米膦酸；而地诺单抗又略高于唑来膦酸，且发生时间更早；同时使用抗血管生成药物和抗骨转移药物发生颌骨坏死的风险又进一步提高。此外，口腔局部的炎症状态、卫生条件和全身状态如糖尿病、营养状况等也与颌骨坏死发生率有关。4如何预防药物相关性颌骨坏死？根据上述高危因素，预防措施如下：（1）建议患者在进行上述药物治疗前进行口腔检查，排除引起颌骨坏死的高危因素如残牙、坏牙、牙周炎等疾病，需要进行有创治疗治疗的，预先处理，进来待粘膜愈合后再用药，不能延缓用药的也要采取合理预防措施；（2）治疗期间定期检查口腔情况，减少引起颌骨坏死的高危因素如局部炎症等；（3）保证良好的全身状态，如积极治疗糖尿病，保证较好的营养状态；（4）在使用上述药物期间需要进行口腔内治疗时，尽量找有相关经验的医疗机构和医生进行处理，治疗前及过程中消除口腔局部感染因素、采取诱发颌骨坏死的操作细节和技巧，优先选择非创伤性的牙周治疗策略；（5）识别药物相关性颌骨坏死的早期症状，积极进行处理，包括使用暂停用药策略，期间积极治疗，降低进一步进展的机会。5如何治疗药物相关性颌骨坏死？治疗前需要明确诊断，并进行临床分期，药物相关性颌骨坏死常被分为危险期、0期、Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。危险期和0期并未出现骨坏死，主要采用预防措施，避免进一步进展。Ⅰ期常采用保守治疗措施如冲洗、预防和治疗感染和全身状况等。Ⅱ期和Ⅲ期常需要手术治疗，手术治疗策略包括刮除死骨、截除（摘除）死骨和扩大切除等，对死骨未完全分离的患者常在治疗后复发，需要再次甚至多次手术。对于切除范围较大引起骨缺损的患者，可采取血管化组织瓣进行修复，以保持良好外形、张口、咀嚼等功能。最常用的是腓骨瓣修复下颌骨缺损，其他骨瓣包括髂骨瓣、肩胛骨瓣等。对部分一般情况差或上颌骨坏死患者，也可以采取直接缝合或带蒂、游离软组织瓣进行修复，如颌下腺瓣、胸大肌皮瓣和股前外侧皮瓣等。总之，对于使用双磷酸盐、地诺单抗、抗血管生成药物和免疫调节药物的患者，要警惕出现药物相关性颌骨坏死的可能，在治疗前积极处理口腔问题，治疗期间也要定期行口腔检查，避免这一严重并发症的发生；若不幸被诊断为药物相关性颌骨坏死，要找专业医疗机构和医生积极诊治，最大化减少由此引起的生活质量下降。我院作为肿瘤专科医院，近年在临床上见到越来越多药物相关性颌骨坏死和因放射治疗引起的放射性颌骨坏死的病人，通过保守治疗和积极外科治疗，总体有效率极高，解除了此类患者痛苦。其中，对部分反复发作进展性或难治性患者，采用了血管化骨组织瓣如腓骨肌皮瓣进行修复，起到了理想的治疗效果。2022年11月19日
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2022年11月08日158
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郭玉兴副主任医师 北大口腔医院 颌面外科 本篇文章已经于2022年6月发表《北京大学学报（医学版）》，如有朋友感兴趣，可以在CNKI数据库下载。药物相关颌骨骨坏死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ）一直是困扰口腔医生的临床难题，目前还没有广泛、公认的有效治疗方法[1]。目前治疗方案主要分为保守治疗（抗生素、漱口液和高压氧等）和手术治疗（颌骨刮治、颌骨区段截骨）两大类，而手术治疗的临床效果要优于保守治疗[2,3]。手术治疗MRONJ的方法大多基于临床经验，缺少充分的支持证据[4]。本研究是一项关于MRONJ疾病的临床回顾性研究，总结MRONJ病理特点，分析不同治疗方法的病理表现及其与预后的关系，以期为MRONJ疾病的治疗提供思路。材料与方法1.病例资料：自2014年6月至2015年12月北京大学口腔医院就诊并采用手术治疗（颌骨刮治和颌骨区段截骨）的23例MRONJ患者。2.MRONJ诊断标准参照2014年美国口腔颌面外科医师协会提出的定义：①以往或目前正在应用抗骨吸收或抗血管生成药物；②口内、外骨暴露或经过口内、外瘘口可以探及骨面，骨不愈合时间超过8周；③颌骨未曾接受过放疗，或无明确的颌骨转移灶[5]。需要全部满足以上3条内容才能诊断为MRONJ。MRONJ临床分为5期，即风险期：患者有口服或静脉应用二膦酸盐药物史，没有出现明显颌骨坏死；0期：没有发现临床可见的颌骨坏死，但是有非特异性的临床表现、影像变化和症状；Ⅰ期：有暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨，但患者没有明显不适和感染症状；Ⅱ期：暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨；同时存在感染症状，如疼痛、骨暴露区皮肤/黏膜红肿，可伴发或不伴脓液；Ⅲ期：有暴露的坏死颌骨，或经瘘管可探及骨，同时存在感染症状（疼痛）外，还存在至少1项以下症状：坏死及暴露的死骨超过牙槽骨范围（如达下颌骨下缘，下颌升支，上颌窦，颧骨），产生病理性骨折，口外皮肤瘘口，口腔上颌窦或口鼻腔相通，或者骨质溶解达下颌骨下缘或上颌窦底。3.基线资料收集：收集患者临床信息，包括原发疾病；二膦酸盐、地舒单抗和/或抗血管生成药物用药时间，用药方式，用药途径，频率；是否长期用激素，共患疾病；牙齿不适时间，部位等。4.手术方法：颌骨刮治：于病变周围2颗正常牙范围设计梯形或角型切口，翻黏黏骨膜瓣，首先去除位于病变表面疏松肉芽组织，如果有松动游离死骨也一并去除。根据影像表现确定MRONJ病灶范围，以动力钻行死骨搔刮或方块截骨至颌骨断面肉眼观颜色正常，磨平骨创边缘。如果伤口张力过大，可行骨膜切开减张，拉拢黏骨膜瓣严密缝合伤口。颌骨区段截骨：根据影像表现确定MRONJ颌骨病灶，于病灶外2cm行区段截骨，骨创面见正常血运。这种方法主要用于下颌骨病变，尤其是接近下颌骨下缘的III期患者。5.病理分析过程：手术标本采用10%（质量分数）中性福尔马林固定，标本置于20%（质量分数）乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA）溶液室温摇床脱钙2~4周，脱钙满意后，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，进行层厚5-7µm组织切片，再行H-E染色，于光学显微镜下观察并拍照。病理观察由经验丰富的病理专业医生完成，并明确病理特征。其分为两个阶段：第一阶段：分析5例颌骨区段截骨患者标本，确定MRONJ疾病整体病理特征。第二阶段：分析18例颌骨刮治患者标本，并将其病理表现与MRONJ疾病整体病理特征进行比较分析，进行病理特征分类。6.临床随访：所有患者进行定期随访，在术后3月，6月或根据临床需要进行影像复查。7.统计分析：采用Prism7.0软件进行分析MRONJ病理特征与分期和预后的关系，利用Kaplan-Meier分析不同MRONJ分期患者颌骨刮治术后复发时间特点，P＜0.05为有统计学差异。 结果1.临床特征：本组患者共计23例，其中男性11例，女性12例，平均年龄61.04岁（介于44~81岁），小于50岁7例，大于等于50岁16例。最常见的肿瘤为乳腺癌（9例）和肾癌（6例），其他恶性肿瘤还包括前列腺癌、肺癌、膀胱癌、食管癌和多发性骨髓瘤共计8例。抗骨吸收药物的平均用药时间为41.13月（10-96月），最常见药物为帕米膦酸二钠和唑来膦酸。多数患者还同时联合应用常规化疗药（紫杉醇、顺铂、羟喜树碱、环磷酰胺和卡培他滨）和抗血管生成靶向药物（舒尼替尼、阿西替尼、厄洛替尼和索拉非尼），应用抗血管生成药物患者发生颌骨骨髓炎时间较营养常规化疗药缩短（18例常规化疗患者发生MRONJ时的用药时间44.72±26.21月；5例抗血管生成药患者发生MRONJ时的用药时间28.20±18.01月）。23例患者中有17例患者既往有拔牙历史。MRONJ发生在上颌骨8例，下颌骨11例，上下颌骨同时发生4例。MRONJ疾病临床分期中Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者18例。采用颌骨刮治方法治疗18例患者，采用颌骨区段截骨方法治疗5例患者。2.病理特征MRONJ疾病整体病理特征（图1）：经过5例颌骨区段截骨手术标本H-E染色观察，MRONJ病理特征可以分为如下三个连续区域：1）炎症区（inflammationregion,IR）：肉芽组织内可见较多炎症细胞、菌团，可伴或不伴过度矿化的游离死骨，死骨块内无细胞核（图1A）；2）骨硬化区（scleroticregion,SR）：炎症区被骨硬化区包绕，可见至少连续8-140个空骨陷窝，提示此段区域内无血运或血运极差（图1B）[6,7]；3）骨反应带：（boneremodelinglayer,BRL）：在骨硬化区和正常骨之间可见骨反应带，靠近正常骨侧可见较多细胞分布，推测可能为活跃的成骨细胞或破骨细胞（图1C）。颌骨刮治术标本病理特征：为更好分析颌骨刮治术的标本病理表现特征，我们将仅包括炎症区（IR）的表现定义为Ⅰ类特征（type1），包括炎症区和骨硬化区的表现定义为Ⅱ类特征（type2），而包括炎症区、骨硬化区和骨反应带的表现定义为Ⅲ类特征（type3）（图1D）。18例颌骨刮治术患者的病理表现特征如下：Ⅰ类特征38.9%（7/18）；Ⅱ类特征44.4%（8/18），Ⅲ类特征16.7%（3/18）。Figure1.PathologicalfeaturesobservedbyanalyzinghistologicalsectionsofMRONJlesions.(A)SchematicdrawingshowingthehistologicalchangesresultingfromMRONJ.Blackarrowsindicatetheregionsofinflammation(IR),sclerosis(SR),andnormalbone(NB).(B-D)HistologicalsectionsfromMRONJsamples.Type1,labeledwiththebluearrow,representstheIRregion;type2,labeledwiththegreenarrow,representstheIRandSRregion;type3,labeledwiththeyellowarrow,representsthethreeregionsIR,SR,andBRL.Theredarrowpointstotheboneremodelinglayer(BRL),filledwithabundantcells.IR,inflammationregion;SR,sclerosisregion;BRL,bonereactionlayer;NB,Normalbone;S,sequestrum.Scalebars,100μm.图1药物相关颌骨骨坏死（MRONJ）病理特及分类3.颌骨刮治术标本病理特征与治疗效果关系的分析根据我们以上病理特征的分类，可以反向推测Ⅰ类病理特征的病例手术刮治最浅，其次是Ⅱ类病理特征的病例，手术刮治最为深入的是Ⅲ类病理特征病例。18例颌骨刮治术患者中，Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者13例。Ⅱ期MRONJ患者手术标本病理特征分别为Ⅰ类病理特征3例和Ⅱ类病理特征2例，没有见到Ⅲ类病理特征；Ⅲ期MRONJ患者手术标本病理特征分别为Ⅰ类病理特征3例，Ⅱ类病理特征7例，Ⅲ类病理特征3例。这提示医生处理Ⅱ期MRONJ病灶时，刮治深度相对也较浅（Ⅰ类和Ⅱ类病理特征），而处理Ⅲ期MRONJ病灶时，刮治深度也相应的加深了（出现了Ⅲ类病理特征）。我们接下来分析了不同颌骨刮治深度后的治疗效果，发现完全愈合的患者中病理特征分别为Ⅰ类2例，Ⅱ类和Ⅲ类各1例；而术后出现复发的患者中病理特征分别为Ⅰ类5例，Ⅱ类7例，和Ⅲ类2例。这提示手术刮治深（Ⅲ类病理特征，2例）较手术刮治较浅（Ⅰ类和Ⅱ类病理特征，5例和7例）的患者复发可能性要小。我们进一步利用Kaplan-Meier生存分析法比较了不同MRONJ分期患者颌骨刮治术后复发时间特点，发现Ⅱ和Ⅲ期MRONJ患者复发的时间趋势比较接近（P＞0.05）。讨论目前在口腔临床工作中MRONJ越来越常见，其主要是由长期应用抗骨吸收药物和/或抗血管生成药物引起的口腔并发症。患者可以出现口腔颌面部感染、颌骨暴露甚至骨折[5]。2003年Marx[8]第一次报道使用帕米膦酸二钠或唑来膦酸后出现颌骨坏死，主要表现为颌骨疼痛，骨质暴露，常规手术和药物治疗无效，此后有大量的文献报道类似病例[9]。二膦酸盐是人工合成的无机化焦磷酸盐类似物，具有细胞毒性作用，通过抑制破骨细胞活性，降低骨质吸收，因而常用于治疗骨质疏松、恶性肿瘤骨转移、骨髓瘤和Paget’s病等[3]。根据其化学结构，二膦酸盐药物可分为非含氮双膦酸盐药物（依替膦酸钠、氯膦酸钠和替鲁膦酸盐）和含氮二膦酸盐药物（帕米膦酸二钠、唑来膦酸和阿仑膦酸钠等），后者临床应用广泛，作用机制为抑制甲羟戊酸途径中的法尼基焦磷酸合成酶。二膦酸盐药物与骨组织结合后可在体内聚集持续影响骨代谢，导致骨坏死，即使停止使用，其在骨内仍将长期作用[10,11]。本组患者均有帕米膦酸二钠或唑来膦酸用药史，联合应用抗血管生成靶向药物患者发生MRONJ时间较常规化疗药患者缩短，提示血管生成障碍在MRONJ发病过程中有重要作用。目前看有三个主要风险因素可引起MRONJ：1）牙槽创伤；2）感染；3）免疫状态紊乱。许多学者发现拔牙（牙槽创伤）是引起MRONJ的最为常见的危险因素，在发生MRONJ的患者中大多数有拔牙经历（58%-86%）[9,12]。有MRONJ潜在风险的拔牙患者中，拔牙指征主要为牙周炎和根尖周炎。最近一项临床研究提示，在有拔牙指征（有如疼痛、肿胀、流脓、瘘管等症状）MRONJ潜在患者中，发现多数患者（28/40）在拔牙时拔牙创周围已经存在死骨。[13]这些研究提示在抗骨吸收药物和/或抗血管生成药物条件下的牙源性感染是MRONJ疾病的始发因素，而牙槽创伤是促发因素。因此我们推测MRONJ的发病过程如下。一旦牙槽骨出现炎症（如牙周炎和根尖周炎），在该炎症范围外周出现相应的骨代谢活跃带，而该活跃带增多的破骨细胞会造成抗骨吸收药物（主要是二膦酸盐药物）沉积（图2a）。骨吸收作用受到抑制会造成致密的骨硬化区包绕软组织炎症，该层区域的特点为骨质硬化、血管减少，成骨细胞数量减少甚至死亡（图2b）。这个阶段患者表现为I期MRONJ的临床特点，虽然临床上没有明显的感染（溢脓）症状，但是局部微弱炎症可持续存在。由于牙周炎或根尖周炎可引起明显不适，尤其龋坏导致的根尖周炎引起的压力不如牙周炎容易得到释放，而引起患者疼痛明显，进而寻求口腔医生进行拔牙。牙齿松动自然脱落或拔牙后骨创暴露，进而细菌加剧炎症侵犯骨硬化区，骨面暴露（或瘘管）出现，因外周骨硬化区对血运的阻断而不能发生骨愈合（图2c）。因此我们推断拔牙创不能愈合的根本原因是因为骨硬化区阻断了周围血运及成骨细胞活动。拔牙窝内炎症的进一步加剧会促使软组织炎症突破骨硬化区，而造成死骨分离，但这时在这个混杂着死骨与软组织炎症的外周会进一步被新的骨硬化区包裹（图2d）。在骨硬化区与正常骨质之间会有一层骨增生活跃带（骨反应带），硬化区一侧骨质吸收受阻、骨质形成加剧，而另一侧则为健康骨质。Figure2.PathogenesisofodontogenicMRONJ.(A)Pulpitisandperiodontitisarecommoncausesofalveolarboneinflammation.(B)Alveolarboneinflammationisassociatedwiththeproductionofosteoclasts,whicharealsothetargetsofanti-boneresorptiondrugs(mainlybisphosphonatedrugs).Thenalveolarboneinflammationissurroundedbyscleroticregion,characterizedbybonesclerosis,microvessels,andosteoblastsdecreaseordisappearance.(C)Duetotheblockageofbloodflowintheperipheralbonesclerosisregion,thehealingoftheteethsocketexposedbythespontaneouslossorextractionisdelayedorimpaired.(D)Thefurtherintensificationofinflammationintheteethsocketwillcauseittobreakthroughthebonesclerosisregion,resultinginseparationofthesequestrum.Still,atthistime,theouterperipherymixedwithsequestrumandsofttissueinflammationwillbefurtherwrappedbyanewbonesclerosisregion.图2牙源性感染引起药物相关颌骨骨坏死（MRONJ）发病过程示意图MRONJ病理标本整体观察可将MRONJ病变由浅入深分为炎症区、骨硬化区、骨反应带三个区域。随着MRONJ进展，位于牙窝侧的细菌毒力逐步增强，会逐步侵蚀硬化区骨质造成骨质崩解，在病理切片上表现为细菌及死骨混杂的现象。这时患者可能会表现为II期MRONJ的特点，即口腔出现明显感染症状（溢脓或瘘管不愈）。骨硬化区是为了自身防护而形成的一种保护机制，一旦这种保护无法抵抗细菌毒力，骨硬化区就会进一步扩大。MRONJ疾病如此顽固很有可能与药物特点直接相关。临床最为常用的二膦酸盐药物，在血液循环内的半衰期约0.5-2小时，但其与骨组织结合后，有报道说可存在10年以上[11]。因此此类患者即使停药，MRONJ也不易缓解。目前临床常用的MRONJ治疗方法为颌骨刮治术和颌骨区段截骨术。我们发现区段截骨术效果理想，很少复发，而颌骨刮治术后常见复发。我们通过将颌骨刮治术标本病理特征与MRONJ整体病理特点比较，发现颌骨刮治时经常将炎症区的腐败坏死组织进行刮除，而骨硬化区多数没有得到充分去除，骨愈合所需要的血运及成骨、破骨细胞被骨硬化区阻断，进而出现MRONJ复发。为了解决骨硬化区去除不充分容易引起MRONJ复发，充分去除骨硬化区后担心颌骨骨折的问题，我们借鉴了种植植骨手术中将植骨床进行打孔制备骨管操作（corticalperforation）的思路，在临床进行颌骨刮治后对剩余健康骨质进行打孔操作，让深面及颊舌侧的骨膜血运通过制备的骨管进入骨创，促进骨创的愈合。这样的临床处理技术我们已经开始尝试了一些病例，初步结果表明多数因应用抗骨吸收药物引起的MRONJ患者采用骨管技术后软组织创口可以一期愈合，患者可以恢复正常的生活质量[14]。同时，应用以上分析结果制定的翻瓣联合骨管技术拔牙方案对MRONJ潜在风险患者进行拔牙，初步结果证明可以安全、有效预防MRONJ的发生[15]。综上所述，MRONJ病变由浅入深的病理表现可分为炎症区、骨硬化区、骨反应带。颌骨刮治术治疗MRONJ复发的常见原因为术中未充分去除骨硬化区，其阻断了骨创愈合所需要的血运及成骨细胞、破骨细胞。MRONJ手术治疗中对于骨硬化区的充分去除可提高手术效果，但对于下颌骨存在骨质缺损过多引起骨折风险。 参考文献 [1]SaccoR,SaccoN,HamidU,etal.MicrosurgicalReconstructionoftheJawsUsingVascularisedFreeFlapTechniqueinPatientswithMedication-RelatedOsteonecrosis:ASystematicReview[J].BiomedResInt,2018,2018:9858921. 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齐勇主任医师 广东省第二人民医院 关节一科 前面多期文章中，我们介绍了胫骨横向骨搬移治疗下肢缺血性疾病，特别时糖尿病足、脉管炎等。那么对于上肢的脉管炎、糖尿病手引起的溃烂，有误效果呢？今天给大家介绍一下这样一个成功的案例。患者为年轻男性，因为脉管炎导致做个手指坏死，曾经接受过手指截指手术。本次前来是因为近期病情加重，再次出现手指将要坏死的表现。患者经好大夫了解到我们团队在肢体缺血坏死性疾病的保肢治疗上有成功的案例，遂前来我院就诊。患者左手食指已经截指，拇指出现部分坏死，小指皮温冰冷，麻木。根据入院的进一步评估，我们发现患者的手部重要的动脉已经闭塞。这种情况下我们通过一般的介入性手术已经无法完成开通血管，经过团队讨论，我们借鉴胫骨横向骨搬移的经验，采用桡骨横向骨搬移治疗该例患者。该例患者经过治疗，手部拇指坏死得到愈合，手部温度明显改善。这是个非常有创新的手术，能够为介入科无法处理血管闭塞的患者提供一个治疗的技术手段。2022年05月21日136
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付志厚主任医师 联勤保障部队第九六〇医院 骨病科 1968年，Ahlback等人首次提到膝关节自发性骨坏死(Spontaneousosteonecrosisoftheknee,SONK)。当时他注意到“膝关节软骨下骨出现特殊的X线透亮影”。现在，SONK被认为是一种相对常见的疾病，通常被描述为灶性软骨下病变，可能导致膝关节终末期骨关节炎。最新的放射学文献指出，SONK是一种已经进展到塌陷的软骨下不完全骨折(subchondralinsufficiencyfracture，SIF)，在塌陷的标本中发现了继发性坏死。由于SONK的自然病程是软骨下塌陷和坏死，最终由于骨结构改变和关节毁损而改变了膝关节的生物力学。在高达94%的病例中，这种疾病会影响股骨内侧髁。然而，也有研究称它会影响股骨外侧髁、胫骨平台和髌骨。根据Zywiel等人的研究及其分类方法，膝关节骨坏死是一种普遍性疾病，包括三种不同的情况：自发性骨坏死（最常见），此外还有继发性骨坏死和关节镜术后骨坏死。病因学 SONK的确切病因仍不清楚。然而，文献中几乎没有可能的解释。以前多认为SONK是继发于缺血，这可能会导致未来的坏死。 目 前，多亏了一些发表的文献，我们已经能够更多地了解其病因。Yamamoto等人的研究表明SONK可能是骨质减少的膝关节出现不完全骨折的结果，这最终可能导致液体潴留、骨水肿，进而导致坏死。两年后，Akamatsu等人的研究表明60岁以上女性的低骨密度与SONK发病率呈正相关。与此同时，一些研究半月板挤压和SONK的文章被发表。Yasuda等人后来研究了这种相关性，指出内侧半月板挤压和股胫角与SONK病变的放射学分期和体积、高度相关。他们总结声称随着股骨内侧髁的负荷增加，内侧半月板的更大挤压和内翻可能导致SONK病变的扩展和继发骨关节炎改变。此外，Hussain等人最近发表的评论表明，半月板切除术和半月板撕裂，尤其是内侧半月板后根的撕裂，会增加接触压力，从而为不完全性骨折创造了环境。他们还建议重新考虑将SONK定义为软骨下不全骨折。图1：MRI显示在没有任何治疗的病例，SONK随访1年进展情况此外，2016年Hatanaka等人对手术切除的早期SONK标本进行组织病理学检查。在冠状切面上，他们发现了一条平行于软骨下骨终板的线状骨折线。此外，在骨折的骨软骨侧局部观察到与骨折相关的骨碎片。综上所述，这些发现表明SONK的早期阶段与其说是原发性骨坏死，不如说是软骨下骨折的结果。目前已证实的SONK发病的危险因素有女性、年龄、软骨退变、骨密度降低、内侧半月板后角撕裂等。此外，Akamatsu等人报道，在膝关节MRI上观察到解剖角度（股胫角）>180度和矢状面病变深度>20mm是SONK出现症状1年后预后较差的预测因素。 图2：同一患者在第一次就诊时（a，b）和保守治疗9个月后的MRI扫描，包括6周非负重和6周部分负重（c，d） 图3：a和b显示了同一患者在未接受治疗的情况下相隔6个月的MRI检查临床和影像学表现根据Pape等人的报道，在他们研究的176名患者中，SONK的患病率为3.4%，这种疾病更常影响女性，而且大多是单侧的。如前所述，高达94%的病例影响股骨内侧髁，这种患病率的显着差异被认为是由于内侧和外侧髁之间血液供应的差异。这一说法得到了Reddy等人进行的尸体解剖研究的支持，他们证明股骨内侧髁骨内血供有限，而股骨外侧髁骨内和骨外血供丰富。患者通常诉说膝关节在夜间和负重时疼痛加重，但也可能在没有对膝关节施加压力的情况下出现。根据Mont的报道，这可能被误认为是内侧半月板撕裂。患者也会出现病情加重、步态不对称的情况，有时患者会有骨质疏松症或骨质减少的病史。股骨内侧髁触诊时的局灶性压痛据说是SONK患者最常见的表现。SONK发病通常是急性的，无外伤，多为单侧。对于老年人，在半月板撕裂、骨关节炎或胫骨平台应力性骨折的鉴别诊断中应考虑SONK。在这种情况下，重要的是要记住SONK是突然发作的，而在OA中症状通常是逐渐加重的。诊断SONK的强烈指征是在肢体没有负荷的情况下开始出现疼痛，例如在休息或夜间。可以进行膝关节正、侧位DR检查，但在SONK的早期阶段，在X线片上通常没有特征性表现。在X线片上骨骺区域可看到透明区，以及相应的髁间隆起变平是典型的表现，但这主要出现在SONK的后期阶段。诊断SONK的首选检查方法是磁共振成像(MRI)，它已被证明既敏感又特异。在MRI扫描中，发现如骨髓水肿、T1和T2序列上的软骨下新月形线性病灶、局灶性骨骺轮廓凹陷或软骨下低信号可能提示SONK的发生。众所周知，髓水肿可能有多种原因，因此在早期SONK诊断中至关重要的是存在局灶性软骨下病变。根据笔者的经验，由于最初的病变在X线片上可能看不到，因此任何突然加重的膝关节疼痛应该是MRI的指征。然而，当扫描结果为阴性时可能为诊断窗口期带来潜在麻烦。因此，一些作者建议在症状至少持续六周时进行MRI检查。如前所述，在最新的放射学文献中，SONK被定义为软骨下不全骨折(SIF)，它已经发展为塌陷，并在塌陷标本中发现继发性坏死。本文认为，紧邻软骨下骨板的低信号区域在SONK的早期诊断中至关重要，它被认为是几乎所有临床SONK病例中观察到的基本表现。有时会进行放射性核素骨显像扫描，结果可能显示受累骨髁平面的摄取增加，但与MRI相比，该方法的灵敏度较低。而且，一些作者表示在使用现代且应用广泛的MRI时，骨扫描是不必要的。1979年，Koshino等人最早提出基于X线检查的SONK分期系统，根据他们的说法，Koshino分期有四个阶段，这是基于临床和放射学结果进行的分期，分期如表1所示。据本文作者所知，尚未建立基于MRI结果的分期。 图4：SONK塌陷早期的X线表现(Koshino分期为II期)治疗决策SONK的治疗基于病变的大小和KoshinoX线分期，治疗可能是非手术或手术。鲜有研究表明>5cm2 的大病变会经常导致股骨髁塌陷，而<3.5cm2 的小病变在没有手术治疗的情况下往往会消退。中等大小的病变可能会随着时间的推移而消退，但并非在所有病例中（图1、2、3、4、5、6）。 图5：X线片显示股骨内侧髁软骨下塌陷 图6：MRI显示胫骨内侧平台大面积软骨下塌陷Lotke等人提出了另一种评估病变大小和治疗方法的选择。他们根据正位X线片计算病变的宽度，并以受影响的股骨髁软骨下透明区域宽度的百分比表示。基于此，他们得出结论，病变累及股骨髁表面50%以上需要人工关节置换术。Jureus对40名患者进行了这些测量，其中7名接受膝关节置换术的患者中6人骨髁平面损害超过40%。一些作者还建议使用MRI扫描进行测量。Mont等人修改的Kerboul膝关节坏死角度也可以应用于SONK。lecouvet等人提出不可逆骨坏死的预测：磁共振横断面软骨下低信号深度>4毫米或长度>14毫米，局灶性骨骺轮廓塌陷及深部病变呈低信号。这些发现被Yates等人用于MRI诊断早期SONK，结果良好。保守治疗非手术治疗适用于小的病变，包括膝关节不负重或支具支持下的保护性负重、非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛药和双膦酸盐。虽然双膦酸盐治疗有不同的结果，但其他提到的保守治疗方法在文献中证明似乎是有效的。双膦酸盐被认为具有预防或延迟SONK患者手术需求的潜在功效，它们抑制骨吸收，广泛用于破骨细胞活性增加的代谢性骨病。假设，如果在血运重建过程中可以减少骨吸收，直到可以形成足够的新骨，就可以避免骨结构破坏。Jureus等人进行了一项研究，该研究让患者服用70毫克含量的阿仑膦酸纳，每周一次，持续六个月，研究报告称只有18%的患者出现软骨下塌陷。然而，Meier等人设计了一项随机安慰剂对照研究，该研究显示双膦酸盐与非甾体抗炎药相比没有任何益处。另一方面，Bhatnagar等人于2018年发表的最新研究显示，在一年内，使用非甾体抗炎药和双膦酸盐联合治疗10例患者(主要是SONK一期患者)，取得了良好的效果。每位患者都拍摄了X光片：负重下正位片和侧位片，这些后来都在已经提到的Koshino分期系统上进行了评估。这10例患者被建议在前六周使用拐杖辅助不负重行走，并在接下来的六周内使用手杖辅助步行，在此期间，鼓励患者进行股四头肌和腘绳肌锻炼，以保持肌肉质量并防止肌肉萎缩。如果在3个月时复查X线片未显示任何进展/恶化的迹象，则允许完全负重无支撑下地活动。这是为数不多的详细描述受保护负重的临床研究之一。然而，这项研究是在一个相对较小的患者群体中进行的。2013年，关于脉冲电磁场治疗SONK的研究也取得了积极的结果。该研究报告显示患者疼痛明显减轻，坏死病灶大小和平均股骨髁病灶面积也明显减少。尽管如此，我们还没有发现任何关于这些疗法的进一步研究报告。更重要的是，没有关于治疗期间负重限制的描述。考虑到SONK病因，6至12周的非负重和拐杖辅助行走治疗似乎是合理的。值得记住的是，SONK最常发生在老年人身上，在这样的时间里拄着拐杖走路可能很难实现。根据作者的经验，这种方法有助于减少休息痛及夜间疼痛。本文作者查询文献发现一项研究显示了这种管理的结果，Bhatnagar在前6周采用拐杖辅助非负重行走，在接下来的6周采用手杖辅助步行（同时使用非甾体抗炎药和双磷酸盐），治疗效果良好。手术治疗根据Lotke等人的研究，当骨坏死病灶面积大于5cm2或病灶累及股骨内侧髁面超过50%时，应考虑手术治疗。非手术治疗3个月失败的患者也应考虑手术治疗。手术治疗包括关节镜清创术、髓芯减压术、自体骨软骨移植、胫骨高位截骨术，以及最终的膝关节单髁置换或全膝关节置换术。如果患者膝关节处于塌陷前状态，则应考虑保膝治疗。如果患者进展为软骨下塌陷，自体骨软骨移植可能是有益的。然而，关节置换术似乎是一种治疗选择。手术治疗的结果总结在表2。SONK治疗新方法软骨下成形术(subchondroplasty，SCP)是一种潜在的治疗方法。该治疗方法通过关节镜的引导，将磷酸钙骨替代物(calciumphosphatebonesubstitute，CPBS)注射到受损的软骨下骨中来治疗骨髓病变。CPBS通常与关节镜联合使用，作为骨空隙填充物，并为关节面提供机械支撑。SCP的目标是改善受损软骨下骨的结构完整性，并为软骨下骨重塑创造潜力。也有一些报告表明，骨内PRP和/或全血注射可能对软骨下层病变具有减压作用。Cohen等人利用软骨下成形术结合关节镜，对一组软骨下骨组织学和物理改变的患者进行了研究，这些患者与骨关节炎相关的骨髓病变描述更详细。他们使用导航引导治疗胫骨和股骨病变，然后用关节镜确定正确的位置，磷酸钙是首选材料。通过两年的术后随访，观察到通过视觉模拟评分量表 (VAS) 和国际膝关节文献委员会 (IKDC) 主观膝关节评估表测量的疼痛和功能都有显着改善。据我们所知，目前尚无关于采用CPBS联合软骨下成形术，或骨内PRP/全血注射治疗SONK患者的研究结果。然而，由于SONK主要病理部位在软骨下骨，所以我们认为这样的研究是合理的。2022年02月06日605
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孙胜副主任医师 北京地坛医院 骨科 骨梗死与股骨头坏死具有相同的治病因素，只是发生坏死的部位不同。股骨头坏死发生在股骨头内、关节软骨面下的骨坏死。骨梗死是发生在干骺端和骨干的骨性坏死，多发生于股骨远端、胫骨近端和肱骨近端，呈多发性和对称性改变。 骨坏死早期可能出现骨梗死，骨梗死可能有几种转归一是直接骨自我修复愈合，二是骨梗死进展坏死等。 基本病理改变 病理过程分为细胞性坏死阶段和骨修复阶段：细胞性坏死为 骨组织 血供中断，骨细胞死亡。骨髓造血组织对缺氧非常敏感，最早是 骨髓细胞成分死亡(6～12h)，以后是 骨细胞 、破骨细胞及骨母细胞(12～48h)，最后是骨髓脂肪细胞坏死(2～5天) 。骨髓脂肪细胞坏死为骨梗死末期的改变。骨梗死发生后则进入骨修复阶段，包括血管再生、 肉芽组织生成、死 骨吸收 、新生骨形成。血管再生是骨修复的开始，死骨吸收，形成纤维结缔组织和致密新生骨则是骨梗死的晚期阶段。骨梗死在演变的过程中有3个基本病理改变，即死骨块、吸收带(充血、水肿带)、新生骨带，是骨梗死X 线、CT、MRI等影像学诊断的基础。 如何发现潜在的骨梗死？对于高危患者，首选MRI检查，在T2序列可见梗死灶为中心的“靶环”或“地图”样改变。对于各期骨梗死查的敏感性和特异性都较高，是诊断骨梗死可靠的影像学检查。 骨梗死以非手术治疗为主，包括休息、口服消炎止痛药及补肾活血中药。对于疼痛明显，口服药物止痛效果不理想且停药后易复发，以及病灶范围广的骨梗死患者，可以考虑手术治疗。⑴对症治疗，定期复查。 ⑵保守治疗无效时或病变进展时，可行病损清除途径与残腔的充填:股骨颈病灶清除可凿窗完成。彻底刮除病灶、处理囊腔、植骨，以相应大小的皮质骨片覆盖，以免日后造成股骨颈皮质骨缺损而降低股骨颈的强度。残腔以植骨为首选，如无充足的骨源，可选用羚基磷灰石或磷酸三钙，骨水泥亦不失为良好的替代物，其不仅具有良好的支撑作用，而且在其固化时所产生的高温可杀灭囊壁残余瘤细胞。2021年11月02日835
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张民主任医师 山西医科大学第二医院 关节科 这是在门诊中我们经常遇到的病人，他们都有相似的感觉：膝盖突然的出现疼痛，并且一走路就疼的厉害，躺着或者坐着就一点也不疼了。其实这是一种特殊的膝关节疾病，叫做膝关节自发性骨坏死（SONK病），简称骨坏死。因其与中晚期骨关节炎有着相似的症状，所以极易误诊为骨关节炎。但事实上，骨坏死和骨关节炎却是两种不同的疾病。 骨坏死的发生原因是什么？目前，关于为什么会发生骨坏死的原因还不是十分明确。主要有两种说法被大家接受。一种原因是软骨下骨的微骨折，这种微骨折可能导致骨髓中的液体积聚，引起随后的局部缺血和最终坏死。另一种原因就是软骨下骨的微循环受损引起水肿，骨内压升高，最终导致缺血和坏死。 骨坏死主要有什么表现呢？该病主要发生在膝关节，其他关节很少受累，常见症状是患者突发的膝关节剧烈疼痛，走路或者站立时可加重，躺下或者坐着疼痛就消失了。因为疼痛的特殊性，患者可以清楚记得第一次发病的具体时间和动作。常见体征是患膝压痛、肿胀、积液和不同程度的活动受限。 骨坏死和骨关节炎是十分容易混淆的两种疾病，但二者本质上其实是不相同的。 简单来说晚期的骨关节炎多表现为整个膝关节的受累而导致的整个膝关节的疼痛，而骨坏死则多以内侧小范围疼痛为主，甚至可以用一只手指指出来。 骨坏死应该怎么治疗呢？骨坏死是一个进展性疾病，临床中常常把它分为四期，病情随着时间的推移，如不加以控制和干预，便会逐渐加重。对骨坏死治疗方法的选择也是根据患者就诊时的影像学及临床表现，对该病进行分级定位，从而选择阶梯治疗方案，包括药物保守治疗、保膝手术治疗等。 保守治疗 对于早期骨坏死患者的治疗（适用于1期或2期部分患者），建议患者必须减少负重及活动。同时口服及外用消炎止痛类药物并且配合双磷酸盐药物，有助于对疼痛症状的控制，促进坏死的康复。 手术治疗 关于骨坏死的手术治疗方法主要有以下几种。 1.髓芯减压术 增高的股骨髁骨内压在骨坏死的发生、发展中起重要作用。髓芯减压术可通过钻孔降低坏死区骨内压，改善坏死区血液循环，有利于骨的营养供给，促进骨的生理愈合。可附加自体骨或人工骨植入术以预防因髓芯减压术而可能导致的骨塌陷，同时可附加髓内钻孔使血液进入坏死区，刺激间充质干细胞以促进新骨的形成。 2. 骨软骨移植术 当自发性膝关节骨坏死病变进展至软骨下骨塌陷时可以考虑行骨软骨移植术。骨软骨移植术的优势：该方法可重建软骨及软骨下骨，替代深层坏死灶；移植的骨软骨内含有原始细胞，可维持骨、软骨的正常代谢。 3. 保膝胫骨高位截骨术 保膝胫骨高位截骨术可通过改变下肢力线，使膝关节面上应力重新分布，将负重转移至未受累的股骨外侧髁，减轻有病变的膝关节内侧，从而改善症状、延缓疾病的进程。该治疗主要用于坏死灶局限于股骨内侧髁且伴有膝关节内翻畸形的患者，同时对于年轻或活动多的患者，该方法可延缓行膝关节置换术的时间。 4.保膝单髁置换术 在自发性膝关节骨坏死晚期阶段，继发性骨性关节炎多累及内侧间室，此时保膝单髁关节置换术是针对该病的有效治疗手段。保膝单髁关节置换术与全膝关节置换术相比，其优势在于创伤小、出血量少、膝关节恢复快、且保留了交叉韧带和更多的骨量。 保膝单髁手术就像补牙一样，将坏死的部位去除，并且在关节中间加一个垫片，就可以治愈疼痛，恢复关节的间隙。 特别提醒：膝关节骨坏死经保膝治疗效果很好，一般不需要全膝关节置换术。2021年08月16日773
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朱伟主任医师 医生集团-北京 手外科 手腕出现月骨坏死的情况，在日常生活中特别常见，很大一部分原因由于患者受到了外伤，或者是由于月骨骨折等一些原因导致局部的损伤，然后血液的供应障碍形成了缺血性的坏死。发生了手腕月骨坏死的情况，本上是没有治愈的可能性。发生月骨坏死的情况，建议患者积极的去医院进行一个相关的检查，如果症状比较轻微的话，可以给予保守的治疗措施来进行治疗，比如局部给予针刺、艾灸、热敷，或者是外用一些活血化瘀的膏药，以促进局部的血液的循环，来帮助缓解疼痛。如果去医院检查，患者已经到达后期，也就是症状比较严重的话，已经严重的影响腕关节的活动了，那么患者也可以考虑给予手术的治疗措施，可以考虑切开将月骨摘除。月骨位于手腕部是腕骨中的一块。四周与舟骨、桡骨、三角骨相邻软组织相连较少、像一个孤立的小岛血液供应少。在外界暴力作用下炎症感染可造成月骨周围压力增大影响，月骨的血液供应慢慢的月骨就会发生坏死非感染性原因，引起的月骨坏死称为月骨无菌性坏死。月骨坏死早期的治疗方法可以做一个小手术把月骨切除，还可以做一些康复的训练，月骨坏死可能会出现手腕部位的疼痛，还会出现肌肉僵硬的现象，一定要适当的做一些训练，在治疗期间一定要谨遵医嘱用药，不要中途私自断药。2021年01月15日1769
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2020年05月17日3974
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