骨髓增生异常综合征

今天写这篇短文是基于骨髓增生异常综合征（MDS，为英文首字母缩写，下同）患者“朝秦暮楚”，在较短的时间内频繁更换门诊主治医生和治疗方案，导致临床疗效更为低下。那么，为什么要提高MDS患者治疗依从性？如何提高？我结合临床实践谈谈自己的认识。一、MDS是难治性血液疾病我们知道，MDS是一类高度异质性疾病，疾病谱系从“相对良性造血衰竭”跨越到“绝对恶性血液肿瘤”这样很大的范围，患者的发病机制、临床表现、实验室检查、疾病性质和危险程度、治疗目标和治疗方法存在巨大差异。1982年FAB（法美英三国国家首字母缩写）协作组提出以形态学为基础的分型，将MDS分为难治性贫血、伴环形铁粒幼红细胞增多性难治性贫血、原始细胞过多性难治性贫血、转化型原始细胞过多性难治性贫血、慢性粒单核细胞白血病5型。目前后两型已经分别划归为急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征/骨髓增值性肿瘤范畴，而前三型仍然保留在MDS范畴中。从FAB协作组对MDS的分型名称就可以看出，本病是一类非常难治性的疾病，临床疗效低下。目前除造血干细胞移植外，MDS尚不能被根治或治愈。虽然国内外有多种治疗MDS的药物如短效或长效促红细胞生成素、来那度胺、地西他滨、阿扎胞苷、罗特西普等,但这些药物的疗效甚为低下。研究显示，单独应用促红细胞生成素，或促红细胞生成素联合升白药物粒细胞集落刺激因子治疗，仅40%相对低危（骨髓原始细胞<5%,或IPSS低危组和中危1组，或IPSS-R积分≤3.5分）MDS患者获得治疗反应，即治疗前血红蛋白（Hb）<110g/L者治疗后增加≥15g/L，或与治疗前8周相比治疗后8周减少输注红细胞≥4单位。而且研究表明，对于输血需求低（每月<2单位红细胞）和血清促红细胞生成素水平低（<500mU/mL）的患者有74%的机会对促红细胞生成素产生治疗反应，而其他输血需求高和血清促红细胞生成素水平高的患者仅有7%的机会获得治疗反应，介于二者之间的患者（输血需求低和促红细胞生成素水平高，或者输血需求高和促红细胞生成素水平低）有23%的机会对对促红细胞生成素有治疗反应。一项针对相对低危、输血依赖5q缺失MDS患者的II期临床实验，应用来那度胺10mg/d，28天为一个周期，或10mg/d应用21天，28天为一个周期，入组148名患者，99名患者（67%）不再依赖输血，完全细胞遗传学反应率45%。这些患者与其他MDS研究组5q缺失的患者联合统计（168例），脱离输血的中位时间为2.2年（0.1-4.4年），大约有1/3脱离输血的患者在治疗3年后仍维持脱离输血，而其他患者最终复发，再次出现贫血和/或输血依赖，同时再次出现5q缺失。对于相对高危MDS患者，阿扎胞苷和地西他滨等去甲基化药物仅能取得20%-30%的完全缓解和部分缓解，且研究表明仅有阿扎胞苷治疗能获得延长生存期的优势（阿扎胞苷组中位生存期为24.5个月，常规治疗组为15个月），而地西他滨没有延长生存期的优势。总之，无论是相对低危MDS，还是相对高危MDS，上述药物治疗的疗效都非常有限，因此在临床实践中，我们往往会联合应用药物,包括中西医结合治疗以提高疗效或减轻毒副作用，但即便是这样，MDS的疗效仍然不高，期待将来有更高疗效药物问世，以已解决这一难题。二、MDS的药物疗效获得甚为缓慢MDS的治疗除造血干细胞移植能在短时间内获得疗效外，其他药物治疗的疗效要缓慢得多，即使出现了疗效也大多是不完全的疗效，用“千呼万唤始出来，犹抱琵琶半遮面”诗句来形容非常贴切。一项研究评估了促红细胞生成素在相对低危MDS患者中的有效性，这些患者无或中度输血依赖（≤4单位红细胞/8周），主要终点是第24周的红细胞反应。结果表明，促红细胞生成素治疗组的红细胞反应率为31.8%，安慰剂为4.4%（P<0.001）；在RRC审查后，红细胞反应率分别为45.9%和4.4%（P<0.001）。另一项临床试验研究了达依泊汀α（一种长效促红细胞生成素）治疗相对低危MDS患者贫血的疗效。入选低输血需求和血清促红细胞生成素<500mU/mL的MDS患者147例，按2:1的比例随机分别接受达依泊汀α500ug每3周一次或安慰剂治疗，疗程为24周，然后再接受48周开放标签达依泊汀α治疗。结果显示：在第5-24周，与安慰剂相比，达依泊汀α组的输血发生率显著降低（36.1%对59.2%，P=0.008），红细胞反应率显著增加（14.7%对0%，P=0.016）。在48周的开放标签期内，81%患者的剂量频率从每3周一次增加到每2周一次；剂量频率增加与较高的红细胞反应率（34.7%）有关。总之，在相对低危MDS患者中，24周的达依泊汀治疗显著减少了输血并增加了红细胞反应率。对于相对高危MDS的治疗，常用的药物包括阿扎胞苷和地西他滨。一项3期开放标签试验中，358名患者被随机分配接受阿扎胞苷或常规治疗（包括最佳支持治疗、低剂量阿糖胞苷、强化疗），主要终点是总生存率。结果：中位随访21.1个月后，阿扎胞苷组中位总生存期为24.5个月，而常规治疗组为15.0个月（P=0.0001）。该研究表明，与常规治疗相比，阿扎胞苷治疗可提高相对高危MDS患者的生存期。该研究中阿扎胞苷的中位疗程数为9个周期（IQR4-15），每周期的中位时间为28天。可见相对高危MDS生存期的延长需要较长时间的阿扎胞苷治疗。一般来讲，应用短效或长效促红细胞生成素治疗相对低危MDS贫血，至少应在6-8周后判断无治疗反应；来那度胺治疗5q缺失的MDS，需要3-6月后判断无治疗反应；应用阿扎胞苷、地西他滨治疗相对高危MDS,前者需要6疗程，后者需要4疗程后判断无治疗反应。总之，MDS药物治疗的疗效获得甚为缓慢，这就要求患者应遵从医嘱，有足够的耐心静等疗效的到来。三、患者依从性是治疗的基石疾病的治疗需要医患双方的共同努力和密切配合，MDS的治疗也不例外，而且更为甚之。一方面医生需要对MDS有较为深入的研究，具备丰富的治疗经验，对患者的病情了如指掌，能够给予患者恰如其分的治疗，对治疗的效果作精准判断，以便及时高效调整治疗方案。另一方面，患者需要践行“我的疾病我做主”的理念，主动了解MDS疾病基本知识，具备相应的康复调养能力，积极与医生沟通自己的病情和治疗方案，系统记录病情变化、治疗方法、检验检查结果，遵从医嘱落实治疗和康养措施，做一名真真正正的内行患者。这样，医生的诊治与帮扶，通过调动患者能动因素，才能转化为内在的行动和执行力，以达成治疗目标！医患双方配合以患者依从性为前提，这一点在MDS诊治中尤为重要。由于MDS是一类慢性难治性血液疾病，除造血干细胞移植治疗外，药物治疗的效果通常不高且缓缓来迟，即使获得了疗效也大多是不全面的疗效，即完全缓解（骨髓和血常规基本正常）的患者比例低下，绝大部分患者的疗效仅仅是部分缓解、骨髓缓解、一系或多系血细胞数量提高而已。获得治疗反应（即至少达到血液学改善）的患者又往往面临疾病复发、进展、耐药等问题。这就要求患者具备高度的依从性，对治疗有足够的耐心，对疗效有充分的预期，密切配合医生落实诊疗计划和康养措施，而不是在短期内见不到疗效就频繁地更换医生和治疗方案。总之，MDS的治疗需要医患双方的耐心坚守，风雨之后方见晴天！

1.口服小分子非肽类TPO-RA和rhTPO作用机制有无差别？目前国内上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕。口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱，对AKT通路没有刺激作用。而rhTPO与TPO受体胞外段结合引起其构象改变，激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT下游信号通路，刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟，促进血小板生成。2.口服小分子非肽类TPO-RA的作用仅仅局限于升血小板吗？艾曲泊帕、海曲泊帕还具有铁螯合作用，可减少铁过载，有助于改善器官及骨髓功能，但也要警惕长期服用也有导致铁缺乏的可能。TPO-RA开可以通过与造血干/祖细胞表面的TPO受体结合，促进造血干细胞增殖分化及多能造血祖细胞扩增；有研究TPO-RA兼有免疫调节、诱导免疫耐受的作用。3.注射用罗普司亭和口服TPO-RA有啥区别？罗普司亭是小分子拟肽类TPO-RA，已在美、欧、日等多个国家地区上市，用于治疗ITP、SAA等。国内的仿药也已经上市。4.口服小分子非肽类TPO-RA是餐前还是餐后服用最合适？艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量，影响疗效，因此需与食物或其他药品至少间隔2h以上（空腹给药）。阿伐曲泊帕分子结构中不含金属离子螯合基团，不受饮食限制，可与餐同服，即便肝功能损害及轻中度肾功能损害患者，也无需调整剂量或者担心对疗效的影响，这是阿法曲波帕的优势，三者疗效谁强谁弱还缺乏头对头随机对照临床研究证实。5.使用升血小板药物治疗ITP多长时间有效？约1~2周起效，有效率达60%以上，常常需进行个体化维持治疗，这是因为引起血小板的原因大多比较复杂，至少包括了免疫破坏和生成减少两种主要因素，部分患者可能存在暂时没有暴露出来深层次的原因，如自身免疫性疾病、骨髓衰竭性疾病、或者是遗传因素。6.rhTPO或者TPO-RA这些升血小板药物有哪些值得关注的副作用？a)使用TPO-RA时，一定要重视动、静脉血栓事件的发生，尤其是有血栓/栓塞风险因素的患者为高发人群，使用前有必要进行血栓/栓塞的风险评估。使用TPO-RA治疗目的不是一定要使血小板计数达到正常水平，而是因人而异，达到个体相应的安全水平即可，如部分老年患者达到50×109/L就可以使患者获得很好的生活质量。b)艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应是肝毒性，剂量调整期间建议肝功能要每2周检测1次，达到稳定剂量后，每月检测1次，肝功能损害的患者慎用。c)艾曲泊帕及海曲泊帕治疗还要注意白内障的监测。d)部分ITP患者在应用TPO-RA治疗期间出现骨髓网状纤维增生（MF-1级），骨髓纤维化与所应用TPO-RA的种类、剂量和疗程无关，绝大多数患者停用TPO-RA后骨髓纤维化可逆转，在启动TPO-RA治疗前，如果骨髓活检显示＞MF-2级或胶原纤维增生，不推荐应用TPO-RA治疗。如MF-3级或胶原纤维增生，需停用TPO-RA。e)使用注射rhTPO或罗普司亭还要警惕药物中和抗体，虽然发生率极低，但也存在导致血小板反应丢失风险。7.升血小板药物剂量调整中的注意事项有哪些？因人而异，强调遵循个体化原则，每次调整剂量后，需观察2周，评估后再考虑是否继续调整剂量，当然血常规检测也要注意灵活，存在出血时，或者需要创伤性检查时随时评估。减量时建议首先降低剂量，再延长给药间隔，稳妥起见，在剂量调整期间，需密切监测血小板计数。治疗ITP时，若足剂量应用2周无效，应考虑停药或转换为另一种促血小板生成药物；治疗SAA、较低危MDS、CIT时；若足剂量应用2~3个月无效，考虑停药或转换为另一种促血小板生成药物。当然，更换药物的同时，要进一步查找引起血小板减少的原因，不要被一元论的传统思维模式拘束！8.血小板减少患者服药过程中网络咨询如何得到更佳的指导？初次问诊一定要简要复述一下病史：如患病时长，有没有其他疾病，出血情况怎么样？已经做了哪些检查等，尽可能详细一些，便于医生迅速掌握病情，即使是线下刚看过门诊的患者，也建议重复叙述一遍，因为医生面临的患者不止以为哟。反复核对是正确指导用药的大前提。由于血小板减少原因复杂，药物调整也因人而异，因此，建议每次文章列一个表格，手工画一个也是可以的哟。内容主要包括时间，血小板计数，最好从第一次就诊开始，用药情况，主要是激素、促进血小板生成的药物，其他辅助用药等。参考文献：促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液学杂志.2023.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.07.002声明：血小板减少原因十分复杂，本科普文章仅仅作为参考，但不能以任何方式取代专业的医疗指导。建议一定要线下就诊，尤其是病情危重时！如对本科普内容有异议，请留言指正！如果内容涉及到侵权，也请留言联系我们！

（一）疾病知识骨髓好比是制造血细胞的工厂，成熟的血细胞好比是已加工好并检验合格能够出厂的零件，而造血干细胞就相当于零件的毛坯，要经过骨髓中一系列加工程序后才能成为合格的零件而出厂。如果毛坯本身就有问题，那么由其加工而成的零件肯定就是不合格产品，出厂前会被检验员检出，为保证质量而在厂内销毁，不得出厂。而MDS的本质就是骨髓造血干细胞（毛坯）发生了异常，由其分化发育而来的血细胞（不合格产品）在骨髓中发生了破坏（厂内销毁），而导致外周（出厂的）血细胞减少，常为红细胞、白细胞和血小板均减少，最终引起包括贫血、感染、出血在内的一系列临床表现。所以MDS患者骨髓造血虽然很活跃，但表现为造血细胞发育异常（病态造血），而外周血细胞减少（无效造血），骨髓中病态发育的造血细胞往往来自同一祖先（克隆造血），如果由这种来自同一祖先的病态造血细胞形成增殖优势，就可能占据整个骨髓并侵犯骨髓外器官组织即演变为急性髓系白血病。MDS可发生于任何年龄组，主要发生于老年人。有些MDS的发病原因不明称为原发性MDS。长期接触毒物、射线等可造成造血干细胞和造血微环境的损伤，发生MDS的危险性增加。可以找到明确病因的MDS称为继发性MDS，主要与应用化疗药物特别是烷化剂治疗有关。（一） 临床表现：MDS患者可因红细胞减少、血红蛋白下降而出现贫血的症状，与其他病因导致的贫血表现相似即苍白、乏力、气短、心悸，严重时可致心衰、昏迷；也可因白细胞减少而发生各种感染，以呼吸道感染最为常见；MDS患者血小板降低时可表现为出血，以皮肤粘膜出血最常见，严重时可发生颅内出血而死亡。（三）诊断与治疗：医生根据患者贫血、感染及出血的病史和临床表现，首先会让患者查血常规，如果血常规显示血红蛋白下降同时红细胞体积大，伴或不伴有白细胞或血小板计数的减少，会提示医生想到MDS的可能性，而进行进一步检查。医生会让患者化验血清叶酸及维生素B12水平以除外巨幼细胞贫血，还会让患者接受骨髓穿刺细胞学、流式细胞学、染色体核型及荧光原位杂交（FISH）、以及相关基因突变测序、骨髓活检组织病理学等多项检查以确定诊断及除外其他具有类似表现的血液系统疾病。确诊为MDS后，医生会根据WHO标准进行分型，再根据相关预后积分系统进行预后评分，以确定患者属低危、中危抑或高危，来进一步预测患者的预后以指导治疗措施的选择。MDS的治疗和管理需根据患者的风险类别而定，其目标是降低并发症，改善生活质量并延长生存期。对于没有症状和某些低危的MDS患者，可密切监测疾病进展。存在MDS相关症状和预后评分较高的MDS患者需要治疗。MDS患者的治疗通常包括三类:●支持治疗：是所有MDS患者管理的重要组成部分。包括输注红细胞及血小板悬液；治疗血细胞减少；应用抗生素治疗感染；当血清铁蛋白＞1000µg/L，给予袪铁治疗等。●低强度治疗：这类治疗包括：促造血治疗（造血生长因子、雄激素等）；改善病态造血克隆的造血效率如免疫抑制剂（糖皮质激素、环孢素A等）、免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺等）；去甲基化治疗（阿扎胞苷或地西他滨等）。这类治疗除“去甲基化治疗”外通常只引起轻微的治疗相关副作用，通常不需要住院治疗。●高强度治疗：包括联合化疗(类似于治疗急性髓系白血病)和异基因造血干细胞移植。这类治疗需要住院治疗，因出现严重并发症甚至危及生命的风险更高。通常低危MDS患者一般只接受低强度治疗或支持治疗。高危MDS的治疗可能因患者的年龄、体能状况和个人意愿而异:年龄小于70~75岁且其他方面健康的患者可以接受高强度治疗。年龄在70~75岁以上或体能状态较差的患者只能接受低强度治疗或支持性治疗。（四）预防：     应避免过多接触毒物与放射线。随着人们生活水平的不断提高，家庭装修材料的污染；电脑、手机的低量辐射；频繁进行的CT等X射线检查等；均可能是MDS这一类血液系统肿瘤性疾病发生的危险因素，应尽量避免过多接触。因其他肿瘤性疾患接受过化疗、放疗的患者应定期复查血常规，以及早发现MDS征象。已确诊为MDS的患者，应尽量保持平静心态，积极与医生配合。养成良好的生活习惯，注意个人卫生，根据天气变化及时增减衣物以预防感染；血小板减少的患者应保持血压平稳、避免剧烈运动和情绪波动，自我监察出血表现（皮下出血点、瘀斑、口腔血泡等），如有不适或发现异常情况及时就医。

1.骨髓增生异常综合征是一组后天异质性造血细胞发育异常的疾病，部分病人可以转化为急性白血病。骨髓增生异常综合征的预后，与患者的年龄和体征，外周血象和骨髓象、染色体异常有关。2.骨髓增生异常综合征的诱因目前还不是很清楚，比如放射、有毒的化学物体、油漆、粘合剂、重大的创伤、环境污染等有关系。本病好发于中年以上，老年人患骨髓增生异常综合征的预后比中年人差，骨髓增生异常综合征患者有严重贫血，广泛出血，肝脾明显肿大者疗效也不佳。3.在骨髓增生异常综合征-RA、RAS患者中，外周血中可见到有核红细胞，假性pelger-Huet异常，淋巴样的小巨核细胞等，同时伴有原始及幼稚细胞的比例增多。这重情况易转化为白血病。骨髓增生异常综合征患者血象中出现原始细胞或骨髓中原始细胞>=0.05，均提示预后不良。在RAEB-T亚型中，血象骨髓象中原幼细胞内Auer小体（棒状小体）阳性的患者完全缓解率比Auer小体阴性的患者要高，生存期也较长。4.骨髓增生异常综合征是多能造血干细胞的异常，从异常干细胞产生的病态血细胞都是克隆的，伴有染色体核型异常的骨髓增生异常综合征患者，中数生存期都较短，特别是有复杂染色体异常的，预后更差。5.目前对骨髓增生异常综合征，客观的说世界上没有特效的治疗方法，在临床上采取的中西医结合调控生血的治疗方法，疗效还是比较理想的。通过中医辨证，根据患者的组别（低危组、高危组）和证型组方选药，把中药内服与中药足浴、中药离子透入方法有机的结合起来，内外并治，相互配合，显著提高了骨髓增生异常综合征这一顽症、重症疾患的临床疗效。