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孙翀副主任医师 北京木棉花诊所 生殖健康与不孕症科 脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症对于大家来说,可能不是一个常见症状,经常见大家谈论妊高症,没见过大家谈论它。但脊髓性肌萎缩症在临床上并不少见,所以我希望大家也能了解它。今天就和大家一起分享一下我对脊髓性肌萎缩症的一些见解。脊髓性肌萎缩症(SMA)是一类脊髓运动神经元变性而引起肌肉无力、肌肉萎缩的一种疾病。它是常染色体隐性遗传病。为SMN基因第7号外显子纯合缺失引起。脊髓性肌肉萎缩症是最常见的致死性神经肌肉疾病之一。由于肌萎缩和肌无力,最终会导致呼吸衰竭甚至死亡,居致死性常染色体遗传性疾病第二位。脊髓性肌肉萎缩症发病率1/6000-1/10000,夫妻双方生过一个SMA患儿,再生患儿概率为25%,正常孩子概率25%,生无症状携带者概率为50%。根据发病年龄和肌无力严重程度,临床分为SMA-I,SMA-II,SMA-lII型,即婴儿型、中间型及少年型。临床表现为进行性、对称性、肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩。智力发育及感觉均正常。各型区别是根据起病年龄、病情进展速度、肌无力程度及存活时间长短而定。脊髓性肌肉萎缩症没有有效的治疗方法。以预防为主,或治疗严重肌无力产生的各种并发症。大多数患者为SMA-I,为3型中最严重的。部分病例在宫内发病,胎动变弱,半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病,几乎在5个月之内,存活1年罕见。这些患儿在胎儿期已经有症状,如胎动减少,出生后即有四肢无力,喂养困难及呼吸困难等情况。对于这样的患儿,目前暂没有好的治疗方法。目前防止这样宝宝出生是最好治疗方法。怎样防止其出现呢?建议有经济条件的,家族有这样患者的孕妇应该做此项检查,若筛查出有此基因携带者,其男方也应该筛查,若男方这个基因正常,顶多孩子跟妈妈基因一样,SMA基因携带者没有临床症状,但是子代生育下一代时对方要筛查,防止下下代出现病儿。。若父亲的基因携带者,就要做产前诊断,诊断胎儿是否是,以便决定胎儿去留。怀孕就像取经,在你不知道的时候,也在经历九九八十一难。除了各种常见疾病,还有很多你不了解的症状。我只希望你能对自己的身体多了解一些。学会预防,才是关键。2019年04月26日 6003 2 2
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罗鑫刚主治医师 广东省妇幼保健院 康复医学科(小儿神经内科) 对于出现与SMA临床症状相似的患者,可通过MLPA、DHPLC 和实时荧光定量PCR 等方法检测其SMN1 基因。如SMN1 基因纯合缺失,即2 个SMN1 基因均缺失,则可确诊为患者。如果只检出1 个SMN1基因,即SMN1 杂合缺失,则可能存在以下3 种情况。① SMN1 基因在RNA水平检测出该基因某一位点存在点突变,则可确诊为SMA患者。②临床诊断十分倾向SMA,但仅检测到杂合缺失,未找到具体突变位点,这时需谨慎判断是否为患者。因为基因检测方法尚不能覆盖全长SMN1基因,可能为没有检测到突变位点,而非突变位点不存在,此时需再次结合患者临床表现作进一步判断。③仅存在SMN1 基因杂合缺失,而无SMA临床表现及突变位点,则为携带者。当显示存在2 个SMN1 基因时,需再次分析临床特征,排除其他的运动神经元疾病,例如肯尼迪病,远端SMA和ALS等。确诊后的SMA患者,可利用神经保护剂、神经营养因子、改善肌肉功能等常规治疗方法来延长运动神经元的生存时间。与此同时,SMN相关治疗已成为目前最受关注的治疗方式, 其中组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂类药物为迄今为止唯一完成Ⅲ期临床试验的药物,丙戊酸(VPA)作为最早研究的HDAC类药物,可能通过直接增加SMN启动子处的组蛋白乙酰化或间接调节转录因子乙酰化率,从而增加SMN的基因表达。此外,小分子SMN增强剂、诱导多能干细胞(iPSC)技术、反义寡核苷酸纠正SMN2 的剪接错误等治疗方法,目前尚处于体外实验阶段。从SMA动物实验得出的数据可以充分证明,对于SMN靶向治疗最关键的问题是治疗的时间窗,当增加SMN的蛋白表达,对有明显症状的SMA小鼠治疗后确实有微小的改善,但是如果应用于SMA患者进行SMN靶向治疗,能否对病情有所改善有待进一步的研究。对于SMN相关的SMA,在肺、胃肠和整形康复方面已有治疗指南,该指南整合了多学科及支持治疗的方法,具体方法由疾病的严重程度和患者的治疗意愿决定,通过介入支持治疗可以延长患者的生命,尤其是Ⅰ型SMA患者,不过这种治疗目前仍存在争议,所以必须向患者家属明确告知潜在风险后再决定是否实施。对于出现咳嗽,气道狭窄,肺换气不足和由于自身抵抗力低下所导致的反复感染,呼吸道治疗包括常规的免疫接种,气道分泌物的清除,辅助止咳等。除此以外,Ⅱ、Ⅲ型SMA患者的夜间睡眠呼吸障碍,可采用夜间无创辅助通气来解决。口服药物摄入不足和营养不良的影响应在早期通过营养补充,调整饮食结构,优化口服摄入量来避免。从肌无力进展为关节挛缩和脊柱侧凸,对Ⅰ、Ⅱ型SMA患者来说普遍存在,但也可能发生在Ⅲ型患者身上,提供轮椅等设备帮助患者移动,加强自我保健,利用矫正器和脊柱侧凸外科手术为重要的干预措施。综上所述,SMA是一种迄今为止尚未有治愈方法的遗传性神经肌肉疾病,是婴幼儿发病率和病死率较高的罕见性疾病。过去几十年来,对于SMA研究的进展主要体现在对患者的护理和对SMA的遗传及生物学特性的认识。近年来,随着分子生物学技术及药物基因组学的不断发展,可以对孕期夫妇进行产前筛查,如果夫妻双方均为携带者,在孕中期抽取羊水提取胎儿DNA 检测SMN基因,可明确诊断胎儿是否为患者、携带者或健康人。因此,通过基因检测可以进行正确的遗传咨询和婚育指导,实施有效的产前诊断和干预,对于减少患儿的出生有重要意义。本文系罗鑫刚医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2018年09月07日 4334 0 0
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罗鑫刚主治医师 广东省妇幼保健院 康复医学科(小儿神经内科) 对于脊髓性肌萎缩(SMA),目前已发现的致病基因超过30 个。通过致病基因和临床表现将其分为近端SMA和远端SMA,而近端SMA又可根据是否与SMN1基因相关分为SMN1 依赖性和非SMN1 依赖性SMA。由于SMN1依赖性SMA发病率相对较高,所以通常提到的SMA均指SMN1 依赖性SMA。1.1 SMN1 依赖性SMASMA的经典病理学标志是脊髓前角运动神经元的退化,临床症状主要表现为进行性、对称性肢体肌肉无力和萎缩,且近端肌肉发病率高于远端肌肉,与上肢相比,下肢肌肉更易受累,深部的腱反射常减弱甚至消失。根据患者发病年龄和运动功能,临床上将SMA分为4 种类型。①Ⅰ型,最常见的类型,小于6 个月时发病,表现为不能独坐,且由于严重肌张力减退及对称性肌无力导致无法支撑自己头部,通常于2 岁内死于吸入性肺炎,为严重型。近年来,随着呼吸系统疾病管理体系及支持疗法的完善,Ⅰ型患者的平均存活时间有了显著提升,但尚无从本质上改善患者的肌力。②Ⅱ型,6~18 个月时发病,表现为能独坐,但不能独立行走,伴有关节挛缩和脊柱后突,随着病情进展需要呼吸机维持呼吸,常可存活至4 岁以后。③Ⅲ型,> 18 个月时发病,能独坐和独立行走,生存基本不受影响,可选择轮椅或者行走,伴有脊柱侧突和骨质疏松,为轻型, 常可存活至成人期。④Ⅳ型,> 30 岁发病,能独坐和独立行走,无消化系统和呼吸系统症状,为成人型。⑤除此之外还有一种不常见的类型,发生在宫内,表现为胎动减少,如不采取治疗措施,常于1 岁内死亡,为最严重的一种类型,称为SMA 0 型。SMA患者的主要致病基因位于5 号染色体长臂1 区3 带(5 q 13)的运动神经元存活(survival motor neuron,SMN)基因上,SMN基因编码一种由294 个氨基酸组成的蛋白,其大小约为38 000 道尔顿,是一种高度保守的跨物种蛋白, 在身体各部位均有表达,于脊髓运动神经元表达量最高。从相关性来说,SMN也是肌萎缩侧索硬化的遗传危险因子。由于SMN所在的染色体区域内结构复杂,且存在众多重复序列和假基因簇,致使其结构不稳定,发生缺失或转换的频率增高,相应的SMN1 基因拷贝数组合复杂多变。1.2 其他类型的SMA非SMN1 依赖性SMA,相对于SMN1 依赖性SMA来说,只有少于5%的婴儿患者属于非SMN1 依赖性SMA,对这种以关节弯曲,眼外肌运动畸形及存在心肌疾病为临床特征的疾病也可将其称之为变异型SMA。其常见的类型有线粒体功能紊乱型SMA,小脑脑桥发育不全型SMA(SMA-PCH/PCH1),呼吸窘迫型SMA(SMARD)。远端SMA 与近端SMA相反,远端SMA也被称为dHMN或HMN,表现为以四肢远端对称性萎缩为主的一组进展缓慢的疾病,其病理类型可分为7 型,1 型表现为儿童时期的小腿无力,2 型表现为成人时期的小腿无力,3,4,6型无特异性表现,5 型早期表现为双手无力,7 型表现为声带麻痹。本文系罗鑫刚医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2018年09月07日 5634 2 1
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