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李冬云主任医师 东直门医院 血液肿瘤科 编译：杜俊 来源：肿瘤资讯淋巴瘤的总体生存情况因具体亚型而异，我国长时间随访的总结鲜有报道。近日，北京大学肿瘤医院朱军教授团队在Cancer Medicine杂志发布我国淋巴瘤患者20年的总体生存情况。该流行病学研究对下一步临床诊疗和研究工作具有较大的指导意义。报告显示，自1996年到2015年，共有3760例淋巴瘤患者纳入统计分析，5年及10年总生存（OS）率分别为62%、52%。其中，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、成熟B细胞淋巴瘤（BCL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的5年OS率分别为79%、63%和50%。在BCL中，滤泡淋巴瘤（FL）的生存情况最好，为77.8%；而在PTCL中，ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤5年OS率为79.0%。总体而言，从1996-2000区间到2011-2015区间，淋巴瘤患者的5年OS率从48%攀升至65%，逐渐接近发达国家水平。这表明，随着标准化疗方案的普及以及靶向药物和造血干细胞移植的进步，我国淋巴瘤患者的生存情况取得与日俱进的突破。淋巴瘤患者的总体生存情况不佳2016年全球统计显示，28700名患者因霍奇金淋巴瘤（HL）而死亡，另有239600名患者因非霍奇金淋巴瘤（NHL）而死亡。而我国2017年统计，约有52000名患者因淋巴瘤/骨髓瘤死亡，从2004到2016年增长率为4.5%。根据中国国家肿瘤登记中心数据，年龄调整的5年标准生存率在2003-2005年为32.6%，而在2012-2015区间也仅为37.2%，这与欧美国家的生存情况相差甚远。淋巴瘤患者疾病构成比基线特征总体而言，多数淋巴瘤患者为男性，男女比为1.4:1。中位发病年龄为52.3岁（7.3-92.7），并且自1996-2000年到2011-2015年以来，中位发病年龄有所上升（P= 0.038）。其中，87.0%患者为NHL，而13.0%为HL。NHL在2001-2005年占比较大。61.8%患者处于晚期（3-4期），而38.2%疾病阶段较早（1-2期）。值得注意的是，从1996-2000年到2011-2015年，早期淋巴瘤患者的比例在增加（表1）。表1 我国单中心3760名淋巴瘤患者疾病构成比基线特征表（1996-2015）从1996年到2015年，我国淋巴瘤患者总体生存率明显提升整个研究队列中，5年和10年OS率分别为62％和52％。患者亚组随访时间有所差异，其中1996–2000区间为10.5年，2001-2005区间为10.3年，2006-2010区间为8.1年，而2011-2015区间随访时间为3.8年。图1显示了淋巴瘤四个时间段的Kaplan-Meier曲线（生存曲线），结果表明随着时间推移，淋巴瘤患者的OS率在逐渐提高（P< 0.001）。在1996-2000时，患者5年OS率为48%，而到2011-2015时间段5年OS率升高到65%。此外，患者的10年OS率亦不断提高，在1996-2000、2001-2005及2006-2010个时间段分别为38%、47%和52%（P< 0.001）。图1 淋巴瘤患者总体生存率（1996-2015）HL、NHL和PTCL的治疗情况：机遇与挑战并存HL在488例HL中，结节淋巴细胞为主的HL（NLPHL）有11例，另477例为经典型HL（cHL）。HL的5年和10年OS率分别为80%及71%，其中在NLPHL组分别为100%和67%，而在cHL组则分别为79%和71%。在cHL患者中，早期阶段的患者5年和10年OS率分别为89%和86%，而晚期患者则分别为72%和62%（P< 0.001）。自1996-2000年到2010-2015年以来，cHL患者的5年OS率从55.4%大幅提升至79.0%（P= 0.014）。NHL另外，NHL患者共有3272例，其中149例（4.6%）为淋巴母细胞性淋巴瘤（LBL），2444例（74.7%）为BCL，679例（20.7%）为PTCL。在整个研究队列中，患者的5年和10年OS率为60%及49%，其中LBL组分别为48%和42%，BCL组分别为63%及52%，而PTCL组分别为50%和41%。PTCL1996-2015年这个区间，PTCL患者5年OS率从40.8%升到52.6%，差异并不显著（表2）。换言之，PTCL的疗效仍然存在极大的提升空间。表2 cHL、BCL及PTCL在4个时间段的5年OS率比较成熟BCL与PTCL生存情况：一则以喜、一则以忧BCL对BCL而言，从1996-2000到2010-2015区间，患者5年OS率升高了超过10个百分点。图2显示了BCL疾病亚组的生存差异。总体说来，惰性B细胞淋巴瘤与侵袭性患者相比，其5年OS率更高（55% vs 48%,P< 0.001）。进一步分析表明，FL的5年OS率为77.8%，Burkitt淋巴瘤为76.5%，边缘区淋巴瘤（MZL）为74.1%，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为61.5%，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）为55.1%，而套细胞淋巴瘤（MCL）则为44.3%。值得关注的是，在DLBCL患者的4个时间段中，5年OS分别为47.2%、53.1%、62.6%和63.4%，显示疗效逐渐改善（P= 0.031）。另外，与112例未接受蒽环类药物治疗的DLBCL患者相比，1521接受蒽环类药物治疗的DLBCL患者拥有更好的OS率（5年OS为63.0% vs 41.2%; 10年OS为52.6% vs 25.4%;P< 0.001）。在1521例接受蒽环类药物治疗的DLBCL患者中，美罗华的应用进一步改善了疗效（5年OS为69.0% vs 51.7%; 10年OS为55.6% vs 43.9%;P< 0.0001）。图2BCL（A）和PTCL（B）的OS率PTCL图2也展示了PTCL各疾病亚组间的生存情况差异。ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）生存情况较好，5年OS率为79.0%；ALK阴性间变大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）稍次之，为63.1%；NK/T细胞淋巴瘤为57.7%，而血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）则为34.9%；PTCL(非特指型；PTCL-U)5年OS率为27.6%。淋巴瘤患者的死因构成：心血管疾病和第二肿瘤日趋增多随访期间，1424例患者死亡，其中165例为HL，另1259例为NHL（表3）。80.5%的患者因原发疾病而死亡，而因心血管疾病死亡的患者占比4.3%，另有3.3%的患者死于第二肿瘤。亚组分析发现，在OS小于5年的患者中，死于原发疾病、心血管疾病和第二肿瘤的患者比例分别为：82.8%、3.3%和2.7%；而在OS大于5年的患者中，其死因比例分别为60.8%、12.8%和8.1%。从1996-2000到2011-2015区间，患者因淋巴瘤原发疾病而死亡的比例从99.0%下降到74.9%；而因心血管疾病和第二肿瘤死亡的患者比例则从0%升至9.6%（表3）。表3 患者死亡情况统计表淋巴瘤患者的累计死因构成比淋巴瘤患者的死因累计发生比例（CIF）如图3，其5年及10年CIF分别为37.7%、47.3%。因淋巴瘤原发疾病死亡的5年和10年CIF分别为30.9%和36.4%，因心血管疾病死亡的CIF分别为1.3%和2.8%，因第二肿瘤的则为1.1%和1.8%，其他原因导致直接死亡的CIF为4.3%及6.2%。图3 淋巴瘤患者死因累计发生率现状与趋势我国淋巴瘤患者总体生存率提高的综合因素根据20002014年的CONCORD-3研究，我国淋巴瘤患者的5年生存率远逊于欧洲（38.3%vs 70%）。值得注意的是，患者生存情况因社会经济水平和疾病类型存在较大差异。北大肿瘤医院淋巴瘤科单中心数据显示，淋巴瘤患者的20年生存情况有极大提升，其原因如下：① 20年来医疗可及性逐步提高，在1990年千人病床数和千人医生数分别为2.53和1.56，而在2009年则提高为3.31和1.75；② 中国医疗卫生保障的覆盖率大幅度提升，在2011年共有95.7%也即10.37亿人纳入医保；③ 临床诊疗水平提高：临床诊疗规范和精准的疾病分层诊疗体系的推广。免疫化疗、造血干细胞移植和临床试验成为改善生存的关键因素由于化疗、放疗的进步，HL的治疗在50年来有很大进步。传统化疗和放疗的结合，能使多数新诊断的HL达到治疗缓解；而对复发/难治HL患者而言，造血干细胞移植的应用使患者获得了再次治疗的机会。对BCL患者而言，包含美罗华和蒽环类药物的免疫化疗，不仅有效提高了总体生存率，也被证明具有良好的经济-效益比。另外，对PTCL患者而言，虽然蒽环类药物仍然是初始治疗的重要选择，但临床试验可作为患者的第一选择。应当更为重视心血管疾病和第二肿瘤对HL和BCL来说，患者从1996-2000到2011-2015区间，总体生存率不断提升；但PTCL的患者仍存在治疗瓶颈，其总体生存率依然较低，值得更多关注与研究。另外，由于治疗进步，心血管疾病和第二肿瘤成为威胁淋巴瘤患者生存的重要因素。这提示我们，在疾病控制和长期毒性的管控方面，临床医师需要合理评估。参考文献Liu, W, Ji, X, Song, Y, et al. Improving survival of 3760 patients with lymphoma: Experience of an academic center over two decades. Cancer Med. 2020; 00: 1– 10. https://doi.org/10.1002/cam4.30372020年04月17日
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万斌副主任医师 李惠利东部院区 血液肿瘤科 淋巴瘤，通常称为淋巴癌，是淋巴细胞恶性肿瘤之一（还有淋巴细胞白血病等）。淋巴瘤有几十个病理类型，其预后取决于3个因素， 第一，病理类型，不同的病理类型预后差别很大，比如伯肯特淋巴瘤预后很差，特殊部位淋巴瘤，大脑中枢淋巴瘤，肾上腺淋巴瘤预后也要差一些。non-GCB，高表达myc基因等类型淋巴瘤，预后明显差。 第二，病人因素，病人年龄，身体状况，有没有合并其它疾病，经济状况。这些因素影响治疗，有基础疾病如心脏病，肾病，高龄等，化疗剂量受限，预后要差一些。高龄，经济条件差，影响药物的选择，预后也要差一点。 第三，治疗。治疗方案手段也可能影响预后。虽然目前淋巴瘤的治疗有标准指南方案，但常规方案对普通常规病例有效，对病理预后预期差的淋巴瘤，常规方案疗效有限，需要非常规治疗，此时需要医生的经验和胆量。自体骨髓移植，本质上是大剂量化疗+自体干细胞支持，对耐药细胞疗效亦有限。首次化疗在淋巴瘤预后中起主导作用。 总体来说，淋巴瘤是恶性肿瘤中预后好的肿瘤之一，积极治疗，70%多的病人化疗可以治愈。治疗费用，看治疗过程是否顺利，顺利病人，总体费用10万够了，不顺利病人，可能话费50万，甚至100万，最终还人财两空。多数病人总体20万左右。2020年03月23日2968
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魏社鹏主任医师 上海市东医院 神经外科 原发性中枢神经系统淋巴瘤Primary CentralNervousSystem Lymphoma“原发性中枢神经系统淋巴瘤”是指位于淋巴结之外的、不常见的、非何杰金淋巴瘤的变异体，可发生在脑、柔脑膜、眼球或脊髓，且没有全身性累及的证据。发生“原发性中枢神经系统淋巴瘤”的最显著的危险因素就是“免疫缺陷”，“免疫缺陷”可能在疾病的发生机制中起着重要的作用。临床表现“原发性中枢神经系统淋巴瘤”可生长在在大脑、脑覆盖物、眼球或脊髓中。临床症状和体征因受累部位而异。症状可能包括局灶性神经功能缺损、神经精神症状、颅内压升高的迹象、癫痫发作和眼部症状。除了详细的病史询问和体格检查外，对怀疑患有“原发性中枢神经系统淋巴瘤”的人的评估还应包括:→中枢神经系统影像检查，最好使用增强对比的磁共振成像。大约50％～70％的具有正常免疫功能的“原发性中枢神经系统淋巴瘤”患者表现为“孤立性病变”，其余（约25％）表现为“多灶性疾病”。脑室周围病变（例如丘脑、基底神经节和胼胝体）最常见（60％），其次是额叶、顶叶、颞叶和枕叶的病变，分别占20％、18％、15％和4％。“原发性中枢神经系统淋巴瘤”在影像上往往表现为孤立的非出血性肿块，位于“与脑室面相邻的深部脑白质”中。大多数病变中（87％）的边界非常清楚，但也有15％的肿瘤界限可能不清。尽管在大多数情况下病变存在着轻度的“瘤周水肿”，但其程度远远不及转移癌所伴随的“瘤周水肿”。超过一半的“原发性中枢神经系统淋巴瘤”可见占位效应和肿瘤水肿。“原发性中枢神经系统淋巴瘤”在CT图像上表现为高密度，而在T2加权MRI图像上表现为等密度或低密度，给予造影剂后均一增强。诊断评估①脑脊液（CSF）化验分析非常重要，除非因颅内压升高使得腰穿成为禁忌。②男性患者，尤其是老年，应实施睾丸检查和超声检查。③应对患者实施双眼裂隙灯检查。对眼球或CSF进行病理评估可以为某些患者提供足够的诊断数据，从而避免进行脑活检。对于没有CSF或眼部受累证据的患者，可以选择立体定向穿刺活检作为诊断方法。如果怀疑存在孤立的神经淋巴瘤病，则可能需要进行神经活检。对“原发性中枢神经系统淋巴瘤”患者的治疗前评估不仅可以确定疾病的程度，还可以提供可能对“治疗选择”产生影响的个人合并症的信息。治疗推荐除了认为“大剂量全身性氨甲喋呤”的重要性之外，对于新诊断的“原发性中枢神经系统淋巴瘤”的诱导和巩固治疗的最佳成分尚无共识。这里的推荐源于临床经验、大量回顾性和前瞻性病例系列研究以及单臂试验，以及极少数的随机试验结果。如果有可能，应鼓励患者参加临床试验。“原发性中枢神经系统淋巴瘤”治疗的目的在于延长生存期。●对于适合化疗的患者，我们建议使用大剂量的、基于“氨甲喋呤”的全身性诱导疗法，而不是单独使用“全脑放疗”(Grade 1B)。那些一般状态良好的、选择不参加临床试验的患者，我们建议采用“氨甲喋呤”为基础的联合治疗方案而不是单用“氨甲喋呤”(Grade 2B)。除化疗外，我们建议可以使用“利妥昔单抗”进行治疗（Grade 2C）。但是，“利妥昔单抗”的证据尚不充分，一些人主张不将其包括在前期治疗中。●对于完全缓解的患者，最佳巩固治疗尚无定论，这些患者中至少有一半最终都会复发。巩固治疗的方案包括非骨髓根除的化疗（依托泊甙、阿糖胞苷）、“自体造血细胞移植辅助下的大剂量化疗”、“全脑放疗”。究竟如何选择，取决于患者的年龄、全身功能状态、共存病和患者的倾向性选择。①那些经过“全身大剂量化疗”之后得到完全缓解的年轻患者，我们建议使用化疗进行巩固治疗（包括：非骨髓根除的化疗、“自体造血细胞移植辅助下的大剂量化疗”），理想情况下最好在临床试验范围内进行巩固治疗，而不是在诱导治疗完成时直接开始“全脑放疗”(Grade 2B)。②60岁以上的患者接受放疗后极易出现有症状的神经毒性。对于此类患者，我们建议推迟“全脑放疗”直到疾病出现进展，而不是在化疗结束之后立即给予放疗(Grade 2B)。对此类患者最佳的巩固治疗策略尚不得而知。我们通常考虑对＜70岁的患者给予大剂量化疗，假如他们具有好的体能状态，且对化疗没有禁忌。●对于年轻的、在以“氨甲喋呤”为基础的足量诱导化疗后没有得到完全缓解的患者，考虑给予二线化疗方案（阿糖胞苷、依托泊甙）。针对开始时有部分缓解的患者，“自体造血细胞移植辅助下的大剂量化疗”是个可接受的替代选择。针对此类患者，我们还可以考虑在化疗结束之后给予“全脑放疗”而不是坐等疾病进展后再给予。●对于不能忍受“大剂量全身氨甲喋呤”诱导治疗的患者，可供选择的化疗方案包括：替代化疗方案（替莫唑胺和“利妥昔单抗”；大剂量“阿糖胞苷”、或除了“氨甲喋呤”以外的抗叶酸制剂）或“姑息治疗方案”。姑息方案包括“全脑放疗”或单用“类固醇激素”。针对“原发性中枢神经系统淋巴瘤”的一般治疗原则适用于大多数疾病表现和患者人群。但是，累及眼，脑脊液（CSF）或神经根的淋巴瘤可能具有独特的治疗意义。随访针对“原发性中枢神经系统淋巴瘤”的初始治疗方案结束之后，并不能认为该病已经得到了治愈。应评估患者以确定疾病对治疗的反应，并应纵向随访以了解有无复发和长期治疗的毒性。我们遵循国际“原发性中枢神经系统淋巴瘤”合作小组发布的基于共识的指南。复发复发时的治疗选择包括：首次“氨甲喋呤”治疗后完全缓解的患者给以再次的“大剂量的氨甲喋呤”治疗；替代化疗方案（例如阿糖胞苷和依托泊苷）、依鲁替尼、“自体造血细胞移植辅助下的大剂量化疗”和“全脑放疗”。预后未经治疗的“原发性中枢神经系统淋巴瘤”患者具有迅速的、致命的病程，从确诊开始平均生存期约1.5个月。“全脑放疗”后的生存时间为10到18个月，但化疗加放疗或单独进行化疗后的生存期增加到平均44个月。在基于人群的研究中，具有正常免疫功能的成年的“原发性中枢神经系统淋巴瘤”患者的五年生存率约为30％。来自魏社鹏的解读：这个瘤子不常见。艾滋病患者当中较为多见。当然免疫功能正常的人也能发生这个瘤子。容易长在脑室周围，一部分患者是多发的，磁共振上有均一的增强，瘤周水肿有，但不显著。对比3年前的指南，本次推荐并没有实质性的更新。淋巴瘤本质上归属于血液病。化疗是最基础的治疗方案。“大剂量全身氨甲喋呤”是最常用的也是最为有效的治疗方案。脑室内或鞘内注射氨甲喋呤是个可以尝试的方法。2019年10月30日4316
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孙崇然主任医师 浙江大学医学院附属第二医院 神经外科 这个问题听起来比较奇怪，恶性肿瘤就意味着“坏肿瘤”，为什么还有比较好的肿瘤呢？这里说的恶性肿瘤是指肿瘤的生物行为，而不是临床表现。就是说所谓的恶性肿瘤是指肿瘤生长很快，并且（或者）容易转移到其他的部位。这些肿瘤如果对某种治疗比较敏感，那么在这种治疗下，肿瘤就会大大缩小甚至消失。只要准确识别这些肿瘤，进行有针对性的治疗，患者就会有比较好的生活质量。但是很遗憾，大多数脑内的恶性肿瘤患者是不那么幸运的。其中治疗效果最“神奇”的莫过于生殖细胞瘤，生殖细胞瘤通常发生在儿童或者青少年中，而且很容易沿着脑脊液播散到脑子里或者脊髓里的其他部位，有点类似如果一条河上游沿岸有个排污企业，那么整条河下游的水土都会遭殃。但是这种肿瘤对放疗极其敏感，有时候，做一次CT的辐射剂量就可以使肿瘤缩小到看不见。做一次CT的辐射剂量大约等于坐飞机往返美国7-10次！（不要通过坐飞机来治疗肿瘤哦，辐射的方式和范围不对！）但是需要特别注意，只有“生殖细胞瘤”和“生殖细胞肿瘤”不是一个概念，虽然只差一个字。“生殖细胞瘤”是“生殖细胞瘤肿瘤”的一种，只有这种，对放疗的反应才这么好。另外需要注意的就是：生殖细胞瘤特别容易沿着脑脊液通路播散，所以我们对于这类患者在放疗前要请至少四个科室的医生来讨论如何放疗——神经外科医生判断手术是否切干净，瘤细胞是否在手术中进入脑脊液，病理科医生判断是否是“纯粹的”生殖细胞瘤，放射科医生判断其他部位是否已经形成很微小的肿瘤，放疗科医生判断如何确定放疗的范围和剂量以及患者的耐受程度。另一种虽然恶性，但是对治疗比较敏感的肿瘤是淋巴瘤，同生殖细胞瘤不同，淋巴瘤的最主要治疗是化疗（就是用药），而不是放疗，当然放疗可能也是需要做的。同样地，我们也要病理科医生来判断是哪种淋巴瘤，通常比较常见的“弥漫大B细胞淋巴瘤”对化疗的反应会比较好，但是其他的淋巴瘤就不一定了。还有一种（或者叫一类）肿瘤叫做“髓母细胞瘤”，通常是小孩子患这种肿瘤，但是也有比“小孩子”还小的小婴儿患病，也有成年人患病。髓母细胞瘤还不能算是预后很好的恶性脑肿瘤，但是还是有某些髓母细胞瘤对放疗和化疗比较敏感，其5年生存率可以达到90%。因此，很多缺乏医学知识的患者会困惑，为什么同是恶性脑肿瘤，有的人治疗效果特别好，有的人却很快复发。即使是神经外科医生，也应该亚专科化，这样才能对疾病做最详细的分类，给患者最有效的治疗。2019年09月26日7013
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黄海雯主任医师 苏州大学附属第一医院 血液科 1、为什么淋巴瘤一经发现，基本都是晚期了呢？第一：需要大家注意的是所有的淋巴瘤都是恶性的，淋巴瘤是没有良性的。淋巴细胞,是存在于我们整个淋巴系统里面，相当于我们的血管系统，具有流动性，淋巴细胞在淋巴系统里面一直循环。淋巴瘤细胞随着它的流动会转移到身体其他部位。第二：淋巴系统发生恶变以后是没有特别明显症状的，比如说乏力或者说有点低烧，这都是我们最常容易忽略的一些症状。所以很多淋巴瘤的患者发现的时候都已经比较晚。2、淋巴瘤的发病部位都有哪些？（1）淋巴瘤最常发病的首先就是在淋巴结，比如脖子上的淋巴结或者腹股沟这些地方的淋巴结，以及肚子里面这些淋巴结，这是最常发病的。（2）淋巴瘤还经常发生在淋巴结以外的这些部分。比如原发胃肠道的淋巴瘤，胃和肠道都会发生淋巴瘤。（3）脑子里面也会长淋巴瘤,不过这是一种非常少见的情况。（4）总之有淋巴细胞的地方就有可能会发生淋巴瘤，而不存在淋巴细胞的地方也仍然有可能会发生淋巴瘤。3、淋巴瘤都是由哪些原因导致的呢？其实对于所有的肿瘤来说，现在医学上认为有两个因素：第一个因素就是先天的遗传因素，比如说父母或者是再往上一辈，爷爷奶奶，姥姥姥爷这一辈人，如果有癌症基因的话，他自己以及后代发病的风险就要比别人高一些，这种因素是不可改变的。第二个因素就是后天的环境因素，后天的环境包括了很多种，比如我们的饮食习惯，有很多人可能常年都不吃青菜，或者生活节奏不规律：熬夜、加班、抽烟、喝酒。也有一些外在的环境因素问题，比如说环境污染、空气、水等等问题。4、患有淋巴瘤的病人一般都会有哪些临床表现？大多数的淋巴瘤的病人，有一种特殊的临床表现，在医学上叫做B症状，所谓的B症状包括了三个症状：第一个就是发烧，体温超过38度，而且持续三天以上发烧。第二个就是盗汗，盗汗的程度就是晚上出凉汗，甚至能湿透被单或者湿透枕巾。第三个症状就是体重的下降，半年之内体重下降10%，比如原来这个人150斤，现在一下子半年时间就瘦了15斤，甚至15斤以上，那这三个症状在一块的时候，就要怀疑可能跟淋巴瘤有关系了。5、淋巴瘤一般治愈的几率有多大？世界卫生组织明确的把淋巴瘤当作一种可治愈的疾病。淋巴瘤笼统的来分，它可分成了两大类，一、霍奇金淋巴瘤，是当年霍奇金这个人发现有这么一种病，所以就以其名字来定义叫霍奇金淋巴瘤，此病目前的治愈率大约是在80%以上。二、非霍奇金淋巴瘤，与霍奇金发现的淋巴瘤不一样则因此命名，此病目前的治愈率也有60~70%左右。2018年01月21日7979
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