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王大佳主任医师 盛京医院 新生儿外科 胆道闭锁发病率胆道闭锁并非少见疾病，发病率约为1: （8000-15000）个存活出生婴儿，而在亚洲较欧美为高。一般认为无种族差异，尚未发现明确遗传因素，男女之比为1:1.56。 胆道闭锁的特点胆道闭锁，是新生儿胆汁淤积最常见的原因。特点为发生于生后3个月内的部分或全部肝外胆道完全性纤维化梗阻。该病是目前诊治困难，预后较差的疾病之一。不经治疗的平均生存期在1年左右，60%-70%的患儿需肝移植才能长期生存。 胆道闭锁的病因胆道闭锁的病因相当复杂，至今仍不清楚目前的观点认为，胆道闭锁是新生儿肝胆系统受胚胎期和围产期多种因素影响所致，比较公认的是由病毒，比如巨细胞病毒，轮状病毒，所激发造成机体细胞免疫紊乱，以T细胞免疫为主，随之带来围产期胆道上皮的一系列病理改变，诸如肝脏纤维化，胆管上皮凋亡，细胞内胆汁淤积。 1. 病毒感染：英国病理学家提出胆道闭锁，新生儿肝炎，胆总管囊肿可能是由同一损伤因素攻击肝胆系统的不同部位造成的结果，最近人们的注意力主要在五种病毒上，巨细胞病毒，呼肠病毒，轮状病毒，人类乳头瘤病毒和反转录病毒。近年学者建立了呼肠病毒，轮状病毒，经腹腔注射感染新生鼠发生胆道闭锁的动物模型，进一步提示胆道闭锁，可能与某种病毒感染有关。 2. 免疫/自身免疫损伤：最新的研究进一步表明胆道闭锁是一类病毒诱导的自身免疫性疾病，机体在致病因素的作用下，对胆道特异性抗原产生了自身免疫损伤，在这个过程中，包括遗传易感性、发育异常、病毒感染或异常的免疫反应等错综复杂的相互作用。胆道闭锁可能是一个多次打击的病理过程。在此过程中病毒和病毒性因素对胆管上皮的初始损伤作用，导致胆管上皮表面新的抗原表达或抗原变异，在适宜的基因决定的免疫环境下，激活Th1反应，引起胆管上皮进一步损伤，由病毒抗原激活的特异性T细胞通过r-干扰素刺激巨噬细胞释放氧化亚氮、氧代谢物质和肿瘤坏死因子，通过凋亡或坏死途径，导致胆道上皮损伤，由此在释放隐蔽抗原或新抗原导致免疫瀑布的持续激活，并最终导致肝外胆管的纤维化和梗阻。 3. 先天性发育不良：部分的胆道闭锁伴发内脏的位置异常，如多脾综合征，提示这些病历的病因可能与胆道形成异常有关。 4. 其他：肝动脉异常或缺血，可能导致胆道的狭窄或闭塞，胆汁中的毒性物质或炎症因子可能会通过损伤的胆管上皮层作用于胆肝外胆道，导致胆道继发性炎症硬化，这可能是胆道闭锁初始损伤因素之外的另一重要病因。 胆道闭锁的病理1. 胆道闭锁的病理改变，表现为肝门附近的胆道系统狭窄、闭锁或缺如。胆囊亦纤维化、空瘪或有少许无色或白色粘液。组织学检查示肝外胆管存在不同阶段的炎症过程，大多呈瘢痕结节样慢性炎症，形成一三角形的纤维索，纤维索位于肝门部的横断面上尚可见一些不规则的胆管结构与肝内胆管相通，这些胆管结构即为Kasai手术的解剖基础。 2. 肝内病变是进行性的，早期的肝组织内肝小叶结构欠清，但肝细胞改变不明显，仅部分见再生结节，门脉区水肿纤维化，伴肝内胆管炎症及胆汁淤积，单核细胞包括淋巴细胞和巨噬细胞浸润集中在门脉区。所以早期胆道闭锁肝组织病理改变，主要是肝内门脉区的胆管炎症及纤维化形成。而婴儿胆汁淤积病例，肝细胞病变相对明显，较少见胆管反应， 存在一定程度炎症和纤维化，但主要在肝小叶内，而非肝小叶外，肝内这种病理改变对于两种疾病的鉴别诊断具有一定价值。晚期病例肝脏有显著的胆汁性硬化，肝的体积增大1-2倍，质地坚实，呈暗绿色，表面有结节。 胆道闭锁的合并畸形胆道闭锁的合并畸形比其他先天性外科疾病的发生率为低，各家报道相差较大，在7%-32%之间，主要是血管系统如下腔静脉缺如、十二指肠前门静脉、异常的肝动脉；消化道如肠旋转不良，腹腔内脏转位等。 胆道闭锁分三个基本型胆道闭锁按胆管受累而闭塞的范围可分为三个基本型。 I型，为胆总管闭锁，约占5%-10%，肝管未闭锁，胆总管部分或全部缺如。 II型为肝管闭锁，此型中少数病例闭锁部位在肝管，而胆囊及胆总管可存在。 III型为肝门部闭锁，此型肝门部虽然闭锁，但多数肝内胆管有发育，这类型最多85%。2021年06月16日
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梁鉴坤主治医师 广州市妇女儿童医疗中心 儿童外科 肝胆外科 病因目前胆道闭锁的病因尚不明确，可能有多种诱因：遗传易感性、基因突变、围生期病毒感染以及毒素等，所以并不能说胆道闭锁是先天性的，实际中我们有遇到双胞胎一个患病，一个正常的案例，因此家长对于生育下一胎时不要太过于焦虑。临床表现出生后黄疸不消退或者进行性加深，需警惕！通常表现为：生后黄疸延迟消退（足月儿大于２周，早产儿大于３周），或消退后再次出现，并持续性加重；粪便颜色逐渐变浅至白陶土色，尿色加深至浓茶；腹部膨隆，肝脾肿大，腹壁静脉曲张等；由于脂溶性维生素吸收障碍导致营养不良或生长发育迟缓。我们也可以使用大便比色卡来进行筛查。对于生后黄疸不退或者大便颜色变浅的孩子，请及时到医院就诊，完善肝功能检查，如果怀疑胆道闭锁，需要立即到专科医院就诊，以免错过最佳的治疗的时机！2020年11月14日2805
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刘传荣主任医师 赣州市妇幼保健院 小儿外科 胆道闭锁（Biliary Atresia），其病变由肝将胆汁输送到小肠的胆管产生发炎及阻塞，使胆汁无法正常流通，而回流至肝脏，此时即发生胆汁滞流，引起所谓的“黄疸”及肝硬化，正常的肝细胞破坏，且被结疤组织取代后形成硬化，临床上表现皮肤黄疸，大便变白，晚期出现肝肿大、变硬，甚至腹水，脂溶性维生素A、D、E、K吸收障碍，出现出血倾向或低钙惊厥等。如不经治疗，6月或2年内会死亡。 胆道闭锁并不少见，至少占有新生儿长期阻塞性黄疸的半数病例，其发病率约为1：8000-1∶14000个存活出生婴儿，但地区和种族有较大差异，特别好发于亚洲女婴身上。根据数据显示，东方民族的发病率高4-5倍，男女之比为1∶2。 对于胆道闭锁，主要的治疗方法是手术，手术月龄越小越好，最好在2月以前手术，否则可能不耐受手术或预后很差。 导致胆道闭锁的病因 胆道闭锁今病因尚未明确，早期认为该病为先天性胆管发育异常，与胚胎期第4-10周胆管系统发育停顿或紊乱有关。然而，对大量流产或早产儿胆道系统的解剖却并未发现过胆道闭锁，相反近年研究有更多证据支持此病为后天形成。 胆道闭锁的主要症状 胆道闭锁的主要症状是持续性黄疸、陶土色粪便、浓茶样尿和肝脾肿大。晚期可表现为胆汁性肝硬化、腹水、腹壁静脉曲张和严重的凝血障碍，个别患儿由于肝内生成“血管舒张物质”，使肺循环与体循环短路开放，而出现发绀及杵状指。如果不采取有效的治疗手段，在满周岁之前，因食道静脉曲张大出血而死亡或因肝昏迷或脓毒血症而夭折的比例非常高。 1、出生时无异常，出生后3-4周黄疸症状加重 患儿初生时与一般新生儿无异，胎粪正常色泽，还能正常吃奶，且精神不错，在生理黄疸期并无黄疸加剧表现。然而其疾病症状却在接下来不知不觉中逐渐显露，往往在生理性黄疸消退后又出现巩膜、皮肤黄染。 2、大便和尿液的颜色改变 有的患儿生后粪便即成白陶土色，但也有不少患儿生后有正常胎便及粪便，随着全身黄疸的加深粪便颜色逐渐变淡，最终呈白陶土色。约有15%的患儿在生后一个月才排白色大便。病程较长者粪便又可由白色变为淡黄色。醉着症状的加深，患儿的尿色也随之加深，甚至呈浓茶色。 3、眼睛颜色和肤色改变 父母可能发现新生儿的眼白发黄且皮肤偏黄，这种现象会日益加重，随着病情突飞猛进，孩子的皮肤可能呈黄绿色或灰绿色，同时出现皮肤瘙痒、情绪烦躁等症状。 4、出现易感染、水肿、腹水等症状 随着黄疸加重，肝脏也逐渐增大、变硬，患儿腹部膨隆更加明显。3个月患儿的肝脏可增大平脐，同时出现脾脏增大。病情严重者可有腹壁静脉怒张、腹水、食管静脉曲张破裂出血等门静脉高压症表现。 5、逐渐表现出维生素缺乏的症状 最初3个月患儿营养发育、身高和体重无明显变化。3个月后发育减缓，营养欠佳，精神萎靡，贫血。5-6个月后因胆道梗阻，脂肪吸收障碍，脂溶性维生素缺乏，全身状态迅速恶化。维生素A缺乏引起眼干、指甲畸形、皮肤干燥缺乏弹性；维生素D缺乏引起维生素D缺乏病、抽搐；维生素K缺乏，血清凝血酶减少，出现皮下淤血及鼻出血等现象；易合并上呼吸道感染及腹泻。 胆道闭锁的检查诊断 胆管闭锁的早期诊断仍十分困难，所使用的诊断方法形式繁多，手段各异，均需结合临床及实验室检查进行综合分析，辅以核素检查、胆道造影及肝穿刺活检。对诊断困难患儿主张早期手术探查。 筛查 1.粪便比色卡 异常粪便颜色包括白陶土色至浅黄色，正常粪便颜色包括 黄色至绿色。患儿出现大便颜色异常时间存在差异，但粪卡筛查能够提醒患儿家长及时就医，及早确诊。 2.超声 超声筛查主要参考指标有形态学改变及胆囊收缩功能。如果胆囊形态不规则，胆囊不可见或者长度小于1.５ｃｍ，或胆囊囊壁僵硬而毛糙 、厚度不均，胆囊收缩率在20％以下，则认为胆囊发育异常。若胆囊呈条索状或无囊腔，进食前后胆囊体积没有明显变化，对胆道闭锁筛查有提示作用。超声结果的准确性和医生经验关系很大。 3.胆红素筛查 经皮胆红素测定属无创操作，简单易行，其测出胆红素 值与血清胆红素水平呈直线相关，可对黄疸患儿做连续性动态观察。 辅助检查 1. 血肝功能检查 血清胆红素水平升高≥300ｍｇ/ml ，直接胆红素水平占总胆红素50％以上时 ，可怀疑胆道闭锁。 谷氨酰转移酶（γ-ＧＴ）是胆管系统损伤敏感指标，γ-ＧＴ增高可表示胆管梗阻。血清胆汁酸升高提示有胆管梗阻 及肝细胞损害，但其影响因素较多。 2.超声检查 可以反复使用、非侵入性和经济性较高。主要参考指标有肝门 纤维斑块、胆囊形态改变、肝动脉增粗、肝包膜下血流信号增多及肝硬度。 肝门区纤维斑块是肝外胆管纤维化残留于门静脉分叉处、回声反射增强区域，存在 则高度怀疑胆道闭锁。胆道闭锁患儿的肝动脉直径显著大于同年龄非胆道闭锁 婴儿。 超声发现胆道闭锁肝脏包膜下血流信号明显高于非胆道闭锁婴儿，但影 响因素较多，特别是受超声医师的临床经验影响。 3．磁共振胰胆管成像 磁共振胰胆管成像结合薄层扫描各角度观察均未见 肝外胆管显示，或见到不连续肝外胆管结构应考虑胆管梗阻，但假阳性率较高 。 4．肝组织病理检查 肝组织病理检查 应在生后６周后进行，组织取样方式 分为术前肝活检和术中肝活检。 胆道闭锁患儿肝组织切片镜下可见 ：胆管增 生、胆栓形成、胆汁淤积 、汇管区炎症细胞浸润、汇管区纤维化及桥接坏死 、胆管板发育异常等。 肝活检对鉴别诊断胆管发育不良、遗传代谢性肝病及其他 胆汁淤积性疾病有比较重要的意义，可评价肝脏损伤程度及肝内胆汁淤积情 况 。 5．腹腔镜探查及术中胆管造影 胆汁淤积的患儿，常规检查不能确诊时 ，应尽早进行探查。 手术探查可直接观察肝脏淤胆情况、肝被膜下血流及胆囊 。可将胆囊置管造影，观察肝外胆管及肠内有无显影 ，若不显影 ，不能轻易诊断 胆道闭锁。 近端胆汁过于粘稠堵塞胆管可造成假阳性 ，需要反复冲洗或注射造影剂，或选择胆总管远端临时阻断造影 ，避免误诊。 若胆囊瘪小或仅胆囊 痕迹，无法注入造影剂，应解剖肝门直接观察有无肝管。手术探查及术中胆道造 影可明确诊断胆道闭锁。 胆道闭锁的治疗方法 目前来说，对于胆道闭锁的治疗方法主要是手术。手术时年龄的掌握是治疗成功的关键之一，凡淤胆超过12-13周，胆汁性肝硬就会变得非常严重，哪怕是可手术型的胆道闭锁，此时也会全身机体情况较为糟糕，难以耐受手术且预后较差，此时只有进行肝移植才能彻底治愈。 1、Kasai手术——目前应用较为广泛的手术方法 自从1959年Kasai创建肝门空肠吻合术（也称Kasai术），原只想尽可能延缓胆道闭锁患者实行肝移植的时间，不料却惊喜的发现Kasai术竟也能治愈部分胆道闭锁的患者，手术发展到今天，约60%的胆道闭锁患儿在Kasai术后可以实现通畅的胆汁引流，并且6个月内血清胆红素都可以保持在正常的范围，而建立了通畅胆汁引流的胆道闭锁患儿中有80%可以无需肝移植而顺利成长至青春期。 手术成功率： 总体来说，接受Kasai手术后，约有1/3的患儿黄疸指数可长期降至正常值内；而有1/3的患儿黄疸指数无法降至正常值内，但病情长期维持稳定;另有1/3的患儿黄疸不但不降反而严重，病情也逐渐恶化。 2、肝移植——60%-70%胆道闭锁患儿需通过此方法来治疗 胆道闭锁手术术后的护理和营养 1、预防胆管炎 胆管炎是胆道闭锁术后最为常见的并发症。胆管炎大多由肠道细菌逆行感染，但也有少部分经血液循环到达肝脏胆管系统造成感染。因此，Kasai手术后的患儿，如果有发烧的现象，都应将胆管炎视为最可能的原因。 2、定期门诊追踪 在出院之后，家长每天要仔细观察患儿的粪便，粪便颜色变淡或有腹泻等类似肠胃炎的症状，或者术后因肠粘连造成的肠阻塞、腹胀等，都应立即返回医院治疗。 3、日常护理要精心 避免带新生儿到人多公共场合，避免接触呼吸道感染者;注意保暖;如果新生儿出现菌群失调，会阴部湿疹可用达克宁散，避免鹅口疮可用制霉菌素+生理盐水，进食后涂口腔;另外，家长最好在喂奶后将新生儿竖抱30分钟以防胃食管反流。 4、营养要保证 总的来说胆道闭锁的患者在饮食上面要保持三高：高能量、高蛋白，高维生素。患儿术后，可以尝试使用含有中链甘油三酯的奶粉，一方面易于分解吸收，补充脂肪的摄取，一方面减轻肝脏的负担。另外，通过食物额外补充维生素K也很重要。 胆道闭锁与黄疸、新生儿肝炎的区别 胆道闭锁VS黄疸 1、症状出现的时间各异 生理性黄疸一般在小儿出生1周后出现，2周后逐渐消退。但胆道闭锁导致的黄疸会在小儿出生后2-3周出现，即生理性黄疸消退后再逐渐显露。而且胆道闭锁导致的黄疸是持续性的，还会日益加深。 2、体征和排便的区别 胆道闭锁患儿随着病情的加重皮肤会变成金黄色甚至褐色，大便的颜色也从正常的淡黄色变成浅黄色、偏白，以后成为陶土样灰白色，小便为深黄色继而为浓茶色。但生理性黄疸患儿不会有这种症状。 胆道闭锁VS新生儿肝炎 新生儿肝炎与胆道闭锁在临床上的表现非常相似，往往也会发生黄疸、灰白或淡黄色便、肝功能异常，鉴别不易，需要儿科消化系统专科医生以详细的检查方法加以鉴别。所以一旦孩子黄疸持续超过两周，大便也出现灰白色症状等，一定要孩子到专业的医院进行检查，同时请专业的小儿肝胆外科医生诊治，以免耽误小孩病情，影响治疗效果及耽误最佳手术治疗时机。2020年08月20日3044
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李玉川主治医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科 前段时间有一部热播的网剧《隐秘的角落》豆瓣评分一度高达9.2分，刷新了今年国产电视剧的记录，剧中，朱朝阳、严良和岳普三个小孩跌宕起伏的冒险经历扣人心弦，三个小孩最初走到一起的目的是为了救岳普身患重病的弟弟，现实世界里，成千上万种疾病威胁着人类健康，今天，我们来聊一聊隐秘的角落里一种严重威胁儿童身体健康的疾病——胆道闭锁。 1. 什么是胆道闭锁？ 胆道闭锁（biliary atresia , BA）是婴儿期常见的严重肝胆系统疾病之一，以肝内、外胆管进行性炎症和纤维化为特征，如不及时治疗，晚期会出现胆汁性肝硬化、门静脉高压、肝衰竭。早在1813年Home第一次报道该病，然而，一个多世纪来，面对这种疾病，人类一直束手无策，上世纪50年代，胆道闭锁的手术方式取得了革命性的变化，胆道闭锁成为一种可治疗的疾病。 （图片来源于网络）2. 胆道闭锁发病率有多高？ 胆道闭锁的发病率具有种族和地区差异。非白种人胆道闭锁发病率是白种人的2倍，亚洲发病率高于欧美。英国的发病率为0.6/10 000，北美的发病率为1/10 000，日本的发病率为1.04/10 000，中国大陆的发病率不全面，中国台湾地区的发病率为1.78/10 000，我国人口众多，根据国家卫健委的统计数据，2019年出生人口为1465万，以此推算，至少有2000多名胆道闭锁的患儿出生，这些患儿如果没有得到及时有效的治疗，一般来说，很少能存活超过1岁。 （图片来源于网络） 3. 胆道闭锁的病因是什么？胆道闭锁的病因目前尚不明确，可能有多种因素参与了胆道闭锁的发生，如基因、病毒感染、免疫损伤等。（图片来源于网络） 4. 胆道闭锁分哪几型？ 胆道闭锁有不同的分型，比较常用的是Kasai分型，根据胆管闭锁的不同部位进行分型，I型：胆总管闭锁（5%），II型：肝管闭锁（3%），III型：肝门部闭锁（92%）。下图为不同类型的胆道闭锁的示意图。图片来自：https://images.radiopaedia.org/cases/kasai-classification-of-biliary-atresia-diagram 5. 胆道闭锁的临床表现有哪些？ 胆道闭锁婴儿多数为足月儿，生后2周内表现多数正常，往往表现为黄疸持续不退，或在生理性黄疸消退后再次出现皮肤巩膜黄染，小便颜色加深，甚至呈浓茶色。典型的病例表现为随着日龄增长，黄疸可逐渐加深，大便颜色逐渐变淡，最终呈陶土色大便。最初3个月内，婴儿的营养、身高和体重如常，因此许多父母往往容易忽略患儿病情，最终延误诊断治疗，遗憾终生。在此提醒各位家长，如果宝宝生后2周（纯母乳喂养儿，大便和尿色正常，可延迟至3周）皮肤巩膜黄疸未消退，请及时带宝宝至医院就诊。3月龄后，随着病情的进展，患儿出现发育迟缓、营养不良、腹部膨隆、腹壁静脉曲张、肝脏肿大、腹水、脾脏肿大等，最终导致肝衰竭。（图片来源于网络） 6. 如何早期识别胆道闭锁？胆道闭锁的早期识别至关重要，比较简单易行的办法是利用粪便比色卡，通过观察大便颜色来早期识别胆道闭锁，该方法已经在日本、加拿大等国家，中国台湾地区广泛开展，显著降低了胆道闭锁的手术日龄，提高了自体肝生存率。中国台湾地区的研究发现，粪便比色卡识别胆道闭锁的敏感性为89.7%，特异性为99.9%。 （图片来源于网络）当然，不能仅仅根据粪便比色卡就诊断胆道闭锁，在临床上，还有多种方法可以帮助诊断胆道闭锁。比较常用的有（1）B超检查，小胆囊或胆囊不显示、肝门纤维块、进食后胆囊无收缩等对胆道闭锁有提示作用；（2）放射性核素肝胆显像，该方法优点是无创，缺点是假阳性较高；（3）肝组织病理检查，胆道闭锁患儿肝组织病理表现为：胆管增生、胆栓形成、胆汁淤积、汇管区炎症细胞浸润、汇管区纤维化及桥接坏死等；(4)腹腔镜或开腹胆道探查术，该方法是诊断胆道闭锁的“金标准”。 （图片来源于网络） 7. 胆道闭锁如何治疗？ 胆道闭锁的治疗主要是Kasai术，日本学者Morio Kasai在1951年首次开展该手术，此后该手术便以他的名字命名。Kasai术可以恢复正常胆汁流，改善肝功能，以期达到长期存活的目的。 Morio Kasai, MD, 1922–2008图片来自：Miyano, T. Morio Kasai, MD,1922–2008.Pediatr Surg Int25,307–308 (2009).https://doi.org/10.1007/s00383-009-2338-6 Kasai术示意图 图片来自：https://www.fairview.org/patient-education/88701 8. 胆道闭锁Kasai手术的最佳时机是什么时候？ 目前多数研究认为生后45天以内是Kasai手术的最佳时间点，而大于3个月时，Kasai手术效果不佳。也有研究认为年龄不是影响手术效果的绝对因素，而应综合分析患儿的基本情况，结合肝纤维化程度分析，手术时是否存在严重的肝纤维化是决定Kasai手术效果的关键因素。（图片来源于网络） 9. 胆道闭锁Kasai术后注意事项有哪些？ Kasai术后并非可以高枕无忧，由于Kasai术改变了胆管、肠道的正常解剖结构，因此术后并发症并不少见，其中最常见的并发症是反流性胆管炎。那么，Kasai术后应该注意哪些事项呢？（1）遵医嘱，规律用药，Kasai术后，患儿可能需使用激素、抗生素等药物抗炎，预防感染，冒然停药或随意改变用药会增加术后并发症的风险；（2）注意观察体温、皮肤黄疸、大便颜色变化，出现发热、皮肤黄疸加重、大便颜色变浅需要及时就诊；（3）术后要加强营养支持，良好的营养不仅有助于术后的恢复，更有利于改善患儿的生长发育水平，胆道闭锁的患儿总能量的需求约为健康婴儿所建议的能量摄入量的130%至150%，胆道闭锁的患儿推荐使用富含中链甘油三酯（MCT）的奶粉喂养，MCT富含能量，容易被肝脏吸收利用；（4）要规律随访，肝病科、普外科、儿保科、营养科等多学科随访至关重要，医生会根据患儿的情况提供最有利的治疗方案。 （图片来源于网络） 10. 胆道闭锁什么时候需要做肝移植？ 对于哪些错过了Kasai手术的患儿或者Kasai术后出现肝衰竭或肝功能失代偿的需要进行肝移植。胆道闭锁是儿童肝移植最常见的适应症。胆道闭锁肝移植的适应症为：失代偿期肝硬化，肝衰竭，门静脉高压导致的反复消化道出血，慢性肝病引起的生长迟缓、瘙痒症、肝肺综合征、反复发作的胆管炎、肝肾综合征、肝脏恶性肿瘤（胆管细胞癌）。符合上述任何一条或几条都需要行肝移植术。 （图片来源于网络）无知并不可怕，可怕的是无知而不自知。胆道闭锁并不可怕，可怕的是自欺欺人，讳疾忌医，如果宝宝生后黄疸持续不退，不要大意，不要觉得我们都是黄种人，皮肤黄一点不要紧，每一个宝宝都是一个天使，请不要让天使流泪，你能做的就是相信医生，把专业的事交给专业的人来做。我们就是那些力争做的最专业的人。参考文献[1]Lakshminarayanan B, Davenport M. Biliary atresia: A comprehensive review[J]. JAutoimmun,2016,73:1-9.[2] Goodhue C,Fenlon M, Wang K S. Newborn screening for biliary atresia in the UnitedStates[J]. Pediatr Surg Int,2017,33(12):1315-1318.[3]Erlichman J, Loomes KM. Biliary atresia. UpToDate website.https://www.uptodate.com/contents/biliary-atresia. Updated June, 2020. AccessedJuly 10, 2020.[4]詹江华.胆道闭锁患儿何时完成Kasai手术[Z].天津:20151-5.[5]中华医学会小儿外科学分会肝胆外科学组，中国医师协会器官移植医师分会儿童器官移植学组.胆道闭锁诊断及治疗指南(2018版)[J].中华小儿外科杂志,2019,40(5):392-398.[6] Miyano, T. Morio Kasai, MD,1922–2008.Pediatr Surg Int25,307–308 (2009).https://doi.org/10.1007/s00383-009-2338-6[7]国家卫健委：2019年出生人口1465万人，二孩及以上孩次占比为59.5%.凤凰网.http://finance.ifeng.com/c/7x4wY03iNQL撰写：李玉川编辑：李玉川审稿：王建设欢迎扫码关注复旦大学附属儿科医院肝病科官方微信公众号传播医学知识，搭建学术桥梁，让医学简单、有趣！2020年08月14日7427
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王哲副主任医师 广州市妇女儿童医疗中心 小儿外科 一、什么是胆道闭锁？ 胆道闭锁是婴儿期宝宝特有的一种严重的胆道疾病，主要表现为皮肤巩膜黄染，黄疸不退、逐渐加重，大便颜色变浅，呈淡黄、淡绿甚至陶土色（图1）。如果治疗不及时、不得当，很多宝宝因此最终出现肝硬化肝功能衰竭，甚至死亡。图1 皮肤巩膜黄染和陶土色大便（图片来自网络）二、宝宝为什么会得胆道闭锁？ 胆道闭锁的病因尚不明确。我们目前已知：在围产期的时候（怀孕28 周到产后一周），外界因素作用（病毒感染、毒素）加上宝宝本身的易感因素的双重打击下，肝脏内细小的胆管最先被异常启动的自身免疫机制破坏，进而被纤维结缔组织取代（注1）[1]，但是这些小胆管能够再生，此时宝宝往往没有任何症状，或者仅表现为生理性黄疸（注2）。随着病程进展，胆管破坏就像野火燎原，越来越粗的胆管纷纷被波及，直到肝脏外无法再生的大胆管也被破坏（图2），管状的结构最终变成了像草绳一样实心的结构。图2 正常肝脏的肝外和肝内胆管（图片来自网络）由于肝细胞产生的直接胆红素需要借助胆道系统排泄进入肠道参与脂肪的消化和吸收，胆道的破坏使得胆汁排泄受阻，大量胆红素被迫进入血液循环，而不能正常进入肠道。于是此时宝宝出现了血浆直接胆红素（Direct bilirubin，DBIL）升高，大便颜色也开始逐渐变浅了。病程继续进展，肝脏会因为胆汁淤积出现纤维化、肝硬化，甚至门静脉高压症。肝脏是我们人体重要的化工厂，由于肝功能受损，影响了宝宝凝血因子、白蛋白的合成、激素的灭活等正常功能，宝宝变得有出血倾向，肚子因为腹水变得鼓鼓胀胀，尿少尿色深，水肿，容易得难治性肺炎。一旦肝硬化进入晚期，肝移植是宝宝唯一的希望。胆道闭锁是我国儿童肝移植的最常见原因。大约80%的胆道闭锁宝宝需要接受肝移植手术。三、怎么才能知道宝宝是不是胆道闭锁？胆道闭锁的发病过程非常隐匿，目前缺乏早期与生理性黄疸相鉴别的手段，发现的时候往往已经没有办法通过药物逆转，只有手术对宝宝才有帮助。早期诊断、早期治疗是治疗胆道闭锁的关键。研究表明45-90日龄内接受手术治疗的宝宝恢复好的机会最大[2]。然而由于我们国家医疗水平发展不均衡的原因，很多地区的基层医院对胆道闭锁这个病认识不足，造成了诊断延误。足月出生的宝宝，如果生后2周黄疸仍然不退，就需要抽血化验胆红素构成水平排除梗阻性黄疸（注3），而不是仅靠皮肤黄疸测量仪测量。如果直接胆红素超过总胆红素的20%就需要做进一步检查排除胆道闭锁的可能性。如果是早产的宝宝，抽血化验的时间可推迟1周，如果母乳喂养的宝宝，可以在调整喂养方式或用药的情况下再多观察1周。大便比色卡是筛查胆道闭锁的最廉价有效的手段之一（图3）。有部分专科医院已经将大便比色卡连同使用方式和就诊指南印在儿童预防接种手册后面，方便宝宝的爸妈发现大便颜色异常，能够及时就诊。即便如此，我国胆道闭锁患儿的平均就诊年龄仍因为种种原因推迟到了70天左右，很多宝宝手术的时候已经接近90天。图3 大便比色卡（图片来自网络）高度怀疑胆道闭锁的宝宝通常会由内科医生转诊给外科医生继续明确诊断。进一步检查的手段有超声、核磁共振水成像（MRCP）等等。核磁共振对胆道闭锁的诊断效能不高，很多时候还不如有丰富胆道闭锁诊断经验的超声医生的检查。B超发现胆囊细小僵硬，胆囊收缩试验阴性，肝门部纤维块，肝包膜下异常动脉血流以及肝外胆管不显影等征象，对胆道闭锁的诊断的特异性和敏感性（注4）可以达到90%以上[3]。此外，还有超声引导下胆道造影以及各种胆道闭锁诊断评分等工具协助我们诊断，不过这些新方法的临床效果还在接受实践的检验过程中。胆道闭锁诊断的“金标准”是胆道探查术。四、什么是胆道探查术？胆道探查是目前确诊胆道闭锁的唯一手段[4]。术前宝宝做的各项验血、影像学检查的意义仅在于协助外科医生判断是否需要为宝宝安排腹腔镜胆道探查术。如果术前检查的结果都指向胆道闭锁，我们就有必要为宝宝安排胆道探查术进一步确诊。因为腹腔镜胆道探查虽然属于微创手术，但是也存在客观的风险和创伤。腹腔镜胆道探查术是全麻下以诊断为目的的手术操作，医生会在宝宝肚皮上建立3个小小的通向腹腔的“通道”通过通道置入“摄像头”和“操作钳”，在摄像头的观察下用细细的操作钳探查宝宝的肝外胆道。如果宝宝的胆囊还没有闭锁，医生会通过胆囊置入小管子，往胆囊内注入造影剂，胆道正常的宝宝造影剂会遍布宝宝的肝内肝外胆管，在X光下形成漂亮的树状结构，胆道闭锁的宝宝则没有办法使胆道显影（图4）。肝内胆管不显影的情况下，如果增加压力仍然不能显影，就确诊了胆道闭锁。今年来医生们研究发现，肝包膜表面蜘蛛样血管痣是胆道闭锁特征性表现，也可以协助确诊胆道闭锁。图4 正常胆道造影图像（左）和胆道闭锁造影图像（右）五、胆道闭锁怎么治疗？宝宝一旦确诊胆道闭锁，应该尽早接受“葛西术”。葛西术又叫Kasai术，全称叫做肝门空肠吻合。“葛西（Kasai）”是指日本东北大学医学部小儿外科医生葛西森夫（图5）。图5 葛西森夫医生（Dr. morio kasai）（图片来自网络）在他执业的年代，胆道闭锁还是不治之症，儿童肝移植还非常不成熟，亲体肝移植也没有普及，很多宝宝在等待器官捐献者提供肝源的过程中去世了。他为了给胆道闭锁的宝宝争取肝移植的机会，首先创造了葛西术，术后的宝宝大部分都能明显延长自体肝存活时间（注5），等待中去世的宝宝大大减少了。不仅如此，他还意外的发现，有20%的宝宝不需要肝移植也能长期自体肝存活。从此，葛西手术被广泛应用，不断改进，终于成为我们今天治疗胆道闭锁的首选术式。麻醉下医生会将宝宝的肝脏小心娩出腹腔，仔细的解剖肝门部的血管，把肝门部阻挡肝内新生小胆管出肝的纤维块贴着肝脏包膜剪除，让尽可能多的新生小胆管在这块区域开放，宝宝术后退黄效果就取决于小胆管开放的数量和口径。仔细止血后，医生用宝宝的小肠重建一个新的肝外“胆道”，并将小肠的一端吻合到肝门区收集胆汁，这样宝宝的胆汁又可以回到消化道中参与脂肪的消化和吸收了（图6）。图6 葛西术示意图（图片来自网络）葛西手术的实施，是胆道闭锁治疗的开端，而不是结束。小儿外科的大部分手术实施后宝宝的疾病就能痊愈，然而胆道闭锁并不是这样。即便是接受了成功的葛西手术，仍然有40-50%的宝宝无法完全退黄[1]，即便是完全退黄的宝宝，术后仍要按时按量服用口服药，也可能会面临术后感染、黄疸复现、营养不良、肝硬化及其并发症的发生。这就更加凸显了术后序贯治疗的重要性。医生会根据每个宝宝遇到的不同情况，为宝宝指定个性化的术后治疗方案。六、胆道闭锁手术成功率高不高？有哪些风险或并发症？胆道闭锁的手术治疗分成两部分，首先是腹腔镜胆道探查手术，像前面介绍的那样，胆道探查手术操作简单，创伤小，手术风险小。胆道探查的术后并发症有出血、胆瘘、乳糜腹等等，发生的概率均非常低，没有严重并发症，可以说是非常安全的手术操作。只接受胆道探查的宝宝，往往次日即可出院。如果胆道探查证实是胆道闭锁，接下来就要做葛西手术。葛西手术是较复杂的手术，手术时间平均需要3-4个小时，由于胆道闭锁的宝宝术前就存在肝功能异常、凝血功能异常等需要手术矫正的异常病理生理状态，给手术带来了额外的风险和不确定性。葛西手术最常见的术后并发症是伤口愈合不良。大概占3%左右。因为宝宝术后会有肝脏水肿、腹水增多、腹胀、哭闹等情况，增加了腹内压力，加上手术切口较大，均是伤口愈合不良发生的高危因素。总的来说宝宝的愈合能力比成人强，如果出现伤口愈合不良，经过妥善处理往往恢复良好。第二常见的术后并发症是出血。大多数保守治疗即可自行止血，需要再次手术的大出血发生率大概1%左右，出血位置最常见的是纤维块的剥离面。胆道闭锁的宝宝术后就存在不同程度的凝血功能异常，因为肝脏是产生凝血因子的场所，肝功能异常会影响凝血因子储备、代偿，使得宝宝止血困难，容易再出血。加上纤维块剥离面可能有小胆管开口，术中止血无法使用“电刀”电凝，只能压迫止血，如此一来，造成部分宝宝术后出现较显著的出血，有些严重的需要输血、甚至再次手术。术后出血如果治疗及时，也不会造成严重后果，不影响宝宝康复。接下来是一些发生率不到百分之一，较少见的并发症，如粘连性肠梗阻、吻合口愈合不良、腹内疝、乳糜腹等等。葛西手术的效果因为“退黄”的标准不一样，造成各个中心报道的“退黄率”也差别很大。美国普遍采用总胆红素下降到25umol/L以下为退黄，他们的退黄率在60%-65%左右[5]。欧洲采用20umol/L的标准，他们的退黄率接近70%[6]。日本采用34umol/L的标准，退黄率可达80%以上[7]，广州市妇女儿童医疗中心采用20umol/L的标准统计退黄率约58%。退黄率比欧洲低主要和我们的宝宝手术年龄较大有关。总的来说，葛西手术的退黄效果不确切，医生很难在术前预测宝宝是否能退黄，要等术后一步一步观察才有答案。虽然如此，葛西手术也确实为广大胆道闭锁宝宝能够成功肝移植创造了条件，也有20%幸运宝宝不需要肝移植，因此，我们的专家共识仍然把葛西手术作为胆道闭锁的首选治疗方案，而不是直接去做肝移植[4]。七、什么是胆管炎？为什么会发生胆管炎？胆管炎怎么治疗？胆管炎全称是返流性胆管炎，也叫逆行性胆管炎。是指细菌或者有菌的肠内容物逆着医生用小肠重建的“肝外胆道”跑到肝门部，感染残存的肝内小胆管，造成小胆管水肿，进而纤维化的过程，胆管炎使得胆汁排泄障碍再次出现，宝宝表现为不同程度的发热、黄疸复现、大便变白，有些宝宝还会有哭闹烦躁、拒食、腹胀加重或呕吐等不典型症状。为了避免胆管炎的发生，医生们在术前准备、手术方式和术后用药等多方面可以说是做足了功夫，但是胆管炎的发生率仍然有50%左右。这是因为手术重建的肝外“胆道”，无法和正常的胆道相媲美，存在“先天不足”，不能杜绝返流。宝宝新生的小胆管结构异常，对细菌的抵御能力减弱，胆汁排泄不畅，在肝内形成“胆汁湖”一滩“死水”成了细菌滋生的温床。胆管炎的治疗关键在于早期诊断早期治疗，宝宝出院后爸爸妈妈应该和术后随访团队医生保持密切联系，反馈大便颜色变化情况，关注宝宝提问变化及饮食，宝宝发烧了不要惊慌失措，先按普通发热处理，如果超过24小时仍然发热，或者伴有大便颜色明显变浅、皮肤眼睛明显变黄的情况，则需要去附近的医院抽血检查血常规+CRP和肝功能。如果症状典型，验血提示细菌性感染，胆红素和发病前相比明显升高，则可以确诊胆管炎。很多时候胆管炎并不典型，医生也会根据具体情况选择继续观察、定期复查，或按胆管炎治疗。治疗胆管炎不需要复杂的手段或昂贵稀缺的药物。按照专家共识[4]，仅需要使用三代头孢（一般是舒普深，头孢哌酮舒巴坦钠）和甲硝唑静脉滴注连用1-2周即可，如果顽固的感染，可以将抗生素升级为碳青霉烯类抗生素。因为胆管炎治疗不复杂，所以建议爸爸妈妈尽量在家里附近有条件的医院治疗。治疗及时得当，胆管炎往往能够痊愈，不影响宝宝退黄效果。个别宝宝胆管炎反复发作，对抗生素耐药，非常棘手。这些宝宝往往需要尽快进行肝移植。值得一提的是，难治性胆管炎不建议使用激素治疗。激素治疗胆管炎的效果缺乏证据支持，故此专家共识未作推荐，激素本身是免疫抑制剂，会抑制自身免疫系统清除病菌，虽然疗效不确定，但是副作用是毋庸置疑的。注1 纤维结缔组织：由少量成纤维细胞和大量胶原为主的细胞间物质构成的组织注2 生理性黄疸：是正常新生儿在生长过程中的一种生理现象，是体内胆红素浓度过高出现的皮肤黏膜黄染现象。新生儿生理性黄疸表现的特点是，大多在出生后2～3天出现，4～5天时最严重，足月儿一般在7～10天消退，早产儿一般在2～4周消退。此外，黄疸一般都是轻度的，孩子也没有其他不适症状。注3 阻塞性黄疸：是由于肝外胆管或肝内胆管阻塞所致的黄疸，前者称为肝外阻塞性黄疸；后者称为肝内阻塞性黄疸。注4 敏感性和特异性：任何一个诊断指标，都有两个最基本的特征，即敏感性和特异性，所谓敏感性，就是指其在诊断疾病的时候不漏诊（假阴性）的机会有多大（小），所谓特异性就是指该指标在诊断某疾病时，不误诊（假阳性）的机会有多大（小）。单独一个指标，如果提高其诊断的敏感性，必然降低其诊断的特异性，换句话说，减少漏诊必然增加误诊，反之亦然。注5 自体肝存活时间：即患者注5 自体肝存活时间：即患者依靠自己的肝脏存活的时间长度，死亡或者肝移植均标志着自体肝存活时间结束。1. Hartley, J.L., M. Davenport, and D.A. Kelly, Biliary atresia. Lancet, 2009. 374(9702): p. 1704-13.2. Wong, K.K., et al., Performing Kasai portoenterostomy beyond 60 days of life is not necessarily associated with a worse outcome. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010. 51(5): p. 631-4.3. Zhou, L.Y., et al., Optimizing the US Diagnosis of Biliary Atresia with a Modified Triangular Cord Thickness and Gallbladder Classification. Radiology, 2015. 277(1): p. 181-91.4. 中华医学会小儿外科分会新生儿外科学组 and 小儿肝胆外科学组, 中国大陆地区胆道闭锁诊断及治疗(专家共识) %J 中华小儿外科杂志 %J Chinese Journal of Pediatric Surgery. 2013. 34(9): p. 700-705.5. Bezerra, J.A., et al., Use of corticosteroids after hepatoportoenterostomy for bile drainage in infants with biliary atresia: the START randomized clinical trial. JAMA, 2014. 311(17): p. 1750-9.6. Lakshminarayanan, B. and M. Davenport, Biliary atresia: A comprehensive review. J Autoimmun, 2016. 73: p. 1-9.7. Nio, M., et al., Technical standardization of Kasai portoenterostomy for biliary atresia. 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