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戴耕武主任医师 四川省人民医院 皮肤病研究所·皮肤外科 一、瘢痕发病机制研究进展创伤修复和瘢痕形成与许多细胞的功能活动有关，这些细胞包括成纤维细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、肥大细胞、淋巴细胞等，统称为修复细胞。其中成纤维细胞是主要的修复细胞，在创伤愈合和瘢痕形成过程中起决定性作用。成纤维细胞在瘢痕组织中的作用可能是其发生某种变异，造成胶原纤维的大量合成和瘢痕组织的收缩。也可能是由于创面愈合局部TGF-β1对成纤维细胞功能的影响导致瘢痕的形成。瘢痕疙瘩的形成与肥大细胞（MC）和成纤维细胞（FB）相互作用有关。在瘢痕疙瘩组织中肥大细胞MC的数量和体积均较正常皮肤增多、增大。某些刺激因素，如疖肿、毛囊炎、皮肤损伤等能激活MC，而活化的MC可分泌组胺，刺激FB的增殖和胶原合成，也可以抑制赖氨酸氧化酶活性使胶原连接异常，可溶性胶原增多。除此之外，MC还可产生过氧化物、白三烯、前列腺素、肝素、炎性因子等，引起局部水肿或血管舒张及白细胞浸润。MC和FB相互作用导致瘢痕疙瘩的形成。国内外研究发现，多种内源性细胞生长因子在瘢痕增生过程中起着重要作用。包括转化生长因子TGF-β，血小板衍化生长因子PDGF,表皮细胞生长因子EGF,成纤维细胞生长因子FGF,肿瘤坏死因子TNF-a等。在众多的生长因子中，TGF-β1在瘢痕形成中的作用尤为突出，。在成纤维细胞中，TGF-β刺激成纤维细胞细胞外基质蛋白的合成和沉积，同时抑制胶原酶的产生，并增加胶原酶抑制剂的产生。研究证实：增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中成纤维细胞在细胞增殖和胶原合成方面对TGF-β的反应不同，瘢痕疙瘩对TGF-β3的敏感性明显增加，而增生性瘢痕与正常皮肤无明显不同，这可能与细胞表面受体的数量、亲和力及受体亚型不同有关。而PDGF能增加创面成纤维细胞和炎性细胞的浸润，以及胶原和肉芽组织的产生，但如果作用过度，则会导致瘢痕过度形成。在体外，FGF能通过对Ⅰ型前胶原基因表达的下行调节作用抑制瘢痕疙瘩和正常成纤维细胞的胶原合成。研究发现，TNF-a对人皮肤成纤维细胞的增殖有明显的促进作用，并促进Ⅰ、Ⅲ型胶原和聚胺多糖的合成，且能直接抑制纤维粘连蛋白的产生和增加成纤维细胞内胶原酶和蛋白聚糖酶的活性，因此，TNF-a的缺乏可能会导致胶原的过度沉积，形成瘢痕。由于瘢痕疙瘩具有瘤样增生和侵袭性生长的特点，因此众多国内外学者对其细胞凋亡方面进行了研究。研究发现，与正常瘢痕相比，瘢痕疙瘩组织中有64种诱导细胞凋亡的相关基因表达明显下降，同时P53、Bcl-2表达增强，Fas基因移位突变，c-jun、c-fos转录和翻译水平增加，从而引起细胞的凋亡障碍，瘢痕疙瘩呈现出侵袭性生长的特点。二、胎儿皮肤创伤无瘢痕愈合研究进展1971年，Burrington发现妊娠中期的胎儿创伤后没有瘢痕形成，并提出“无瘢痕愈合”的概念，由此引发了国内外众多学者对无瘢痕愈合机制的研究。经研究发现，胎儿无瘢痕愈合的主要特征包括：1.胎儿创面愈合过程中缺乏急性炎症反应；2.胎儿创面成纤维细胞具有较强的游走性；3.伤口基质含有高浓度的透明质酸（hyaluronic acid,HA），且能维持较长的时间，这使得其细胞外基质（ECM）随形性好、流动性大，有利于成纤维细胞的增殖、游走和保持逆向分化；4.胎儿创面Ⅲ/Ⅰ型胶原的比例较成人高，愈合后胶原纤维呈正常网状排列；5.胎儿创面愈合过程中TGF-β和bFGF等生长因子低表达。与成年动物不同，胎儿的皮肤创伤愈合具有无明显急性炎症、上皮化迅速、细胞增生迅速、细胞外基质沉积迅速有序、TGF-β、bFGF表达少等生物学特性。一般认为胎儿的无瘢痕愈合与其所处的环境有关。首先，羊水富含生长因子和细胞外基质，如HA，Fn等，这些都是创面愈合过程中重要的调节因子。其次，胎儿皮肤组织氧张力较低，胎血清含大量胰岛素样生长因子-Ⅱ和透明质酸刺激因子。然而，Ferguson的负鼠创伤模型、以及Ihara、Martin等的研究证实，无瘢痕愈合与胎儿所处的环境无关，而与胎儿皮肤特有的性质有关。成纤维细胞是胶原纤维的产生者和创面愈合与组织修复的主要效应细胞，因此被认为是无瘢痕愈合的关键点之一。在胎儿创面上，成纤维细胞以正常皮肤中排列的方式沉积于基质，胎儿成纤维细胞可自主地调节其功能。胎儿的成纤维细胞有其自己的内在特点，能耐受低血清生长、无接触性抑制现象，其游走的能力也比成年的成纤维细胞强，胎儿创面在伤后3～5天即能见到成纤维细胞，而成年创面一般7天后才会有成纤维细胞出现。且胎儿成纤维细胞能分泌“游走刺激因子”（Migration stimulating activity factor, MSF），但在成年创面的渗液中MSF的阳性率也高达89.3%，说明胎儿成纤维细胞游走能力的加强可能是MSF与其他因子的共同作用所致。随着胎龄的增大，胎儿的成纤维细胞收缩能力增加，而伤口的过度收缩会导致瘢痕。胎儿皮肤的胶原含量低于成年皮肤的含量，实验证明胚胎皮肤的胶原和非胶原蛋白合成的增加速度较成年对照组高10倍，随着胎龄的增加，胶原的含量及胶原分布的密度也持续增加。胎儿皮肤中Ⅰ、Ⅲ型胶原含量也与成年不同，胎儿早期皮肤以Ⅲ型胶原为主，随着胎龄的增长，Ⅰ型胶原逐渐增多，Ⅰ/Ⅲ型胶原的比率也逐渐增高。而在成人的瘢痕愈合时，尤其是异常瘢痕形成时，往往伴有Ⅰ/Ⅲ型胶原比率的增高。且胎儿创面愈合后胶原纤维呈正常的网状排列，而瘢痕愈合的胶原排列紊乱，但其机制目前仍不清楚。胎儿的无瘢痕愈合中HA含量始终保持一个较高的水平，而成人伤后第7天HA水平下降至零，并且成纤维细胞HA受体密度大于成年成纤维细胞。近年来还发现胚胎伤后透明质酸刺激因子（HASA）的含量变化与HA变化呈平行关系。HASA的持续存在可不断刺激新的HA合成，而高水平的HA有利于成纤维细胞的增殖、游走及保持逆向分化特征。无瘢痕愈合是组织修复的最理想结果，为瘢痕的防治展示了美好的前景。特别感谢内容来源：《皮肤外科学》（第二版）杨蓉娅、戴耕武、潘宁主编2020年12月30日
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