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陈燕飞主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 感染病科 40多年来，硫唑嘌呤（AZA）一直被认为是诱导和维持自身免疫性肝炎（AIH）反应的标准治疗方法。然而，治疗通常需要终生维持，因为AZA停止后复发很常见。因此，需要替代治疗方案。既往研究已经表明，吗替麦考酚酯（MMF）可替代硫唑嘌呤（AZA）用于自身免疫性肝炎（AIH）患者的一线治疗。但目前还没有MMF作为一线治疗AIH患者长期反应和疗效数据。2022年9月，发表在《JHEPreports》的一项研究发现：与硫唑嘌呤相比，吗替麦考酚酯治疗的无应答率似乎更低，同时能够诱导更高的生化应答率。MMF治疗组的不耐受性明显低于AZA治疗组。MMF患者治疗后能够停药的概率显著高于AZA患者。因此可以证明MMF是AIH中安全有效的替代一线治疗方案。研究人员通过长达21年的前瞻性随访研究，共纳入了292名AIH患者（女性：213人；中位年龄：59[17-85]岁）。与AZA组相比，MMF组在12个月（86vs.71.8%；p<0.05）和随访结束（96vs.87.2%；p=0.03）时无应答率较低（p=0.02），完全生化应答率较高。AZA组的治疗变动更频繁（43.7%对11%；p<0.001），主要是因为不耐受，而MMF被证明是安全的（严重并发症3.8对18.8%；p=0.0003）。根据指南，MMF治疗组患者更符合停止免疫抑制治疗指征（p<0.05）。MMF似乎是AIH的一种有效的替代一线治疗方案，与AZA相比，4周无应答率较低，12个月和随访结束时完全生化应答率较高。在本文中，我们发现吗替麦考酚酯（MMF）作为替代一线免疫抑制剂的使用在长期内比AZA有效得多，4周无应答率较低，12个月和随访结束时应答率较高。此外，AZA治疗的患者更容易因为不耐受而改变治疗，而MMF治疗的患者更有资格实现治疗退出。MMF被证明是AIH中安全有效的替代一线治疗方案。 参考文献：1. DalekosGN,ArvanitiP,GatselisNK,GabetaS,SamakidouA,GiannoulisG,RigopoulouE,KoukoulisGK,ZachouK.Long-termresultsofmycophenolatemofetilvs.azathioprineuseinindividualswithautoimmunehepatitis.JHEPRep.2022Sep30;4(12):100601.doi:10.1016/j.jhepr.2022.100601.PMID:36411768;PMCID:PMC9674541.2022年12月12日
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任卫东主任医师 河北北方学院附属第一医院 内分泌科 需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？常见肝病分类1、病毒性肝炎由多种肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝脏病变为主的一种传染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝脏过度沉积的临床病理综合征，分为酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。非酒精性肝病：除酒精和其他明确的肝损害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病。4、药物性肝炎还有一种常见且不能忽视的肝病——药物性肝炎，又名药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在用药后5～90天内发生(特异质反应在5天内)，严重的药物性肝损伤可能导致患者出现继发性肾、脑功能损伤、急性肝衰竭，甚至死亡。在美国，超过50%的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝损伤仍是一种常见的药物不良反应，占所有药物不良反应的10%～15%。西药、中成药、中草药、膳食补充剂均可以导致药物性肝损伤。据统计，我国引起肝损伤的药物主要为各类保健品和传统中药（26.81%）、抗结核药（21.99%）、抗肿瘤药或免疫抑制剂（8.34%）。近年来，随着自服保健品和中草药的现象越来越多，由此导致的药物性肝损伤也越来越常见。研究显示，23.38%的患者在发生药物性肝损伤时合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基础肝病，此类患者的肝损伤表现更为严重，发生肝衰竭和导致死亡的风险也更大。当遇到一位肝功能异常的患者时，我们该如何判断其是药物导致的肝功能异常，而不是其他原因导致的肝功能异常？其具体诊断流程可见下图：药物性肝损伤（DILI）诊断流程图（BCS：巴德-基亚里综合症；IPH：特发性门静脉高压症；NRH：结节性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。R=（ALT实测值/ULN)/(ALP 实测值/ULN) ）停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药,约95%患者可自行改善甚至痊愈;少数发展为慢性,极少数进展为ALF/SALF。有报道,肝细胞损伤型恢复时间约(3.3±3.1)周,胆汁淤积型约(6.6±4.2)周。同时，美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持续2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)上述原则适用对象为药物临床试验受试者,且有待前瞻性系统评估,因此在临床实践中仅供参考。需要预防性应用保肝药物来减少药物性肝炎的发生吗？有人说，保肝药是一类“让人听了名字就忍不住想买的药物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均会表现出肝损害，让保肝药物越来越受欢迎。上述这些肝病患者在肝功能正常时一般不推荐常规服用保肝药，但仍有很多肝病患者经常提出：“我要不要吃点养肝护肝的药？”据《中国新闻周刊》报道，中国患者一年吃掉百亿元保肝药！在多个肺结核患者社群发现，从水飞蓟宾、双环醇、谷胱甘肽等化学药，到益肝灵、保肝丸、葵花护肝片等中成药，一大类被统称为“保肝药”的药物，成为结核病治疗的“标配”，贯穿整个疗程，部分患者服用的保肝药数量甚至比抗结核药还要多。很多患者“久病成医”认为“吃的抗结核药会造成药物性肝损害，所以要吃保肝药啊！”其实，服用保肝药，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。在动物模型中，一些药物被认为可以保护肝细胞，进而改善肝脏生化指标，在国内许多肝病治疗中被广泛使用。一些保肝药物的确具有降低血清谷丙转氨酶（ALT）的作用，然而指标的降低并不能完全真实地反映肝功能的改善。目前尚缺乏预防性应用保肝药物来降低药物性肝炎发生风险的多中心大样本随机对照研究，指南对预防性应用抗炎保肝药物的推荐意见级别为“弱推荐、中等质量”。专家意见1．有高危因素（有肝脏基础疾病、老年人群、营养不良）的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生率较高的抗结核药物。2.尽可能避免联合使用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、对乙酰氨基酚等。3.药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型药物性肝损伤可酌情减少用药剂量。比如对于抗结核药物所致药物性肝损伤（DILI）。4．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少药物性肝损伤的发生尚缺乏证据。专家推荐：（1)仅ALT<3倍正常值上限而无明显症状，酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物(2)ALT≥3倍正常值上限，或总胆红素≥2倍正常值上限，停用有关抗结核药物，密切观察下保肝治疗(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗 保肝药物分类保肝机制代表药物促肝细胞再生类促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱；保肝解毒类葡醛内酯、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁；缓解胆汁淤积类熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶类甘草酸类、双环醇；抗氧化类水飞蓟素。目前暂无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对药物性肝损伤有更好的疗效, 因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。保肝药常见用药误区01、盲目选择保肝药• 保肝药物的选择要有的放矢，不能盲目用药。•应在明确肝病类型后有针对性地保肝治疗。02、单一使用保肝药• 保肝药只能辅助性地治疗肝病。• 病毒性肝炎患者应先进行抗病毒治疗；酒精性肝病患者应先戒酒；药物性肝病患者应立即停用肝毒性药物并尽快清除体内残留药物。在此基础上使用保肝药才能起到保护肝脏的作用。单一使用保肝药物，治疗效果往往不佳。特别是病毒性肝病患者若长时间、单一地进行保肝治疗，可能失去抗病毒治疗的时机。03、过量使用保肝药有些肝病患者治病心切，可能过量使用某种保肝药或联合使用多种保肝药。殊不知，保肝药物进入体内，也需要在肝脏进行代谢，反而加重肝脏负担；而药物作用机制可能雷同，联合使用不仅会造成不必要的浪费还会增加不良反应，得不偿失。药师建议01、简化用药可选择1种具有多重作用机制的药物（如腺苷蛋氨酸），既能从多条途径保护肝细胞，又具备抗胆汁淤积作用，是较理想的选择。02、疗效确切避免使用疗效不明确的保肝药物03、安全监测肝病患者应该定期监测肝功能指标。但过分依赖降酶药物使转氨酶达到正常范围，造成一种“治好”的假象，也是不可取的。04、优化方案保肝药物不是用得越多越好，要根据不同的病因、病期、病情，针对性地选择1-3种。温馨提示：由于肝病患者的体质和病情不一，具体施治时应在医师指导下进行，避免自行用药和不合理用药。 生活小贴士少饮酒勿每日大鱼大肉，暴饮暴食，要均衡饮食避免熬夜劳累谨慎用药：特别是成分不明、疗效不确切的保健品；中草药（主要是何首乌、补骨脂、延胡索、大黄、决明子、附子、三七等）定期检查随访，以免延误最佳治疗时机常用保肝药物的临床应用1、维生素及促进代谢类药物 代表药物：水溶性维生素（如维生素C、复合维生素B）、辅酶A、辅酶Q10、肌苷、门冬氨酸鸟氨酸 、门冬氨酸钾镁等。 临床应用：各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。2、促肝细胞再生类药物 代表药物：促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱。 临床应用：急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝类药物 代表药物：还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛内酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。 临床应用：（1）治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤；（2）用于食物或药物中毒。4、降酶类保肝药 代表药物：联苯双酯、双环醇片。 临床应用：慢性肝炎、药物性肝损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。 用法用量：联苯双酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可减少本药的降酶反跳作用）5、利胆保肝药物 代表药物：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。 临床应用：自身免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。6、其他 甘草酸甜素制剂（如复方甘草酸胺、甘草酸二胺、复方甘草酸苷、异甘草酸镁注射液）、水飞蓟素、苦参素。 临床应用：各型肝炎如病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治疗。2022年11月07日397
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李蕴铷主任医师 东直门医院 肝病科 护肝的药，嗯，这是没问题的，你转氨酶高了，提示你肝脏有损伤了，吃点护肝的药是没问题的，但是呢，一定要继续找一下原因，到底是什么原因导致的，如果是一个急性的原因啊，比如说你喝了酒了，这两天感冒了，是一个这种啊，外界的一个刺激性的原因导致的。 那么吃了药好了就好了。 啊，如果是个慢性的原因，比如你有慢性肝炎啊，你现在吃给你保肝药，吃了以后肝功正常了，停药以后肯定会复发的啊。 所以这位朋友呢，要进一步检查检查原因啊，如果实在找不到原因呢，也要注意定期复查啊，停药以后复查一段时间啊。 如果说。 复查以后他没再反复，那那可能是个急性的，那问题不大，如果反反复复的话，一定要重视，嗯，咱们还是要就是找到引起转氨酶异常的原因，因为转氨酶异常它只是一个结果。 咱们得把原因给他解决了，后期他才不会反反复复的这样升高。 这位朋友说他57岁，转氨。2022年09月05日154
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江金华副主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院（东院） 肿瘤介入科 在我国慢乙肝是最常见的引起慢性肝损害的疾病，但近年来，自身免疫性肝病的发病呈上升趋势，自身免疫性肝病通常分为三种：自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC），另外还有由上述几种疾病重叠和变化引起的重叠变异综合症等。下面先就常见的AIH做一下阐述，以便让怀疑或确诊此病的患者，对该病的发生、发展、治疗和预后有一个初步的的认识，更好的配合相关的检查和治疗，以取得更好的疗效。一、概述：1950年Waldenstrom首先发现一种特殊类型的慢性肝炎，主要见于女性，伴有黄疸、丙种球蛋白明显升高及闭经，后期常发展成肝硬化。由于本病与系统性红斑狼疮存在某些相似的临床表现和自身抗体，后来Mckey即将其命名为“狼疮样肝炎”（lupoidhepatitis）。以后发现本病与系统性红斑狼疮病人在临床表现和自身抗体上有明显差别。1992年，国际会议将“自身免疫性肝病”和“自身免疫性慢性活动性肝炎”统称为“自身免疫性肝炎”（autoimmunehepatitis；AIH），并取消了病程6个月以上的限制，确定本病为非病毒感染性的自身免疫性疾病。二、定义：是一种病因不明的，以高球蛋白血症、有多种自身抗体和肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。基本病理改变是肝小叶周围有碎屑坏死，亦可出现桥样坏死，并有明显的淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。三、流行病学：在西欧和北美国家的人群中，AIH的患病率为0.1~1.2/10万人。在日本约为0.015~0.08/10万人。我国尚未见有关报道。病因还不清楚，有以下几种学说：自身免疫功能异常（ＣＴＬ、ＡＤＣＣ）、遗传因素（HLA-DR3、HLA-DR4）、病毒感染(分子模拟学说)、药物因素、食物添加剂大量食用包装或处理的薯片、薯条、玉米和小麦类零食，各种软饮料等四、分型：通常非为三型三种AIH亚型的特点类型AIH1型AIH2型AIH3型标记性抗体ANA，SMA抗LKM-1抗SLA/LPANA＞1:160(%)67229SMA＞1:160(%)62074血γ-球蛋白增高程度+++++女性患者比例(%)70不一定90高发年龄段(岁)10~30、45~702~1430~50对糖皮质激素的疗效反应良好中等良好发展成肝硬化的机会(%)458275五、常见的自身抗体：抗核抗体(anti-nuclearantibody,ANA)、抗平滑肌抗体(anti-smoothmuscleantibody,SMA)、抗肝肾微粒体抗体-1(anti-liverandkidneymicrosomeantibody-1,LKM-1抗体)、抗肝细胞溶质蛋白1抗体(antibodiestolivercytosolicproteintype1,LC-1抗体)、抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophilcytoplasmic)、抗肝胰自身抗体(autoantibodiestoliver-pancreas,LP)和抗可溶性肝抗原抗体(anti-solubleliverantigenantibodies,SLA)、抗人唾液酸化糖蛋白受体抗体ASGPR抗体(anti-humanasiaglycoproteinrecepterantibodies)六、病理改变：典型的慢性活动性肝炎的改变，伴有明显的汇管区淋巴细胞及浆细胞浸润(界板性肝炎，interfacehepatitis),有较少量的嗜酸及中性粒细胞。一般可见碎屑坏死(PN)，相邻的PN成桥样坏死（ bridgingnecrosis)和全腺泡／小叶性坏死(panacinarnecrosis),严重的病例相邻的全腺泡坏死相互融合为亚大块和大块肝坏死（submassive,massivenecrosis)。脂肪变较少见。常在发病后2年由高度活动性病变向肝硬化过渡。最后发展成大结节性肝硬化。七、临床表现1．起病和病程：常呈慢性迁延性病程。多数患者起病比较缓慢，随着病情的进展，晚期可出现肝硬化和门脉高压症。起病时多无特异性症状，易误诊为其他疾病，等到出现持续性黄疸，并经肝功能和血清自身抗体的检测后，才诊断本病。部分患者亦可急性起病，大约有25%左右的病人发病时类似急性病毒性肝炎。2．性别和年龄：多见于女性，男女之比为1:4~6。此病多见于青少年，大约50%的患者年龄介于10~20岁之间。部分病人则发病于绝经期妇女。3．主要症状和体征：患者症状与慢性肝炎相似，常见的症状有乏力、食欲减退、恶心、厌油腻食物、腹胀等。有时可有低热、上腹或肝区疼痛。女性患者月经不调或闭经者比较常见。黄疸比较常见，多为轻度或中度，深度黄疸比较少见。大约有20%的患者可以没有黄疸。可伴有肝脾大、蜘蛛痣和肝掌。在进展到肝硬化时，还可出现腹水和下肢浮肿。肝外表现:关节疼痛：对称性、游走性、反复发作，无关节畸形；皮损：皮疹、皮下出血点或瘀斑、毛细血管炎；血液学改变：轻度贫血、白细胞和血小板减少，Coombs试验阳性的溶血性贫血少见，少数可伴有嗜酸性粒细胞增多；胸部病变：胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化或纤维性肺泡炎、肺动静脉瘘、肺动脉高压；肾脏病变：肾小球肾炎、肾小管酸中毒。内分泌失调：类似Cushing体征、桥本甲状腺炎、粘液性水肿、甲状腺功能亢进、糖尿病，男性乳房增大、女性月经不调。AIH患者伴有风湿病者并不少见，如SS、SLE、RA等。部分病人可有溃疡性结肠炎。4．实验室检查：肝功能试验：血清胆红素常轻度或中度增高，以血清转氨酶升高为主，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和碱性磷酸酶也（ALP）升高。γ-球蛋白明显增高，这是AIH的特点之一。免疫血清学检查：AIH患者的血清中可以测出多种自身抗体，这是本病的特征性的临床表现，也是诊断的主要依据。5.归纳起来共有如下特点：多见于女性。多数患者的起病比较隐袭缓慢。血清γ-球蛋白水平显著增高，以IgG为主。血清转氨酶轻度或中度增高。血清中可检测出滴度较高的ANA、SMA、LKM、SLA/LP等自身抗体。病毒性肝炎的标记物均为阴性。肝组织病理检查显示慢活肝的组织学改变，如汇管区碎屑样坏死或小叶中央区与汇管区之间的桥样坏死，伴有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润。无胆管损伤。排除其他原因的肝病，如病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物对肝脏的损害、肝豆状核变性(Wilson病)、酒精性肝病、其他自身免疫性疾病等。无酗酒，新近没有用过肝毒性药物。对肾上腺皮质激素或免疫抑制药物治疗有效八、治疗治疗目的是迅速缓解病情和使患者处于持续的缓解期。1.一般治疗：适当限制体力活动和休息。忌酒。进食低脂、高蛋白和含维生素丰富膳食。避免使用对肝脏有损害的药物。2.药物治疗：2.1肾上腺皮质激素：常用的制剂是泼尼松或泼尼松龙。多数病人经肾上腺皮质激素治疗后，除了临床症状减轻、肝功能化验指标好转外，肝脏的病理组织学也会有不同程度的改善，不过，多数学者追随观察的结果显示，最终发展为肝硬化的几率并无明显降低。常用剂量为每天口服泼尼松或泼尼松龙40~60mg，疗程宜长，待临床症状和肝功能生化指标改善，病情获得缓解后，剂量可以减少，但减量必须要慢，过早减量或停药，病情容易再次加重或复发。如果单用肾上腺皮质激素治疗不能使病情缓解，则可以考虑与硫唑嘌呤等免疫抑制剂联合治疗。肾上腺皮质激素最好选用泼尼松龙，因为口服泼尼松后，须在肝内转化为泼尼松龙后才能发挥治疗作用，当肝功能受损的病人，这种转化作用可能存在障碍。肾上腺皮质激素的副作用有满月脸、痤疮、多毛、骨质疏松、体重增加、血压增高、诱发糖尿病、容易继发感染等。2.2硫唑嘌呤:单用硫唑嘌呤治疗AIH的疗效较差，通常在肾上腺皮质激素治疗中因疗效不理想、肾上腺皮质激素的不良反应较大或经肾上腺皮质激素治疗后病情已趋缓解，外加硫唑嘌呤联合治疗。常用剂量为每日泼尼松龙30~40mg和硫唑嘌呤75~100mg。硫唑嘌呤的副作用主要是抑制骨髓的增生，大剂量和长疗程应用时必须重视，应该观察血象的变化。此外，也可以出现粘膜溃疡、恶心、食欲减退、脱发等副作用。2.3其他保肝护肝药物：如甘草酸制剂、水飞蓟制剂、有保肝护肝作用的各类中药、熊去氧胆酸等。3.单一治疗还是联合治疗：3.1单一治疗：儿童，年轻女性已妊娠或意欲妊娠者；恶性肿瘤患者；白细胞明显减少者；对硫唑嘌呤失耐受者（如硫唑嘌呤甲基转移酶缺乏）3.2联合治疗：成年AIH，无应用硫唑嘌呤禁忌症者，如白细胞减少、药物性淤胆等；停经后妇女，肥胖、情绪不稳定者；糖尿病、不稳定性高血压、骨质疏松、痤疮等。单一治疗联合治疗第一周泼尼松60mg/d泼尼松30mg/d，硫唑嘌呤50mg/d第二周泼尼松40mg/d泼尼松20mg/d，硫唑嘌呤50mg/d第三周泼尼松30mg/d泼尼松15mg/d，硫唑嘌呤50mg/d第四周泼尼松30mg/d泼尼松15mg/d，硫唑嘌呤50mg/d维持量泼尼松20mg/d泼尼松10mg/d，硫唑嘌呤50mg/d3.3免疫抑制剂疗效判断标准：完全缓解①症状显著改善或基本消失。②肝功能改善。③肝活组织学恢复正常，或显示病变活动度最低。部分缓解治疗至12个月时，肝功能不能恢复至正常；或者肝功能虽恢复正常，但肝组织学仍显示炎症持续存在。无效不论症状有无改善，有下列情况之一者为无效：①治疗至6个月时无进一步改善。②肝活组织学治疗前后无显著改善。治疗失败即使提示疾病活动性的指标有所改善，但症状加重，病情恶化。复发经治疗完全缓解后，ALT／AST又回升至正常上限2倍以上，肝活组织学显示病变再度活动。九、肝移植经药物治疗无效、病程进入晚期的患者，可考虑肝移植治疗。肝移植手术后，AIH仍会复发，所以必须继续应用免疫抑制剂治疗，以降低AIH的复发率。自身抗体持续阳性与AIH复发无明确的关系。停药后复发的患者，仍可恢复开始时的诱导治疗方案，一般仍可再次诱导完全缓解。鉴于多次复发的患者，对免疫抑制剂不良反应的发生率较高，诱导治疗达到缓解后（临床症状消失，ALT／AST恢复至正常上限2倍以下），应用低剂量的免疫抑制剂维持治疗，长期用药以维持缓解。硫唑嘌呤单一用药不能诱导缓解，但可维持缓解。AIH患者对免疫抑制剂治疗的反应已知与基因背景有关，HLA-DR3阳性患者完全缓解者少复发者多，阴性则相反。十、预后自身免疫性肝炎的预后与炎症活动严重程度及宿主遗传素质有关，重症患者不经治疗10年死亡率为90％。经过恰当的免疫抑制治疗，在高度活动性的自身免疫性慢性肝病患者中约60%在3年内病变静止，5年的存活率平均为90%。2022年02月21日995
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赵建学主任医师 江苏省中医院 肝病中心（感染科） 丙氨酸转氨酶（ALT）是反映肝脏炎症活动的直接指标，对于ALT水平升高的慢性乙型肝炎病毒（HBV）患者应进行抗病毒治疗，但ALT作为临床抗病毒治疗指标也存在一定的局限性，多项研究显示，大部分ALT正常的HBV感染者也存在不同程度的肝脏炎症及纤维化，甚至发展为肝硬化[1-5]和肝细胞癌（HCC）[6-8]。因此，在临床上对于一部分ALT水平正常的慢性HBV患者可能仍需要进行抗病毒治疗。选择合适的抗病毒治疗时机并进行有效的治疗对于患者来说至关重要。 ALT正常的慢性HBV感染者疾病进展过程中的影响因素 ALT正常的慢性HBV感染者肝硬化及HCC等疾病进展过程中伴随着多种因素的影响，包括病毒水平、患者年龄、HBeAg状态、ALT水平、性别、肝硬化/HCC家族史及合并代谢综合征/非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/糖尿病等代谢性疾病[9]。 病毒水平：HBV DNA复制与远期肝硬化、HCC的发生风险显著相关。HBV DNA水平升高提示进展为肝硬化和HCC的风险较大。 ●年龄、HBeAg状态：大多数慢性乙型肝炎患者出现HBeAg清除伴或不伴抗-HBe形成，可出现疾病进展终止，这与患者的年龄显著相关。年龄增长（＞35岁）和HBeAg持续存在可显著增加晚期纤维化的发生风险。 ●ALT水平、性别、肝硬化/HCC家族史：高ALT水平、男性或有肝硬化/HCC家族史的患者发生肝硬化和HCC的风险较大。 合并代谢综合征/非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/糖尿病等代谢性疾病：肝炎病毒、宿主和环境之间的相互作用影响肝脏疾病的发生发展。ALT正常的慢性乙型肝炎感染者伴随高代谢状态，提示发生肝纤维化、肝硬化和HCC的风险较大。 ALT正常的慢性HBV感染者治疗时机的选择 在制定抗病毒治疗策略时，应综合分析相关危险因素，选择适当的治疗时机和治疗方案，延缓疾病进展，降低远期肝硬化和HCC的发生率。ALT≤正常值上限（ULN）通常认为是肝功能正常。中国指南中ALT正常的慢性HBV感染者在HBV感染自然史中常包括慢性HBV携带状态（免疫耐受期），非活动性HBsAg携带状态（免疫控制期）。对于ALT正常的慢性HBV感染者，若存在以下四种情况之一者则称之为特殊人群，可以进行抗病毒治疗[10,11]： 肝组织学检查提示显著炎症和/或纤维化（G≥2和/或S≥2）； ●有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年龄＞30岁； ●年龄＞30岁者，无创诊断技术检查，存在明显肝脏炎症或纤维化； ●HBV相关肝外表现（如HBV相关肾小球肾炎血管炎、结节性多动脉炎等）。 但对于真正处于免疫耐受期、免疫控制期或其他ALT正常一般人群（HBV DNA阳性、ALT正常，没有上述4种特殊情况人群）的HBV感染者，暂不建议治疗，其主要原因是这部分患者疾病进展缓慢和抗病毒治疗效果欠佳[10]。 综上，临床上需要正确评价ALT水平正常与肝脏炎症的关系，对ALT水平正常的慢性乙型肝炎抗病毒治疗时机的选择应该综合考虑多方面影响因素，若患者存在明显的炎症或肝纤维化等症状时，应及时进行抗病毒治疗。2021年03月04日816
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吴小兵副主任医师 海军军医大学第三附属医院 肝胆外科 保肝药物主要有以下几类，作用机理各不相同。请按需选取。 1）：抗炎类药物。主要是甘草酸类制剂。非特异性抗炎作用可改善肝功能。已发展到第四代，有异甘草酸镁注射液，甘草酸二铵肠溶胶囊。 2）：抗氧化类药物。有水飞蓟素类和双环醇。 3）：解毒类保肝药物。代表药物为谷胱甘肽。可从多方面保护肝细胞，可参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖，脂肪，及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可减轻组织损伤促进修复。 4）：肝细胞膜修复保护剂。代表药有多稀磷脂酰胆碱。可从多个方面保护肝细胞免受损害，促进肝细胞的再生，调节肝脏的能量代谢，降低炎症反应，防治肝纤维化。 5）：利胆类药物。有s-腺苷蛋氨酸类如丁二磺酸腺苷蛋氨酸。还有熊去氧胆酸。促进肝内淤积胆汁的排泄，从而达到退黄，降酶，及减轻症状的作用。多用于伴有肝内胆汁淤积的各种肝病。 用得好保肝，用不好伤肝。保肝要慎重，用药要合理。2020年02月28日2356
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2019年09月11日4243
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尹有宽主任医师 复旦大学附属华山医院 感染病科 临床将多种保肝药物用于预防和治疗各种原因所导致的肝损伤，但关于如何使用保肝类药物仍存争议，对于药物种类和疗程选择等具体问题缺乏统一认识。各种媒介中也出现过五花八门的保肝药分类，但证据选择和评估标准欠规范，存在误导临床应用的情况。为此，笔者汇总了中华医学会等组织发布的肝病相关诊疗/防治指南和专家共识，便于更准确的指导临床保肝药物的应用。 抗炎保肝药物分类 由中华医学会感染病分会、肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会于2014年发布的《肝脏炎症及其防治专家共识》中对临床中常用的抗炎保肝药物进行了明确分类： 抗炎保肝药物的选择 由中华医学会肝病学分会药物性肝病学组于2015年发布的?药物性肝损伤诊治指南?中对保肝药物的使用做了如下描述： 由中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组于2010年发布的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中指出建议根据疾病活动度和病期以及药物效能和价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素（宾）甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种中西药物，疗程通常需要6～12个月以上。 慢性乙型肝炎临床路径（2016年版）明确指出：保肝药物选择包括还原型谷胱甘肽、多烯磷酸胆碱、甘草酸制剂、双环醇、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等，用药时间视病情定。 药物性肝损伤临床路径（2016年版）明确指出：根据肝损伤类型，合理选择抗炎保肝类药物的治疗。肝细胞损伤型可选择甘草酸制剂、双环醇；胆汁淤积型可选择熊去氧胆酸、S-腺苷-L-蛋氨酸。 非酒精性脂肪性肝病临床路径（2016年版）明确指出：应用保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化。保肝抗炎药物：合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素(宾) 、甘草酸制剂、双环醇、维生素E、熊去氧胆酸、S2腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等1～2种药。 抗炎保肝药物应用方法及注意事项 1.主要用药原则 （1）对于抗炎保肝药应按照循证医学的原则选用，以提高疗效。 （2）不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用。 （3）用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案。 （4）部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹等，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊。 2.联合用药 不同药物其作用机制和作用位点不同，合理搭配有望更好地起到保肝作用。保肝药物不是用得越多越好，而应根据患者不同的病因、病期和病情，针对性地选择2~3种联用。 3.用药疗程 一般认为，已取得疗效者，应根据病情逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复。推荐应用抗炎保肝药物4~12周后根据肝功能监测结果酌情调整用法、剂量及疗程。 参考文献 1.中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.《肝脏炎症及其防治专家共识》 2.中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.《药物性肝损伤诊治指南》 3. 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.《非酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)》 4.国家卫生计生委. 《慢性乙型肝炎临床路径（2016年版）》、《非酒精性脂肪性肝病临床路径（2016年版）》、《药物性肝损伤临床路径（2016年版）》 本文由 首都医科大学附属北京佑安医院 刘梅教授 原创投稿，肝胆相照平台长期有奖征稿，欢迎投稿至邮箱：tougao@igandan.com2019年09月11日2021
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