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2017年12月21日
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王大见主任医师 济南市皮肤病防治院 皮肤科 很多朋友都看过电影《非诚勿扰2》，当中孙红雷饰演的香山得了“不治之症”恶性黑色素瘤，相信许多观众和电影中葛优饰演的角色一样，从来没听说过黑色素瘤。李香山说过一句话“有黑痣赶紧点”，想必大家都记忆犹新。这部电影不仅火了“见与不见”这首诗，更火了一个大家都知之甚少的疾病——黑色素瘤，但是有关黑色素瘤的大部分描述，从医学上讲其实是不正确的，有可能误导观众。李香山也正是因为这个“不治之症”放弃治疗最终选择了跳海自杀而结束自己的生命遗憾的离开人世。看完这个电影之后很多观众内心感到一阵惶恐，“有黑痣赶紧点”这句台词引起了不少有痣人士关注，他们都担心自己的黑痣是否会发生癌变，去医院要求祛痣的人数急剧上升。那一年，济南市皮肤病防治院医务科王大见主任的皮肤外科门诊挤满了祛痣的患者2016年08月24日0
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徐伟晶主治医师 济南市槐荫人民医院 肛肠科 一 定义 恶性黑色素瘤亦称黑色素癌，是起源于表皮黑色素细胞或色素痣的恶性肿瘤。本病可见于任何年龄，较多见于中年和老年，女性稍多于男性。恶性黑色素瘤是一种少见的恶性肿瘤，世界备地的发病率每年均低于1～2／10万人口，但澳大利亚的昆士兰邦年发病率达16／10万人口。黑种人和亚洲人很少患此病。我图上海地区有资料统计为0.41／10万人口。过去认为本病是恶性程度高、转移快的肿瘤，近年来发现其恶性程度并不象过去所认为的那么高，雀斑样痣黑色素瘤5年存活率高达80％～90％。结节型黑色素瘤在转移前接受过治疗的患者，5年存活率约50％～60％。 传统医学对恶性黑色素瘤的认识追溯到2000多年前的医学典籍《黄帝内经》，特别是晋末医家刘涓子所著的《刘涓子鬼遗方》及隋朝医家巢元方所著的《诸病源候论》中都详尽地记载了“脱疽”“黑子”的临床表现，与恶性黑色素瘤类似。明代医家所撰的《外科正宗》记载了对本病内外相结合的治疗方法。传统医学对恶性黑色素瘤的治疗积累了丰富的经验，且疗效稳定，不良反应少；在减轻痛苦，延长生存期，提高生命质量方面有较大的优势。恶性黑色素瘤在传统医学中称谓不一。在中国传统医学中，归属于中医学所说的“黑子”“黑疔”“脱疽”“历疽”等范畴。 二.中医病因病机 中医学对黑色素瘤的认识渊远流长，自公元前2世纪成书的《黄帝内经》记载本病以后，历代医家从不同的侧面对本病的认识和治法作了许多探索，形成了一套完整的辨治体系。综合诸医家的论述，认为本病的发生与机体内外多种致病因素有关。一是热毒：情志不畅，肝气郁结，久而化火，肝胆火毒循经而发；二是湿浊：饮酒食甘，脾失健运，湿浊内生，发于肌肤；三是气滞血瘀：肝失疏泄，气机不畅，气行受阻，凝滞孙络而成；四是正虚：先天禀赋不足，脏腑功能失调，或房劳过度，损伤肾之真阴真阳；五是外邪侵袭：风、热、暑、湿、燥、火外邪侵袭肌肤久而毒积脏腑，真阴枯灼，终发恶疮。三.临床检验 对恶性黑色素瘤诊断的有效手段是活组织检查，目前一般主张小病灶者全部切除并活检，大病灶力争全部切除，并作植皮术。如全部切除确有困难，可作部分切除。诊断一经证实，则在活检过的区域尽快作广泛切除。有经验与有条件的实验室可作冷冻切片，对快速诊断有帮助。诊断恶性黑色素瘤的条件通常有：1.瘤细胞的间变可异型性，主要是核增大而深染，细胞形态大小不一； 2.交界活性 表皮真皮交界处瘤细胞不典型增生，细胞分散不成巢，或巢与巢融合，表皮突之间的基底层有不典型黑色素细胞连续增生；3.不典型瘤细胞突破基底膜进入真皮；4.除Spitz痣外,所有的痣细胞瘤在真皮内部都无核分裂相，如有，常为恶性黑色素瘤的征象；5.瘤细胞散布表皮全层；6.细胞不成熟，即从真皮层到深层瘤细胞无逐渐变小变长现象；7.间质反应 在皮内痣的深层可见较多致密的网状纤维包围单个分散的痣细胞，而恶性病变的间质反应较轻；8.黑色素形成增加；9.真皮带状炎症浸润；10.表面溃疡形成。在以上各项诊断条件中，1～5项更为重要，而后5项可作为参考条件。四.临床表现及实验室检查（一）临床表现1）可发生于身体任何部位，特别是足底、手掌、肛门周围、外阴、腰及头颈部。通常起初为棕色或黑色或蓝黑色小点，呈浸润性生长，且快，坚韧，无毛，大小不等，迅速破溃，沿淋巴管可见细线状色素沉着，围绕原发灶出现多发性、隆起的卫星结节。 2）晚期肿瘤向深部浸润，并可出现淋巴结转移等症状。 中医学认为黑色素痣自初生长，好发于面部、四肢，为黑褐色斑点，可高于皮肤，无不适感，随着年龄增长而长大，妇女孕期褐斑增多。西医学认为色痣分雀斑、幼年痣、胎斑和蓝痣，均属色素细胞的良性改变，很少有恶性改变。交界痣可变为恶性黑色素瘤，也有原发便是恶性者。黑色素瘤来自黑色素细胞。头面部、四肢多见。其他部位也有发生。从黑色素痣恶变到恶性黑色素瘤的病变过程大约从几个月到数十年。局部黑色素痣长大，色素加深，隆起丘状或结节状，色调不匀，周围出现炎性反应或散在深黑色斑点，易结痂或破溃出血，均要考虑有恶变的可能性。摩察和损伤后恶性黑色素瘤可形成溃疡，溃烂处可流出略带黑色血性渗出物，四周皮下可有色素沉着，随着病情的发展，周围淋巴结可出现区域性肿大。个别病例可出现早期肺转移或其他器官转移。 皮肤恶性黑色素瘤的不同分型有相应的临床表现。 1．结节型此型临床最为常见。其特征是肿瘤呈结节状突出于皮肤表面，颜色较为一致，为黑褐色或灰红色，亦有偶见无色的。肿块表面多规则，或菜花状，或息肉状，或菌状。表面常发生溃疡。肿块于短期内常迅速增大，达数厘米不等。 2．蔓延型此型呈表浅湿疹样外观，多由原位黑色素瘤浸润发展而来，肿瘤周围皮肤具有湿疹样变化。蔓延型湿疹样恶性黑色素瘤的边缘不规则，表面凹凸不平，呈灰黑色、灰白色、淡红色等杂乱色。 3．雀斑型此型多由原位病变恶性雀斑发展而来。瘤块附近表皮具有雀斑样特征。其边缘变极不规则，但表面却呈扁平状，颜色多呈不同程度之棕色，亦可与蔓延型相似。本型常于老年面部雀斑病变基础上发生，不过我国较少见。 4.特殊型肿瘤位于真皮深部和皮下组织内，呈小结节状，境界清楚，但无包膜，呈现灰白色或灰蓝色，质硬，常伴有局部淋巴结转移。（二）实验室检查1）病理活体组织检查，切忌针吸、咬取、切取活检，以防扩散。确诊后应于48小时内作根治手术。2）恶性黑色素瘤的吸32P率较色痣高，故静脉注射99P100～150μCi，即可鉴别。3）无色素性黑色素瘤常不易诊断，可做3，4羟苯胺酸DPa试验，如呈阳性反应，表示瘤细胞确实由黑色素母细胞而来。五、诊断及鉴别诊断（一）诊断1.凡有色素的结节，或色素结节呈溃疡表现者，应高度疑及本病之可能。2.对交界痣应进行密切观察，若黑痣在短期内很快长大，色素明显加深，并向四周扩散，或黑痣毛突然自行脱落，或黑痣有瘙痒感，或黑痣周围出现颗粒状卫星结节，所属区域淋巴结肿大等，均是诊断本病的重要表现。3.活检病理检查，镜下则见上皮样瘤细胞、梭形瘤细胞、黑色素成分混合构成，结构复杂、形态多样。4.Fontana染色可显示黑色素瘤；电镜下观察可见黑色素小体；免疫酶标（S-100）观察阳性。这些均可确诊本病。（二）鉴别诊断 本病应注意与良性交界瘤、幼年性黑色素及细胞性蓝痣相鉴别，亦更应注意与基底细胞癌相鉴别。还应注意与硬化性血管瘤、老年痣、脂溢性角化病、甲床下陈旧血肿相鉴别。1.良性交界痣 镜下所见为良性大痣细胞，并无异性细胞，仅在真皮内生长，其炎性反应不明显。2.幼年性黑色素瘤 于小孩面部呈生长缓慢的圆形结节。镜下见细胞呈多形性，有核分裂。瘤细胞不向表皮浸润，且瘤体表面亦不形成溃疡。 3.细胞性蓝痣 好发于臀、尾骶、腰部，呈淡蓝色结节，表面光滑而不规则。镜下可见树枝状突的深黑色细胞、大棱形细胞，并集合成细胞岛。有核分裂相或坏死区时，应考虑到有恶变的可能。4.基底细胞癌 是上皮细胞的恶性肿瘤。由表皮的基底层向深部浸润，癌巢周围为一层柱状或立方形细胞。癌细胞染色深，无一定排列。癌细胞内可含黑色素。5.硬化性血管瘤 表皮过度角化，真皮乳状增殖，扩张的毛细血管常被向下延伸的表皮突围绕，貌似表皮内血肿一样。 6.老年痣 见于老年人体表呈疣状的痣，表皮过度角化，粒层部分增厚或萎缩，棘层肥厚，基层完整，亦可有色素增加。真皮乳头增殖，外观呈乳头瘤样增生。7.脂溢性角化病 病灶亦呈乳头瘤样增生，表皮下界限清楚，角化不完全，粒层先增厚，后变薄甚或消失，增生的表皮细胞内可有少量或较多的黑色素。8.甲床下血肿 多有相应外伤史。镜下为干枯的血细胞，可有上皮成纤维细胞增生。2010年02月23日16627
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邹先彪主任医师 深圳大学附属华南医院 皮肤性病与医学美容科 在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO，Clinioal society of clinical oncology）的支持下，由CSCO黑色素瘤专家委员会组织国内多名肿瘤学界专家，以循证医学证据为基础，综合分析评价了国内外相关资料，于2008年8月正式发布了第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，详细内容如下： 恶性黑色素瘤(MM)是恶性程度较高,临床预后较差的恶性肿瘤。在西方国家属于发病率前5位而死亡率第1位的恶性肿瘤。在我国,由于以前MM发病率较低,未引起人们足够重视,近年来其发病率增长迅速,而临床医生对其诊断和治疗与其它恶性肿瘤相比较为生疏。在MM的规范化诊断治疗方面,与西方国家也存在较大差距。 为宣传普及黑色素瘤知识并促进中国MM诊断治疗的规范化,2007年5月,在解放军南京八一医院秦书逵教授及北京肿瘤医院郭军教授的倡导下,CSCO黑色素瘤专家委员会正式成立,并先后在杭州、南京等地召开了专家组会议。小组十几位专家教授以循证医学证据为基础,综合分析评价了国内外相关资料, 于2008年8月正式发布第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》,并希望通过循证医学证据的不断补充,最终制定出适合中国患者的黑色素瘤诊治指南,为国内临床医生提供实用的临床实践工具。本报将对《共识》内容进行分期连续刊登,敬请关注。1. 概述 MM是皮肤肿瘤的一种,由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变而成,多由痣或色素斑发展而来,一旦进入快速生长期,则预后差、死亡率高。90%的MM发生于皮肤,最常见于背部、胸腹部和腿部,可见于足底、指趾、甲下和头皮,少数发生于外阴、消化道和眼内。MM与鳞癌和基底细胞癌不同,后两种起源于表皮的角质细胞,预后较好。 早期MM经外科扩大切除后95%~100%可治愈。因此,早期发现与早期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大、隆起、破溃不愈、边缘不整或有切迹和锯齿、颜色改变、局部形成水疱、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大、移行转移(经由淋巴管在原发病灶与区域引流淋巴结之间形成皮下结节)和远处转移。常见的远处转移部位包括远处皮肤、淋巴结、肺、脑、肝、骨等。 MM预后与患者性别、年龄、肿瘤部位、厚度、淋巴结转移个数及乳酸脱氢酶(LDH)等相关。通常,女性患者预后好于男性;发生于四肢的MM预后最好,躯干其次,头颈部最差;分期较早者预后较好;LDH较低者预后较好,LDH4.5 mm者10年生存率为30%。2. 流行病学与病因学 MM是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤,年增长率约3%~5%。MM平均发病年龄为45岁,50岁以后发病率随年龄增长而升高。 白种人发病率高于其他肤色人种。英国近5年来MM男性发病率增加了28%,女性增加了12%。美国2007年估计MM新发病例59940人,死亡约8110人。澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM高发地区,发病率分别为40例/10万和30例/10万。中国和日本等亚洲国家发病率较低,但增长迅猛。北京市八城区统计资料显示,2000年MM发病率为0.2例/10万,2004年已达1例/10万。 MM的病因学在白种人中研究较多,主要认为其与日照相关。日光中的紫外线灼伤皮肤诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB均可诱导MM的发生,但UVB在破坏黑色素细胞的某种基因并诱导MM发病中起主要作用。研究已证实,位于9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是造成黑色素瘤高遗传易感性的主要原因。 亚洲和非洲地区的MM患者原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方,其病因尚不明确。不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长,如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等。内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清楚。3. 病理类型 MM常见病理类型有浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样和肢端雀斑样;少见类型有促纤维增生性、起源于蓝痣的、起源于巨大先天性痣的、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤和持续性黑色素瘤等;临床变异型有无色素性黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、甲下黑色素瘤、溃疡形成型和疣状表型等。 浅表扩散型 白人中最常见类型,约占常见病理类型的70%,主要发生于普通皮肤,以水平生长期为特点,表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向性生长,发生于垂直浸润期之前,预后相对较好。见于年轻患者间歇性接受日光照射部位的皮肤,好发于背部和女性下肢,通常由痣或皮肤的色素斑发展而来,一般外观不规则,颜色各异,可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素,边缘可伴瘙痒,直径多>0.5 cm。 结节型 约占15%。定义为处于垂直生长期的侵袭性最强的MM亚型,常表现为快速生长的色素性结节(偶尔为无色素性结节),呈半球形,可出血或溃疡,有的似血性水疱,诊断时一般皮肤浸润较深。常位于间歇性日光照射的部位,多来源于痣,也可呈跳跃式生长,原发病灶处无可疑的色素痣或损伤。可发生于任何部位及任何年龄,但>60岁的老年人和男性更多见。 恶性雀斑样 约占10%。定义为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生,下延至毛囊壁和汗腺导管,并伴有严重的日光性损伤,同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。通常发生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位,预后相对较好。该类型并非由痣发展而来,往往在暴晒后多年发病。早期表现为深色不规则的皮肤斑点,可被误认为老年斑或灼伤斑。 肢端雀斑样 白种人发病率低,约占5%,与紫外线关系不大。定义为位于手掌、足底或甲下等无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤,常发现较晚,是有色人种最常见的MM类型。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见,近期报告显示,亚洲人中该亚型占58%,黑色人种中该亚型占60%~70%。好发于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等),因发病部位特殊且隐匿而易被忽视。浅表扩散型 结节型 恶性雀斑样 肢端雀斑样病理报告模式(病理学报告应包括以下内容):(1) 通用的病理学诊断要素: 肿瘤部位、大小(最大径)、组织学类型(2) 形态学预后指标: 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度(Clark浸润水平)、肿瘤厚度(Breslow厚度) 是否有溃疡形成 肿瘤细胞的核分裂象 肿瘤浸润淋巴细胞(+为少量,+++为大量) 淋巴管血管浸润 镜下卫星灶 切缘是否有肿瘤累及(3) 免疫表型: 根据实际情况选择标志物进行检测,并报告检测结果4 临床病理分期参照美国癌症联合委员会(AJCC) 2002年恶性黑色素瘤(MM)分期标准ⅠA期 pT1aN0M0ⅠB期 pT1bN0M0 pT2aN0M0ⅡA期 pT2bN0M0 pT3aN0M0ⅡB期 pT3bN0M0 pT4aN0M0ⅡC期 pT4bN0M0Ⅲ期 任何TN1~3M0Ⅳ期 任何T任何NM1ⅠA期 T1aN0M0ⅠB期 T1bN0M0 T2aN0M0ⅡA期 T2bN0M0 T3aN0M0ⅡB期 T3bN0M0 T4aN0M0ⅡC期 T4bN0M0ⅢA期 T1~4aN1aM0 T1~4aN2aM0ⅢB期 T1~4bN1aM0 T1~4bN2aM0 T1~4aN1bM0 T1~4aN2bM0 T1~4a/bN2cM0ⅢC期 T1~4bN1bM0 T1~4bN2bM0 任何TN3M0Ⅳ期 任何T任何N M15 治疗流程和原则(一)明确诊断及分期(完整切除病灶) ① 当发现痣或色素斑有恶变倾向时,应立即完整切除并将可疑病灶送病理检查(切缘一般为1~3 mm);② 病理报告须包括以下信息:亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润及免疫组化结果等;根据病理报告决定扩大切除范围并评估预后;③ 确诊MM后行全面体检,进行局部、区域及易转移远隔部位的影像学检查,确定肿瘤分期。体检时要特别注意皮肤和淋巴结。应检查包括肺、肝、骨、脑及远处皮肤淋巴结等易转移部位,原发灶在下肢者应注意检查盆、腹腔淋巴结。(二)前哨淋巴结活检(SLNB) 提倡行SLNB,或由浅表淋巴结B超检测结果(需有经验的超声科医师判断淋巴结有无转移)来替代SLNB。SLNB一般在扩大切除术前实施,可在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等定位前哨淋巴结。 NCCN指南建议,Ⅰ期和Ⅱ期患者可考虑行SLNB。多项临床试验评价了SLNB的意义,其中规模最大的为MSLT研究。该研究共纳入1347例患者(可评价1327例)。原发灶切除后将患者随机分组,一组行SLNB,若活检阳性则行区域淋巴结清扫;另一组原发灶切除后观察。结果显示,SLNB较安全,并未增加相关死亡率。与观察组相比,SLNB组的5年无病生存(DFS)率显著升高(78.3% 对73.1%,P=0.009),但5年总生存(OS)率无差异;SLNB组中活检阳性者的MM特异性死亡率显著高于阴性者(26.2%对9.7%,P2 mm时,切缘应>2 cm。当厚度>4 mm时,许多学者认为切缘应至少3 cm,但就这一点尚未达成共识。(四)区域淋巴结清扫 SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数应分别不少于10、15、15个。若腹股沟区转移淋巴结≥3个,应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫;若盆腔CT示腹股沟深淋巴结(Cloquet淋巴结)阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。(五)根据分期决定下一步治疗 1. 手术可达无瘤状态者(包括Ⅳ期患者),应行手术清除所有病灶,根据术后患者的危险度决定辅助治疗(详见后叙)。 2. 若手术不能达到无瘤状态,则不宜行手术,而应给予全身治疗。推荐的一、二线治疗方案包括临床试验,达卡巴嗪(DTIC),替莫唑胺(TMZ),大剂量白介素2(IL-2),DTIC或TMZ为主的联合化疗或生物化疗[包括顺铂+长春碱±IL-2,α干扰素(IFNα)],紫杉醇(或联合顺铂或卡铂),以及最佳支持治疗。6 辅助治疗 AJCC分期为ⅠA~ⅢA期的患者属于术后辅助治疗范畴。ⅠA~ⅠB期患者为低危患者,95%~100%可手术治愈,无需术后辅助治疗,以病因预防为主。ⅡA~ⅢA期患者为中高危患者,25%左右存在复发和死亡风险,一般倾向于行术后辅助治疗,已有证据证实的是大剂量干扰素(IFNα-2b)。 小剂量和中等剂量干扰素 首项世界卫生组织(WHO)多中心随机研究结果显示,小剂量和中等剂量干扰素未改善OS率(35%对37%)。此前一项法国黑色素瘤协作组(FCGM)研究发现,中位随访5年后,辅助小剂量干扰素治疗可延长无复发生存(RFS),并有延长OS的趋势;奥地利黑色素瘤协作组(AMMCG)的前瞻性研究也显示,辅助干扰素治疗可延长DFS。 但2004、2005年针对ⅡB 和Ⅲ期患者的两项试验结果均为阴性:英国癌症研究组织AIM HIGH 研究显示,小剂量干扰素未显著改善RFS和OS;欧洲肿瘤研究与治疗组织(EORTC)18952试验发现,中等剂量干扰素未能延长无远处转移时间和OS。大剂量干扰素(HDI) 已有三项大规模随机临床试验评估了HDI对ⅡB和Ⅲ期患者辅助治疗的效果。ECOG 1684试验中位随访6.9年时,HDI显著延长RFS和OS,但随访至12.6年时,HDI组OS与对照组无显著差异(P=0.18),而RFS仍高于对照组。在ECOG 1690试验中,相对于小剂量IFN组和对照组,HDI组RFS显著延长,而OS无显著改善。ECOG 1694试验比较了HDI和试验性GMK疫苗,随访2年发现,HDI组RFS率和 OS 率均显著较高。对这3项试验荟萃分析发现,辅助HDI可延长高危患者的RFS,却不延长OS,且HDI组发生了严重可逆或不可逆的不良反应,影响了患者生活质量。 美国临床肿瘤学会(ASCO)2007年会报告的一项Ⅲ期试验显示,大剂量IFNα-2b治疗4周效果与治疗1年相当,这一结果不仅改写了MM辅助治疗模式,而且使患者显著获益。戈加斯(Gogas)等发现,HDI治疗后产生自身抗体或临床有自身免疫表现的患者有生存(RFS和OS)获益。维尔马(Verma)等进行系统评价和荟萃分析发现,尽管HDI可改善高危患者的DFS,但在中高危患者辅助治疗中的地位仍不确定。因此,对Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否使用辅助性大剂量IFNα-2b,须根据患者情况而定,并须向患者说明可能的益处和副作用。极高危患者的辅助治疗模式仍在尝试中,如CVD方案(顺铂+长春碱+达卡巴嗪)联合IFN,多肽疫苗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和4周大剂量IFNα-2b等。 目前推荐中高危患者术后至少给予1个月的大剂量IFNα-2b治疗,剂量应达到1500万IU/(m2·d),副作用基本可控制(国外已获得1类证据)。中国患者使用大剂量IFNα-2b推荐 300万-600万-900万U剂量爬坡,常规每天剂量1800万~2200万U,每周5天,共4周,之后改为900万U,每周3次,共11个月。 参照北京大学临床肿瘤医院的经验,患者耐受性良好。一周内白细胞下降较多见,但停药后可较快恢复,血小板降低少见。 7 手术治疗 手术对恶性黑色素瘤(MM)的治疗意义重大,不管是早期、局部进展期还是有远处转移的MM患者,若手术有可能完全切除所有病灶,均应尽量手术。 (一)Ⅰ期和Ⅱ期 应根据病理报告中肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。如曾接受肿瘤活检或边缘切除术者应予扩大切除,并考虑前哨淋巴结活检。 对于特殊部位(如颜面部、足跟和足趾等)的MM,应在按要求扩大切除肿瘤的前提下,考虑美容及功能方面的需求。在扩大切除范围充分的前提下,手术时应尽量避免植皮,切除病灶后游离附近皮肤形成皮瓣,旋转皮肤及皮下脂肪至伤口处,缝合皮肤。 (二)Ⅲ期 原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫。Ⅲ期中的移行转移表现为一侧肢体原发病灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下及软组织内肿瘤多发广泛转移,手术难以切除干净,推荐采用隔离肢体灌注(ILP)或隔离肢体分离(ILI)。ILP需借助外科手段实现,操作和设备复杂,重复性差,近年有被ILI取代的趋势。 ILI实质是一种低流量ILP,无氧合过程(乏氧),通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注美法仑,设备要求简单,且有效率不低于ILP,故近年来得到广泛应用。 (三)Ⅳ期 大量回顾性和一些前瞻性研究均已证实,在转移性MM患者中,对原发灶及转移灶行完全手术切除,可获得优于预期的生存率。 SWOG 9430研究分析了77例Ⅳ期MM患者,发现病灶完全切除者的中位生存期为21个月,5年生存率为15%;而全身治疗者平均生存期仅为6~8个月,5年生存率低于5%。 美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会上报告了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后分析结果,再次证实手术完全切除的肝转移患者可获得显著生存益处,这是继西南肿瘤研究组(SWOG) 9430研究后的一项较大规模的预后分析研究。该研究回顾性分析了1991年至今的900余例肝转移患者,其中54例接受了手术,接受手术者与未接受手术者的中位总生存(OS)期分别为26个月和7个月,5年OS率分别为33%和5%(P36个月者、肺转移灶≤2个者、无淋巴结转移者生存期更长。对于脑转移患者,浅表孤立性转移灶可考虑手术切除。一般状态良好[肿瘤放射治疗协作组(RTOG)RPA分级为1级、卡氏体能状态评分(KPS)>70分、原发灶已控制、无颅外其他部位转移、年龄3个的患者,5年生存率显著低于受累个数为1~3个者(23%对39%)。 1997年一项澳大利亚研究回顾性分析了143例颈部淋巴结转移术后辅助放疗患者的OS率和局部控制率,放疗剂量为33 Gy/6 f/3 w,结果显示,放疗组与非放疗组的局部复发率分别为6.5%和18.7%(P=0.055),两组的OS无显著差异。 对于黑色素瘤脑转移患者,推荐首选立体定向放疗(伽玛刀)和手术。全脑放疗效果不佳,剂量通常为30 Gy/10 f/2 w,患者中位生存期仅为3.6~4.8个月;立体定向放疗(X刀或伽玛刀)的局部控制率较高,患者生存期较长。若患者病灶数为1~3个(一般不超过5个,除少数研究报道外),多考虑立体定向放疗;若病灶数为5个以上,可考虑全脑放疗联合立体定向放疗。伴有颅外转移的患者接受立体定向放疗后可进行化疗和(或)免疫治疗。9 全身治疗 晚期MM患者预后较差,尚无有效的治疗手段,一般以个体化的综合治疗为原则。 据统计,M1a患者的中位生存期为15个月,M1b患者为8个月,肝、脑转移患者为4个月,骨转移患者为6个月。晚期患者总体中位生存期为7.5个月,2年生存率为15%,5年生存率约为5%。 (一)化疗 MM敏感的化疗药物有达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、铂类、长春碱、紫杉醇、福莫司汀等,这些药物的单药客观有效率(ORR)均低于20%。其中,DTIC占主导地位,但Ⅲ期随机对照研究显示, DTIC单药的有效率为7.5%~12.2%,治疗者的中位生存期仅为5~6个月。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫司汀虽然在疗效上并不显著优于DTIC,但这两种新药均可透过血脑屏障,对脑转移灶有治疗和预防作用,因此在欧洲和北美多个国家被推荐用于MM的一线治疗。 基于单药化疗的有效率有限,有人提出联合化疗方案,如以往多见的CVD方案和Dartmouth(顺铂+卡莫斯汀+DTIC+他莫昔芬)方案,及近年提出的PC方案等。虽然有多项Ⅱ期临床研究显示,联合方案可改善治疗有效率甚至改善患者生存,但多中心随机对照Ⅲ期临床试验却显示,与DTIC单药相比,这些方案“增毒不增效”,更无生存优势 9 全身治疗(二)生物化疗 生物化疗指化疗联合白介素 2(IL-2)和(或)干扰素(IFN)治疗。文献报道中,生物化疗治疗恶性黑色素瘤(MM)的有效率为20%~40%,高于常规化疗,但并未产生生存益处。综合分析1997-2001年间的5项Ⅲ期临床试验发现,生物化疗的治疗有效率为20%~48%,高于单纯化疗,但疾病进展时间和总生存期(OS)均无获益。 2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,艾夫斯(Ives)报告了针对18项临床研究(2500例患者)的荟萃分析结果,其中11项研究为化疗+IFN的对照研究,8项为化疗+IL-2+IFN的对照研究。结果显示,生物化疗组的完全缓解(CR)率、部分缓解(PR)率和客观有效率(ORR)均显著高于单纯化疗组,但OS与化疗组无显著差异,该结论与既往报道一致。 针对新的生物化疗方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN] 的多中心随机对照Ⅲ期临床研究,共纳入271例晚期MM患者,联合组给予TMZ 200 mg/m2,d1~5,Q28 d,IFN-α 5 MU/m2,d1、3、5,Qw;单药组给予TMZ 200 mg/(m2·d),d1~5,Q28 d。结果显示,联合组的治疗有效率显著高于单药组(24.1% 对13.4%,P=0.036),中位OS无显著差异(9.7个月对8.4个月,P=0.16)。(三)免疫治疗1. 不推荐IFN-α单药治疗Ⅳ期MM IFN-α单药治疗MM,虽然已经评价过其治疗价值,但评价时主要依据一些较早的临床试验,与较近的研究相比,评价方法及结果确认均缺乏严谨性。 关于IFN-α联合一种或多种化疗药物的早期研究表明,联合用药效果优于IFN-α单药治疗,但随后的随机试验却未能证实这种优势。 因此,除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗,IFN-α通常不推荐作为进展期MM的单药或与化疗联合治疗。 随着对MM的生物学、免疫学及肿瘤微环境了解的不断加深,IFN-α治疗的剂量及时机可能出现新的调整,从而使其应用更加合理。 含IFN-α联合治疗方案中最有价值的,可能是与其他免疫治疗(如多肽疫苗等)联合按合理次序用于辅助治疗。2. 大剂量IL-2仍是Ⅳ期MM较佳治疗选择之一 多数公开发表的有关大剂量IL-2的临床试验(IL-2剂量为60万~72万 IU/kg,静脉给药,每8小时1次,共14次,休息9天后重复)均报告,大剂量IL-2在治疗期间具有较大的毒副作用,需住院治疗。治疗ORR可达20%,有效患者中约半数可持续完全缓解最长达5年。 虽然大剂量IL-2治疗得到的持续CR率高于其他单药或联合方案,但目前最重要的是如何在大剂量IL-2治疗开始前,预测出哪些患者可能从治疗中获益。 由于临床试验未能证实小剂量IL-2治疗可使MM患者获益,因此,小剂量IL-2不适宜被推荐用于Ⅳ期MM的治疗。3. 树突状细胞( DC)疫苗可尝试使用 DC疫苗可将黑色素瘤抗原呈递给初始型T细胞,从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验回顾了1999-2005年入组的70例接受连续DC疫苗治疗的晚期MM患者的生存资料。结果显示,DC疫苗安全性良好,随访至2006年12月,所有患者中位OS为46个月, 15例生存者中,5例CR,2例PR,8例带瘤生存。 迪尔曼(Dillman)等报告的研究中,55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治疗,其中53例患者可评价,中位随访30个月时,中位无进展生存期(PFS)为7.1个月,其中24例患者疾病仍未进展,OS未达,20例患者生存2.5~5.0年不等。 邦舍罗(Banchereau)等于1999-2000年用肿瘤多肽负载的DC疫苗治疗了18例Ⅳ期MM患者,长期生存分析发现,DC疫苗治疗显著延长了患者的中位OS。2005年2月,美国FDA批准DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治疗。(四)靶向治疗 对细胞信号传导认识的进一步深入,为我们提供了从分子水平对这些信号传导通路进行干预的可能。 黑色素瘤细胞存在B-raf,N-ras和C-Kit等基因变异,针对这些基因表达产物的单抗、反义核苷酸和多靶点激酶抑制剂等已开始应用于临床。 早期研究结果显示,对于晚期MM,分子靶向药物单药治疗效果不理想,联合化疗可提高疗效。索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马替尼、抗CTLA-4单抗、抗Bcl-2单抗等药物已进入临床实践阶段;在PFS等生存数据方面已取得阳性结果的有索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期临床研究,在有效率方面取得阳性结果的有抗Bcl-2单抗联合DTIC的Ⅲ期临床研究。 国外报道中,C-kit基因变异发生率在肢端雀斑样和黏膜黑色素瘤中为30%~40%,目前已有多项伊马替尼治疗C-kit基因突变MM患者获得显著疗效的报道。 国内多中心随机双盲对照临床试验发现,DTIC联合重组人血管内皮抑制素或联合索拉非尼一线治疗晚期MM,均可使部分患者获益,但仍需等待最终结果才能写入本共识推荐。 晚期MM的治疗,已到了化疗地位需要变革的时代,但DTIC治疗仍然是金标准,靶向治疗是未来研究的主要方向。 目前,晚期MM的治疗应以多学科综合治疗为主,个体化治疗是未来的发展趋势。10 随访 0期和原位癌患者 推荐(至少)每年行皮肤检查,根据患者危险因素(如皮肤类型、家族史、有无痣发育不良、非黑色素瘤皮肤肿瘤病史等)决定检查频率。 ⅠA期患者 应根据临床情况每3~12个月询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤),根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。 ⅠB~Ⅲ期患者 前3年每3~6个月、后2年每4~12个月、以后至少每年1次询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤)。根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推荐每4~6个月复查1次胸腹部CT、浅表淋巴结B超、乳酸脱氢酶(LDH)、肝功和血常规,每12个月复查1次脑部CT(或MRI)及骨扫描。 Ⅳ期无病生存患者 无论何种类型,随访原则皆与Ⅲ期相似。2009年11月16日16546
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