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周建华主任医师 中山大学肿瘤防治中心 超声心电科 2021欧洲恶性甲状腺病变微创治疗临床实践指南（中译版）— 欧洲甲状腺协会、欧洲心血管和介入放射学会Mauri G, Hegedüs L, Bandula S, etc. Eur Thyroid J. 2021 Jun;10(3):185-197. doi: 10.1159/000516469.摘要甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinomas，PTMCs）的检出率越来越高，外科手术量随之增加。由于其常见生物学行为惰性、费用和外科手术的风险，在合适的偶然发现的PTMC病例中建议将主动监测（active surveillance，AS）和超声引导下的微创治疗（minimally invasive treatments，MITs）作为甲状腺切除术的替代方案。外科手术和放射性碘是治疗分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）颈部复发转移的经典手段。但对放射性碘无反应、外科手术并发症的风险、对生活质量的不良影响或患者拒绝再次外科手术，使得AS和MIT被考虑作为生长缓慢的DTC淋巴结转移的替代方案。此外，对于拒绝外科手术的放射性碘难治性远处转移患者，MIT被建议作为综合治疗方案的一部分。欧洲甲状腺协会和欧洲心血管和介入放射学会共同起草了合理应用MIT指南。基于PubMed系统性检索、采用循证医学方法并结合专家组成员的知识和实践经验，制定了本指南的内容和具体建议。我们建议对DTC在外科手术、放射性碘治疗、AS或MIT之间权衡时，由包含具有介入放射学专业知识的成员在内的多学科小组对人口学、临床、组织学和影像学特征进行评估，以恰当筛选符合MIT指征的患者。对于外科手术风险高、预期寿命较短、有相关合并症或不愿意接受外科手术或AS的低风险PTMC患者，可考虑采用热消融治疗（thermal ablation，TA）。由于激光消融、射频消融和微波消融是安全性和有效性类似的TA手段，应根据各中心的具体能力和资源来选择。不建议在PTMC治疗中使用酒精消融和高强度聚焦超声。对于存在外科手术风险或拒绝进一步外科手术的放射性碘难治性颈部复发患者，可考虑采用MIT作为颈部外科手术的替代方案。有利于MIT的因素包括既往颈部外科手术史、存在外科手术并发症、转移灶体积小以及<4个侧颈部淋巴结受累。对于存在无法切除的寡转移或寡进展远处转移灶的患者，考虑将TA作为可选治疗方案之一以达到肿瘤局部控制或缓解疼痛的目的。考虑将TA与骨修复和外照射放疗结合，作为拒绝其他经典治疗手段的疼痛性骨转移的可选治疗方案。本指南的适用范围在过去的几十年中，分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的发病率在欧洲持续升高，估计在女性和男性中分别高达每10万人年9例和3例 [1]。即使不同国家的流行病学报告存在差异，总体来说甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）约占DTC的80%-85%，滤泡癌约占5%-10%，其余是髓样癌和未分化癌[2]。大多数DTC不是侵袭性肿瘤，其疾病特异性死亡率在女性和男性中分别为每10万人年0.7和0.5[1]。在初步治疗成功后的10年随访中约1.4%的患者出现PTC的局部复发，其中大部分发生在8年内[3]。然而在诊断时处于晚期的患者中，复发或结构性疾病持续存在的风险迅速上升。根据ATA复发风险分期系统[4]，估计分别有<5%、6%-20%和>20%的患者被归类为低、中、高风险的疾病持续存在或复发。大多数DTC经首次外科手术或按需进行的放射性碘消融（radioiodine ablation，RAI）治疗成功治愈 [4]。但有一些问题尚未得到解决。甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinomas，PTMCs）的偶然发现越来越多，甲状腺外科手术量也随之增加[5]。由于PTMC常表现为惰性，以及外科手术的费用和风险，主动监测（active surveillance，AS）和超声（ultrasound，US）引导下的微创治疗（minimally invasive treatments，MITs）被提出为甲状腺切除术的替代治疗方案，用于有适应证的偶然发现的PTMC[4, 6-8]。此外，一项使用US进行随访的研究发现在完全外科手术切除后，DTC患者群体中高达7%、PTMC患者中高达2.4%可探及局部复发[9, 10]。对于随访过程中逐渐增大的DTC转移灶，经典治疗方法是再次行分区外科手术，但淋巴结清扫术仅能使21%-61%的患者获得生化指标缓解[11, 12]。此外可能引发新的患者管理问题，可能的原因包括放射性碘摄取缺失、外科手术并发症风险升高、再次外科手术对生活质量的影响或者患者在首次颈部外科手术后拒绝再次外科手术。由于上述原因以及DTC的淋巴结复发常表现为惰性，目前的甲状腺癌指南建议对于直径≤10 mm且表现为缓慢生长的颈部淋巴结转移应考虑AS[4]。作为替代方案，目前提出了各种影像学方法引导下的MITs作为偶然发现的惰性颈部DTC复发的门诊治疗手段[13]。DTCs中高达10%的病例发生远处转移，其中肺和骨是最常受累的器官[14]。目前对转移患者有多种可选治疗方案，包括RAI治疗、酪氨酸激酶抑制剂、外科手术、放射治疗（外照射放疗[external beam radiation therapy，EBRT]）和MIT[15]。MIT是在针对身体虚弱或拒绝外科手术的RAI难治性转移性甲状腺癌患者的多学科治疗方案中提出的，目的是在最小创伤下实现对肺、骨和肝脏受累的局部控制和/或疼痛缓解。目前主要的甲状腺癌指南对MIT在恶性甲状腺疾病管理中的应用关注较少[4, 16]。由于该领域的信息和技术资源发展迅速 [17]，本指南的适用范围是基于现有最优科学证据和作者们的专业知识，为MIT的恰当使用提供临床实践指南。证据的方法学和分级欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association，ETA）和欧洲心血管和介入放射学会（Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe，CIRSE）的执行委员会委托一个由3位主席（L.H.、G.M.和E.P.）领导的工作组制定本指南。该小组提议由其他8位作者（4位来自CIRSE，4位来自ETA）组成指南小组。提议的依据包括临床经验、学术水平、是否为ETA或CIRSE成员以及参与意愿。ETA和CIRSE指南委员会批准了该小组的构成。在PubMed进行系统性搜索后将相关文献纳入考虑。采用循证方法，结合小组成员的知识和实践经验来制定内容和具体建议。采用建议、评估、发展和评价分级（The Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation，GRADE）系统对推荐强度和证据质量进行评级[18]。与既往指南一致，我们使用了以下编码系统：强烈推荐用1表示，弱推荐或提议用2表示。证据等级如下：极低质量（OOO）、低质量（OO）、中等质量（O）和高质量（）证据。在谷歌表格平台（Google LLC, Mountain View, CA, USA）建立一份电子问卷，分发给所有参与者，并进行两轮德尔菲专家调查法以达成共识。经工作组讨论并达成共识后，草案被发送到指南委员会征求意见，随后在ETA网站上发布4周供成员进行批判性评价。作者和指南委员会对收到的意见进行了评估，将由此产生的修改纳入最终版本后提交《欧洲甲状腺杂志》。概述影像学引导下的甲状腺病变消融一般来说在MIT之前，必须通过细针抽吸活检或粗针穿刺活检来明确DTC复发的诊断。如果手术时间较短，那么PTMC、颈部淋巴结转移和远处转移的消融首选局部麻醉，根据患者意愿结合或不结合清醒镇静。对于需要长时间治疗（超过60分钟）的远处转移灶的消融则首选全身麻醉。酒精消融酒精通过诱导凝固性坏死和内皮损伤来影响组织，导致小血管血栓形成、缺血损伤和永久性组织消融。使用21-27G（gauge）针头连接含有95%-99.9%酒精的1-5毫升注射器。根据目标病变的大小和形状，缓慢注射少量（0.1-0.5毫升）酒精，并用US持续监测其扩散情况。酒精消融（ethanol ablation，EA）前通常采用局部麻醉。注射酒精后，治疗区域立即在US上出现回声，掩盖针尖并使该区域的图像模糊。1-3分钟后回声区缩小，针尖重新定位到待处理的区域。重复酒精注射直至整个目标组织完全得到治疗。酒精可能会渗漏到病灶外并导致严重的疼痛，此时需要立即停止注射[19-21]。热消融激光消融激光是一束聚焦的光能，通常由二极管或Nd:YAG源产生，并通过光纤送入目标组织[22-24]。在激光消融（laser ablation，LA）中，通过21G的柔韧引导针插入光纤。操作者根据目标病变的大小和形状来规划拟插入的光纤数量和路径。沿着目标病变的较大径线进针，从而可以反复抽回以进行多次照射。可以在目标病变周围注射无菌生理盐水或葡萄糖溶液，以在病变与周围重要结构之间形成安全距离（“液体隔离带法”）。在消融过程中气体微泡的形成会产生高回声，反映了热诱导的组织改变。大多数情况下LA使用固定的功率方案，根据目标肿瘤大小和US声像变化来调整输送的总功率[25, 26]。射频消融通过电极针向目标组织施加交变电流。电流使组织离子迅速振荡，在电极针附近的高电流密度区域产生摩擦发热。消融区域的额外蔓延主要是由于热扩散[13, 27]。可选用带负极板的单极电极或不带负极板的双极电极 [27, 28]。并可选用适合在颈部使用的短（长度7-10厘米）而细（17-19G）的器材。可使用葡萄糖溶液形成液体隔离带以增加操作的安全性。在US引导下将电极针置入目标病灶，对于大的病灶要不断调整电极针的位置（“移动消融”技术）以消融整个病灶[27, 28]。电极针尖端附近出现高回声信号表明组织发生了变化，而组织电阻抗的急剧上升表明实现了组织坏死 [27, 28]。微波消融在微波消融（microwave ablation，MWA）时，高频（MHz到GHz范围）的电磁能量无阻碍地进入组织，并通过水分子的快速振荡产生高温。这种直接的组织加热受血液供应灌注冷却影响较小，可以产生体积更大和更均匀的组织坏死。该技术在其他方面与RFA相同，即在US引导下将探针置入病灶，随后通过多次重叠烧灼覆盖肿瘤范围。内冷微波天线需要一根低损耗的电缆和14-17G的探头。根据拟治疗的目标肿瘤（颈部浅表病变或深部肝/肺/骨转移）来选择探头尺寸[29, 30]。冷冻消融通过降低组织温度到-40至-140℃引起局部组织坏死。在探针内，加压气体（最常见的是氩气）通过一个狭窄的通道并在装置顶端释放。气体的膨胀通过焦耳-汤姆逊效应导致温度迅速降低，并在相邻组织中形成一个“冰球”。可选择产生不同大小冰球的探针，联合使用以形成适合目标肿瘤的治疗体积。冰球在计算机断层扫描和磁共振检查中很容易显示，在US检查中相对不明显但也可见，因此可以进行术中监测——在治疗靠近关键结构的病变时很有帮助。对于有并发症风险的病例或在浅表肿瘤中为了保护皮肤，应当与使用热相关技术类似地初步构建液体隔离带。冷冻消融导致组织损伤的机制尚不完全清楚，但渗透性损伤、细胞壁晶体损伤和微血管血栓形成都可能导致消融。与高温引起的坏死不同，组织结构所受破坏较小，一定程度上降低了血管和神经损伤的风险，虽然严重并发症也可能出现 [31, 32]。这项技术造成的疼痛通常轻于热相关技术，尤其适合门诊浅表肿瘤的治疗。冷冻消融后的并发症发生率也不容忽视。肺癌治疗中有61.7%、70.5%和36.8%患者分别报告了气胸、胸腔积液和咯血[33]。在近期一项病例系列研究中，23例接受RFA或冷冻消融治疗的疼痛性骶骨转移患者中无严重并发症发生，但23%报告了轻度并发症 [34]。高强度聚焦超声消融高强度聚焦超声消融是唯一完全无创的消融技术。频率在20 kHz-200 MHz范围的超声能量诱发分子振动、摩擦产热和超声空化。通过体外探头将能量聚焦于较小的体积空间，可以在目标肿瘤内实现组织破坏，而不影响介于探头和目标区域之间的结构。多次重叠消融体积可使靶区达到完全消融。必须注意避免次全治疗，因为计算机控制可能会阻止靠近关键结构的周边区域的消融[35, 36]。微创治疗或综合治疗的肿瘤患者筛选标准应当由包含传统治疗和影像学引导介入治疗领域的专家在内的多学科团队来对甲状腺恶性肿瘤的影像学引导MIT指征进行评估[13]。恰当的MIT术式选择，无论是EA、LA、RFA、MWA或高强度聚焦超声消融，取决于肿瘤的分型和部位、团队经验、当地技术资源以及患者的特征[37]。应当始终告知患者MIT与其他治疗选择相比的优势和局限性。在下列情况下DTC患者可以考虑使用MIT：1. PTMC2. 无法切除的甲状腺癌3. DTC的颈部淋巴结复发4. 远处转移对于不适合或拒绝外科手术的低风险患者中偶然发现的PTMC，可以考虑将MIT作为AS的替代方案[38-42]。MIT的禁忌症包括细胞学怀疑甲状腺癌的侵袭性亚型（如高细胞、岛状和柱状细胞）、影像学探及甲状腺外侵袭或多发肿瘤病灶、存在淋巴结或远处转移和/或高危分子模式（如检测到TERT启动子和TP53突变）[38-42] 。此外由于没有合并症、淋巴结转移的风险较高且需要终生随访，立即进行外科手术仍然是年轻患者的首选治疗方案[40]。对于无法切除的甲状腺癌患者，MIT应被视为快速降低肿瘤负荷和改善局部症状的姑息性治疗手段，主要在综合治疗的背景下进行[43-45]。进展性RAI难治性颈部淋巴结复发的患者如果存在外科手术风险或拒绝进一步外科手术，可采用MIT作为颈部外科手术的替代方案。对于预期寿命有限、既往颈部外科手术史、存在外科手术并发症、转移灶体积小（<20mm）、受累的侧颈部淋巴结数量有限（<4个）的虚弱患者，应主要考虑MIT[26, 29, 30, 46, 47]。对于淋巴结广泛受累、位于中央区的复发、有放射性碘摄取证据或临床和组织学提示侵袭性疾病的患者，除姑息性目的外不推荐TA。对于经筛选的DTC伴RAI难治性远处转移的患者，可以在晚期疾病综合治疗的方法中加入MIT，目的是姑息治疗（即缓解症状）或在经筛选的病例中实现肿瘤局部控制。TA尤其适用于EBRT难治性或者可以连续使用EBRT的骨转移患者，以预防骨骼不良事件或推迟全身治疗[48, 49]。在甲状腺恶性肿瘤中的临床应用原发性甲状腺癌MIT在原发性甲状腺癌的治疗中主要应用于偶然诊断的PTMC患者[40, 44, 50-54]，而在其他类型患者中很少使用[43-45]。甲状腺微小乳头状癌由于PTMC常表现为惰性，以及费用和外科手术的风险，AS和MIT在偶然发生的PTMC中被认为是甲状腺切除术的替代治疗方案[8, 55, 56]。自首个使用激光对PTMC进行非外科手术治疗的可行性研究以来[57]，已有数个中心报告了US引导下的激光、RFA和MWA治疗 [40, 44, 50-54]。有三项系统回顾和荟萃分析为RFA、MWA和LA的有效性和安全性提供了高质量证据。第一项研究基于503例PTMC，随访时间从8个月到53个月不等，证明TA后既无肿瘤局部复发，也无远处转移[6]。有2例患者（0.4%）分别在随访24个月和30个月时探及颈部淋巴结转移。未发生严重并发症，而出现轻度并发症（一过性发声障碍、甲状腺内出血和实质水肿）的比例在3.4%-19.0%之间[6]。第二项荟萃分析纳入了715例患者，随访时间为8至26个月，发现57.6%的PTMC在治疗后完全消失。在其余病例中观察到疤痕样残余，且FNA未发现存活的癌细胞。严重（持续发声困难）和轻度并发症分别报告于0.7%和3.2%的病例中，局部复发率为0.4%[7]。第三项荟萃分析研究了1,284例PTMC的RFA、MWA和LA结局，发现虽然尚未达到统计学显著性，但与其他2种方法相比，RFA后病灶的完全消失率最高（76.2%）、复发率最低（0.01%）。相反，LA出现并发症的比例（0.9%）低于RFA（1.7%）和MWA（6.0%）。中位随访7.8个月后未发生远处转移[41]。值得注意的是在已有的荟萃分析中，随访时间对于甲状腺癌监测来说普遍较短，且作者均未提及甲状腺球蛋白的水平。目前尚缺乏TA与外科手术的头对头随机试验，但近期有较大的回顾性病例系列报告。对94例接受RFA治疗与80例同期接受外科手术治疗的患者进行比较[58]。在5年随访后两组的临床结局相似，但RFA的操作时间、住院时间和费用均低于外科手术。外科手术组的严重并发症发生比例显著更高、治疗后甲状腺相关生活质量更低。在另一项研究中，81名患者接受了外科手术或LA治疗，平均随访49个月；94.4%的消融病灶完全消失，5.6%仍有疤痕样区域。并发症发生率和复发率在LA组（分别为2.8%和5.6%）和外科手术组（分别为6.7%和6.7%）没有显著差异。LA组的平均住院时间和操作时间也较短。两组均未发生远处转移[59]。有2项荟萃分析提供了可靠的数据比较。第一项纳入867例患者，发现TA和外科手术后的复发率和无复发生存率相似，但TA的并发症发生率（比值比[odds ratio，OR] 0.24）、术后住院时间和费用（合并标准化均数差-1.69）显著较低[60]。第二项荟萃分析纳入1289例患者，发现TA组的声音嘶哑（OR 0.33）、晚期甲状腺功能减退（OR 0.31）和术后疼痛（OR 0.35）的风险更低，住院时间更短（标准化均数差-4.01）。且TA组在其他症状与外科手术相比没有显著差异时达到了更好的美容效果[61]。一项小型病例系列报告在2010年至2017年纳入了15例PTMC患者并给予EA治疗。注射酒精后，所有病例都显示肿瘤缩小且多普勒超声提示无血流。未发生严重并发症、局部复发或淋巴结转移 [62]。AS曾被建议作为PTMC患者立即外科手术的替代方案，以平衡癌症进展的低概率，预防外科手术并发症与远期甲状腺功能减退[55]。目前尚无TA与AS的头对头比较，但消融对局部肿瘤的控制可能有一定优势。据报告PTMC病例在5年AS期间有12%-23%发生体积线性增长，而少数患者尤其是年轻人可能在观察数年后出现甲状腺外侵犯和颈部转移[56, 63, 64]。最后，由于AS组有8.7%至32.0%的患者是由于与癌灶生长无关的原因而推迟外科手术[6]，TA也可以防止因意识到存在可能生长并最终需要更积极外科手术切除的肿瘤而引起的焦虑 [65]。TA的主要优点是可以在门诊提供似乎与外科手术切除有效性相似的积极治疗，降低了有创性，不需全身麻醉，且并发症和甲状腺功能减退的风险较低[17]。无法切除的甲状腺癌另一种情况是无法切除的原发DTC、髓样癌或未分化癌，使用MIT来减少肿瘤体积与控制高危局部症状。关于这方面的数据很少，但在一项无法进行外科手术的DTC病例系列报告中观察到肿瘤的平均体积减少了51%。重要的是，如果肿瘤有明显血管包裹或大量钙化，RFA将由于方法学难度大和消融负荷不足而效果不佳[66]。在一项较大型病例系列报告中，侵犯气道的DTC的体积缩小率为81.2%，完全消失率为72.1%（平均随访47.9个月）。疗效随肿瘤邻近气管程度而显著下降[35]。LA和RFA均可用于拒绝外科手术的甲状腺髓样癌患者的管理[67, 68]。数项病例报告显示TA对甲状腺髓样癌的短期局部控制是有效的，但现有证据仍然有限。也有报告称LA对一些甲状腺未分化癌具有可行性，但通常对症状有轻度短期的影响，而对甲状腺体积缩小没有作用[43-45]。因此，用TA治疗无法进行外科手术的甲状腺未分化或髓样癌的研究结果尚不一致，只有在没有其他可能选择时，才应出于姑息目的考虑使用。在这些病例中，MIT可能是晚期甲状腺癌综合治疗方案的一部分，但绝不应因其推迟对这种致命性疾病的系统治疗和EBRT（表1，2）。表1. PTMCs中MITs的适应证表2. 推荐意见总结滤泡性肿瘤很少有报告考虑对细胞学诊断为滤泡性肿瘤的甲状腺结节使用TA。在一项随访5年的研究中，10个最大径线<2.0cm的滤泡性病变中有8个完全消失，2个在RFA后体积缩小了97%。随访期间无复发或远处转移[69]。另一项研究中，使用RFA对6个细胞学检查提示滤泡性且BRAF和NRAS分子检测阴性的甲状腺病变进行治疗并随访了24个月[70]。其中2个病变在治疗后再次生长并予外科手术切除。组织学检查提示1个滤泡癌和1个恶性行为不确定的滤泡肿瘤。因此，由于符合滤泡性甲状腺癌的滤泡性病变存在诊断被延迟以及远处转移的风险，外科手术仍然是细胞学检查提示Bethesda IV类的甲状腺结节的经典治疗方案。TA应仅限于存在外科手术风险、US提示良性特征且分子诊断阴性的滤泡性病变患者，作为临床监测的替代方案。甲状腺癌的颈部复发大多数DTC可以通过首次外科手术和必要时随后的RAI消融成功治愈 [15]。即使在看似成功的治疗后，复发也可能出现在甲状腺区域和/或淋巴结转移灶。再次行分区外科手术是DTC复发的经典治疗手段，但淋巴结清扫术仅能使部分患者达到生化和结构缓解[71]。因此，AS和MIT可以考虑作为经筛选的DTC颈部转移患者的外科手术替代方案[15]。在数项单中心病例系列报告中观察到EA对疾病局部控制有效[19, 72, 73]。最大的回顾性研究纳入了109例颈部淋巴结转移患者，提示中位随访38个月后84%的患者达到了完全缓解[19]。完全消融需要多达5次的EA治疗，尽管未报告严重并发症，但常常出现局部疼痛和不良反应。EA的主要局限性是消融面积不均匀和不可预测，以及酒精渗入颈部组织的风险[8]。一项回顾性研究比较了42例DTC复发患者接受EA或RFA治疗后的结局，发现RFA组没有复发（随访61个月），而EA组21例出现转移的患者中有5例（23%）在随访4-11个月后出现了局部进展[74]。回顾性和前瞻性研究已证实了RFA、LA和MWA对DTC复发的局部控制的有效性[29, 47, 75, 76]。一项2016年的荟萃分析纳入了255例接受US引导下RFA治疗的转移性病灶，提示在随访6个月后肿瘤体积明显减小[77]。另一项荟萃分析纳入415例甲状腺病灶，评估了RFA和EA治疗甲状腺癌局部复发的疗效和安全性[78]。RFA后病灶的完全消失率为68.8%，复发率为0.0%，并发症发生率为1.6%。目前尚无TA与外科手术的头对头前瞻性研究，但有几篇文献回顾性地比较了RFA和颈部外科手术的结局。在一项对<20毫米的DTC颈部复发患者的研究中，有27例和46例分别接受了RFA治疗和外科手术治疗，两组的3年无复发生存率相似（分别为96.0%和92.6%）。严重并发症主要是低钙血症，仅发生于再次外科手术组[76]。在一项长期回顾性研究中，倾向性评分校正后的2组每组70名甲状腺癌局部复发的患者接受了RFA或再次外科手术治疗。RFA组和外科手术组的无复发生存率相似（6年后分别为89.4%和94.5%），且治疗后平均血清Tg水平无显著差异。外科手术组的低钙血症和总体并发症发生率显著较高（RFA组7例相比于外科手术组27例）[79]。有报告显示LA对DTC在颈部外科手术后出现的RAI难治性颈部复发是可行的。一项前瞻性研究纳入了8例RAI摄取率较低的颈部复发患者，发现12个月时平均体积从0.64毫升减小到0.07毫升，且60%的病例未检测到Tg [75]。对46例18FDG-PET/计算机断层扫描阳性的淋巴结转移患者随访30个月，发现46个淋巴结中有40个（86.9%）获得局部控制，79%的患者没有检测到残余病变[46]。另外，LA的有效性在一名甲状腺髓样癌复发的患者中得到了证实[26]。一项回顾性研究纳入24例采用MWA治疗的PTC淋巴结转移患者，发现随访32个月后病灶几乎完全消失，且未报告出现远期复发[30]。另一项前瞻性研究对23例PTC颈部复发病例进行了长达18个月的随访，发现末次随访中病灶体积平均缩小了91%。据报告30.4%的患者病灶完全消失，52.2%的患者持续残留疤痕样区域。一例患者出现了短暂的发声障碍，但无永久性并发症发生[29]。值得注意的是，接受TA治疗的甲状腺癌转移灶在随后48小时内将伴有血清Tg水平的迅速升高。在淋巴结转移灶完全破坏后，血清Tg逐渐下降到检测不到的水平，成为监测潜在疾病复发的敏感血清标记物[25, 75]。同样，血清降钙素水平可作为监测甲状腺髓样癌淋巴结复发热消融后局部控制情况的有效标记物[26]。远处转移甲状腺滤泡癌和相对较少的甲状腺乳头状癌在高达10%的病例中会出现远处转移，其中肺和骨是最常受累的两个器官[14]。目前对转移患者有多种治疗方案，包括RAI治疗、酪氨酸激酶抑制剂、外科手术、EBRT和MIT[15]。MIT是在针对虚弱或拒绝外科手术治疗的RAI难治性转移性甲状腺癌患者制订综合治疗方案时提出的。其目的是在寡转移或寡进展的患者中达到疾病局部控制和/或以最小的创伤缓解疼痛。然而关于结局的证据尚有限且质量不高。肺转移采用RFA对结肠、直肠、肾脏和甲状腺（后者仅占3%）原发癌的1037个肺转移灶进行治疗，最多治疗4次，未出现严重并发症，且1年以及4年的无进展生存率和局部肿瘤进展率分别为40.2%和13.1%，以及5.9%和11.0%[80]。总生存率和无进展生存率较低的相关因素包括除结肠或肾脏以外的原发疾病、无病间隔时间≤1年、肿瘤大小>20毫米以及>2个肺转移灶。气胸是最常见的不良事件，见于67%的消融病例，其中28%需要治疗，而30天死亡率为0.35%。骨转移甲状腺癌骨转移最常见的部位是脊柱，可严重影响生活质量，常导致局灶性神经症状和病理性骨折。除了在持续放射性碘摄取的病例中再次行RAI治疗外，可选治疗方案还包括外科手术切除、椎体成形术、EBRT和MIT。一项单臂前瞻性多中心研究中[81]，RFA在随访3个月后明显缓解了骨转移的疼痛强度。该研究报告了三例严重不良反应（难治性疼痛和神经损伤）。同样，一项采用冷冻消融的研究[82]报告了24小时内最严重疼痛的平均分值从治疗前的7.1/10降至随访1周和24周时的5.1/10和1.4/10；在冷冻消融前报告使用阿片类药物的患者中有83%在随访期间减少了摄入量，不良事件记录仅有1例感染。采用LA治疗6例对大剂量RAI反应不佳的DTC转移性病灶，随后进行EBRT并予阿片类镇痛药[83]。6个月后影像学显示肿瘤负荷明显降低，且所有疼痛指标显著下降。没有严重并发症发生，且阿片类药物的每日需求量明显减少。继发性骨折是骨肿瘤消融后最常见的严重不良事件[84, 85]。因此TA应与促进骨融合的骨成形术或内固定术相结合，特别是对承重骨而言[86, 87]。肝转移肝脏病变（包括不同肿瘤的转移）的TA方面报告了相当多的经验 [88, 89]。512例结直肠肝转移患者接受RFA后，10年无肿瘤局部进展生存率和总生存率分别为72%和30%，15年分别为72%和28%[89]。消融边缘窄（<5毫米）和肿瘤体积大（>2厘米）是完全消融和肿瘤局部进展的影响因素[88, 89]。重要的是MIT后的严重并发症罕见（1-7%）[88, 89]，且经皮TA与系统治疗方案可以安全地结合。只有零星的报告介绍了其他来源包括甲状腺癌来源肝转移的TA结局。有单个病例报告[90, 91]描述了使用LTA和RFA对肿瘤负荷迅速降低有效，并与显著但一过性的症状改善有关。因此，对于存在外科手术风险或其他治疗手段无效的DTC患者，应在综合治疗方案中考虑TA。也有关于RFA治疗甲状腺髓样癌肝转移的传闻报道[67]。结语采用上述技术治疗恶性甲状腺疾病的主要障碍与良性甲状腺疾病相同，主要是缺乏这些技术应用于甲状腺疾病的指南和可及性[92, 93]。对这一点的认知是本指南的主要驱动力之一，并希望在不久的将来建立相关的教学课程。2021年09月19日
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刘安阳主治医师 北京清华长庚医院 甲状腺乳腺疝外科 日本KUMA医院1235例甲状腺微小癌密切观察临床研究自发表后引起不少争议，有些医生持坚决反对密切观察策略，主要理论依据有以下两点：1.微小癌（＜1cm）不等于低危癌：好多微小癌手术后发现已经出现了淋巴结转移、甚至远处转移。2.肿瘤的原则就是早发现、早诊断、早治疗：我国甲癌5年生存率比发达国家差的原因就是病情偏晚的居多，没有早发现早诊断早治疗。我本人是比较支持KUMA医院对于微小癌可以不立刻手术而密切观察的观点的。其研究结论告诉我们：符合条件的微小乳头癌在观察过程中，10年肿瘤长大者仅占8.0%，淋巴结出现临床转移者占3.8%，没有远处转移病例（肺转移/骨转移等）；而且进展时再手术者预后与当时即刻手术效果一样； 进展时采用更激进的手术方式可能避免二次手术 。 既然我们知道绝大多数甲状腺乳头状癌发展缓慢的特性，其治疗就要有别于其他进展快的肿瘤，不能千篇一律的尽快手术，因此对微小癌密切观察而推迟治疗不失为一种很好的选择，在手术前的时间里，患者可以不带疤痕生活、可不用服用药物、可避免手术带来的声音嘶哑及手足抽搐等少见并发症，不仅可保证观察期间的生活质量，也可避免手术后对工作/婚姻/人生等带来的潜在不利影响。a）“微小癌不等于低危癌，好多微小癌手术后发现已经出现了淋巴结转移、甚至远处转移。”这条观点表面上看起来非常有道理，实际上还是有漏洞。首先，什么是低危癌？出现淋巴结转移就是高危癌了吗？淋巴转移是乳头状癌常见转移，目前研究表明淋巴结转移对甲癌患者预后影响甚微（参见甲状腺乳头状癌淋巴结转移严重吗？），更何况是超声看不到仅术后显微镜下才能观察到的微小转移，所以出现淋巴结转移的微小癌并不意味着就是高危癌。其次，那出现远处转移的微小癌算是高危癌了吧？KUMA医院研究已经表明观察10年并没有出现远处转移的病例，说明微小癌出现远处转移的概率非常非常低，而且有研究表明，在微小癌做完手术后数年也有远处转移的病例报告，也就是说局部的甲状腺手术并不能阻止肿瘤的远处转移，远处转移与否主要取决于肿瘤的生物学行为。所以，我们可以说绝大多数微小癌就是低危癌。b）“肿瘤的原则就是早期发现、早期诊断、早期治疗，我国甲癌5年生存率比发达国家差的原因就是病情偏晚的居多，就是没有早发现早诊断早治疗。” 非常同意前半句话，我国甲状腺癌的生存率仍与发达国家有一定差距，就是病情重的病人多，主要原因是没有早期发现，在一些相对落后、医疗条件不足的地区，甲状腺肿瘤筛查并不普及，多数发现的时候已经较晚，所以我们要做的是对这些地方加大肿瘤普查力度，防止肿瘤一发现就是晚期的情况。而如果是微小癌被发现后，对于有条件的地区可以采取密切观察的策略，密切观察不等于任其发展，也不是延误治疗，更不违背早治疗的原则，在肿瘤长大3mm或者出现临床淋巴结转移的情况下再选择手术治疗，不影响预后，此时肿瘤仍然是早期。早治疗的定义是在肿瘤处于早期的时候治疗，并不是指时间上尽早治疗。所以，甲状腺微小乳头状癌密切观察策略与早期治疗原则并不矛盾，更不等于延误治疗。综上，对于甲状腺癌，手术是主要治疗。但对于符合条件的微小癌，暂不手术而密切观察为病人提供了一种有效的可选方案。相关文章：甲状腺结节不要盲目做手术甲状腺良性结节需要手术吗？会癌变吗？2019年11月02日7387
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王培松副主任医师 吉林大学第一医院 甲状腺外科 原创：邬宏恂文献简牍8月19日文题是向村上春树致敬。之前我们有聊过甲状腺癌患者术后超声随访间隔的话题，很让人纠结。作为医生，是相信建立在冰冷数据上的循证医学，还是要考虑那些因为指南而牺牲的少数患者感受，这是个难题。走进BIDMC的大厅，抬头就看到HUMAN FIRST的口号，科学和人文如何才能真正的融合在现代医学中？今天三篇文献提醒医者需要更多的换位思考。低风险甲状腺癌选择主动监测——我们有多难这里的“我们”，是指患者和医者。之前医护人员的认识误区是，手术切除可以最大程度的解除甲状腺恶性肿瘤患者的痛苦，因此低危癌患者常常接受甲状腺部分或者全部切除，随后可能面临终生服药。但是医、患的体验和态度是截然不同的。和患者的症状、认知相比，医者可能低估了甲状腺癌手术治疗带来的负面影响。除了可能面临的声嘶、抽搐，更多患者有持续性疲劳和心理阴影的反馈。前者源于甲状腺激素替代治疗未达标，后者主要是指对于复发的恐惧，高达48%的患者术后无法摆脱困扰，因而影响生活质量。极则必反，随后又有一种声音：甲状腺癌生存率很高，是为“善良的癌”。患者比较茫然，会质疑“这种癌症到底有多善良？”。稍早一项研究患者认知的定性研究认为：使用“善良、好的”这些癌症描述，会忽略患者的体验，使其与相关痛苦隔离，进而可能为患者获得所需的支持性治疗创造障碍 [1]。#1Kuma医院是甲状腺低危癌主动监测（active surveillance, AS）的倡导者，之前的数据显示：1179例患者选择主动监测，平均随访时间47个月，无死亡，无远处转移，92%的患者避免手术，只有4.3%的患者在没有肿瘤进展的情况下，随后自动选择手术，说明患者对AS接受度很高。数据后面有故事吗？之前尚未有研究探究主动监测患者的心理历程，以及其是否可能成为癌症监测管理策略的潜在障碍。2019年1月份发表在 JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery的一项研究对Kuma医院甲状腺癌主动监测患者，采用半结构化访谈和实地观察法进行调查 [2]。Davies教授对Kuma医院代表性的249例患者进行的调查发现，尽管超过三分之一的患者对自己所患的癌症感到担忧，但是83%的患者对自己选择接受主动监测的决定感到满意。77%的患者在获得选择权之前甚至没有听说过主动监测。患者的焦虑随着时间推移而减轻，被诊断甲状腺癌后3年，不再担忧癌症的患者比例从14%(95%CI：12%~16%)升至25%(95%CI：23%~26%)。Davies教授对由21例患者组成的AS典型亚组对象进行深度定性分析，患者反馈，担忧主要来源于肿瘤进展的恐惧和未来可能需要手术的暗示，他们同时担心肿瘤导致的症状发作、外科治疗可能的并发症。当然研究的遗憾是作者没有把外科手术患者作为对照组来分析心理变化。但是有其他研究表明，AS不会增加癌症相关的焦虑。医护人员应该意识到不要低估诊断、治疗、随访的重要性，充分满足甲状腺癌患者这个人群支持性治疗需求，不管他的治疗选择是什么。#22019年8月Baek JH教授的团队在Thyroid发表了关于AS的Meta研究 [3]。细节如下：1，四个团队，六项研究；2，一项多中心，五项单中心；3，五项研究为低风险乳头状癌，一项研究为直径小于1.5cm的Bethesda V类和VI类结节；4，研究例数从291到1235例，平均年龄51-54.4岁；5，来自两个日本团队的四项研究平均随访期限大于5年，并且为前瞻性研究；6，肿瘤增大的标准：和初次检查径线比较，大于3mm则认为结节增大；7，随访期间监测手段为：一项运用超声；两项运用超声和淋巴结穿刺；一项运用超声、淋巴结穿刺和穿刺液Tg冲洗；一项运用触诊、超声、胸片或CT。结果：1，五年间肿瘤增大患者比例分别为0.1%、0.3%、2.7%、5.1%和5.3%，两年后比例陡增；2，五年淋巴结转移率1.6%；3，后期AS患者选择手术，多数并非由于结节增大或者淋巴结转移导致。研究认为AS尽管已经被越来越多的人接受，但是犹豫和内心的抵抗还是普遍存在的。不管手术还是带瘤生存，患者都直接面对两者可能面临的不利结果的选择。据说现在有一个“甲状腺癌抉择”（Thyroid Cancer Choice，TCC）的工具[4]，用来支持患者或医生决策。研究发现，使用这个TCC工具的患者更容易选择AS（相对风险1.16），这个模型有利于减轻或者消除焦虑。作者认为，小于40岁是预测肿瘤预后的一个风险因素，如果考虑到较长的寿命预期，和较高的肿瘤增长可能性，年轻患者稍后接受手术的可能性更高，因此在抉择时应仔细考虑年轻患者的危险分层。作者也提到一旦肿瘤增大或者淋巴结转移，局面会比较难收拾。当然淋巴结转移是在诊断时就已经存在还是在AS期间发展，这很难说清。结果看上去AS比较安全，但是还是有限定条件的，比如年龄。做决定，永远都是最难的。Baek教授自己在社交媒体上坦言焦虑是个问题。PS：提醒大家，之前AS的对象多为T1aN0M0患者（D<10mm），2019年1月Thyroid刊出Sakai T的研究，对象已经是T1bN0M0（11mm2019年10月10日3091
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