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2021年04月30日
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赵洪军主任医师 潍坊市中医院 肾病科 [摘要] 一位65岁老年，男性患者，患高血压病15年，近服依那普利后出现急性肾功能衰竭（ARF），活检证实为急性间质性肾炎（AIN），虽经血透、激素及其它对症支持治疗，但终死于严重并发症。经查病人无肾动脉狭窄、肾脏血管炎、心衰、低容量，未合用利尿剂及肾毒性药物（非甾体抗炎药、环孢素A（CsA）、甘露醇等），也没有基础肾病。经文献检索，依那普利致AIN国外仅见一例报道，致急性肾小管坏死（ATN）也仅见一例报道，其它依那普利致ARF之报道均没有病理证实。依那普利致AIN在国内尚未见报道。临床上应用广泛的依那普利能引起如此严重的肾脏副作用，理应引起我们的高度重视。[关键词] 马来酸依那普利；急性肾功能衰竭；急性间质性肾炎ACEI是临床上高血压和慢性肾病的常用治疗药物，但它可以在没有基础肾病、肾动脉狭窄、肾脏血管炎、心衰、低容量、未合用利尿剂及肾毒性药物（非甾体抗炎药、环孢素A、甘露醇等）的情况下发生严重的肾脏方面副作用[1-10]。我们遇到一例高血压病人因服用依那普利后发生急性肾衰（ARF）的患者，经活检证实为急性间质性肾炎（AIN），经激素、血液透析（HD）、利尿、抗感染及其它对症支持处理，虽肾功能有明显好转，但终死于严重并发症。现报告如下，以引起肾内科医师，心内科医师，神经内科医师的高度重视。病例介绍：患者，男，65岁，以上腹部疼痛，恶心，呕吐 5天于2008年1月13日入院。患者入院前5天服依那普利（扬子江药业集团生产）10mg，次日又服2次，每次10mg，血压由平素140/90mmHg降至120/60mmHg，当天晚上，病人出现上腹疼痛不适，并恶心，但未呕吐，第3天发现眼睑面部浮肿，同时出现尿少，此后的2-3天中尿量“很少”，约50-100ml/天，(但具体量不详)，上腹疼痛加重，并出现呕吐，村医测血压已升至 160/90 mmHg，同时发现双侧大腿出现点状散在斑丘疹，无瘙痒感，无发热及关节痛。收住我院消化科，在查大生化时发现血肌酐（SCr）达1413umol/L，以ARF转入我科治疗。患者既往有高血压病15年，最高达200/100mmHg，但平素控制在140/90mmHg左右，并患有颈椎病，腰椎管狭窄症。此前无感染、外伤、及其它用药史，无糖尿病、冠心病史及肾病史。服依那普利前未曾查尿。查 体：T：36.5OC，BP：190/105mmHg，轻度贫血貌，双眼睑浮肿，睑结膜轻苍白，唇色白，咽无充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心界不大，心率82次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。上腹部无明显压痛，腹水征（±）,肝脾未触及，双肾区无叩痛，双下肢中度凹陷性浮肿。辅助检查：尿RT：PRO+++，BLD++，WBC 10-15/HP，尿β2-MG 2226（100-300ug/L），尿中嗜酸性粒细胞未能检测。血RT：RBC2.66*1012/L，HB93g/L，WBC4.68* 109/L，嗜酸性粒细胞百分比2.1%(0.5-5%)，嗜酸性粒细胞绝对值0.1(0.05-0.5*109/L)，PLT 302* 109/L。血生化：SCr1413umol/L，尿素氮（BUN）26.4 mmol/L ，UA483 umol/L， Na134 mmol/L，钙2.06mmol/L ，磷2.04 mmol/L，FBS 5.1 mmol/L， ALB 33.9 /L，ALT37U/L，AST26U/L，ALP217 U/L，血淀粉酶78U/L，尿淀粉酶15U（0-100U/L）。凝血六项均正常；免疫球蛋白：IgG 5.63g/L（8-16）， IgA 1.01g/L（0.7-3.3）， IgM 0.93g/L（0.5-2.2），C3 1.10g/L（0.8-1.6），C4 0.43g/L（0.1-0.4）， CH50 80U/ml（50-100），ANA、ds-DNA、抗SM、多肽抗体谱、HAV-IgM、乙肝五项、HCVAb-IgG、HEVAb-IgG、HIV、ANCA、出血热抗体等均阴性或正常；PTH54.37 ng/L（15-65）。EKG正常；X片示肺部感染，双侧少量胸水；CT示双侧少量胸水，少量心包积液，肺部感染。B超提示：左右肾大小为11.6*6.2*6.4及10.4*6.8*6.5cm3 ，包膜光整，形态饱满，实质回声弥漫性增强，CDFI血流信号减少。初步诊断：1.ARF-AIN；2.高血压肾病？；3.高血压病（2级，中危）；4.肺部感染（轻度）。治疗及其结果：入院后先行HD，应用袢利尿剂，抗生素及对症支持处理：速尿、头孢曲松、丹参注射液、奥美拉唑、施维舒、促红素、铁剂、止血敏、邦亭、能量合剂、脂肪乳等。患者入院后第1天尿量“0”ml。发病第1-6天（此天数为发病天数，非住院天数，下同）尿极少，每天约10-50ml，第7至40天尿量渐增多，波动于80-520ml之间。患者发病第15天，（入院第9天）在B超引导下行肾穿刺活检术，用18G穿刺针，穿出3条肾组织，其病理结果（济南军区总医院做）如下：共9个肾小球，全球硬化1个，未硬化肾小球细胞数90个左右，见系膜区轻度增宽，系膜基质轻度增多，系膜细胞 2-5个。毛细血管腔开放，内皮细胞和上皮细未见增生，基膜未见增厚。Masson染色下未见嗜复红蛋白质沉积。小球无粘连，未见新月体。肾小管无明显萎缩，间质水肿，可见炎细胞浸润。部分小管管腔中可见蛋白质管型。间质血管壁未见明显异常。免疫荧光：IgG，IgA，IgM，C3，C1q， FRA 均未见沉积。病理诊断：1.系膜增生性肾小球病变（轻度）．2.急性肾小管间质病变。病理结果提示为急性肾间质肾炎，具体见附图。在加强HD及其它处理的情况下给予甲基强的松龙（MP）80 mg/天，静滴治疗，共用8天后，改至40mg，用18天，后渐减至24mg/天，用7天后，渐停掉。患者第34天时出现所插股静脉管处感染，出现菌血症，血培养为大肠埃希菌生长。第41天至第59天尿量增至600-900ml之间。第56天时病人自述全身难受，喘憋明显，表情呆滞，极少言语，坐卧不安，时哭泣，时胡言乱语，时呈极痛苦状，在排除心肺脑等实质病变后，考虑合并有反应性精神病，予以氯丙嗪、黛力新等治疗，但效果不理想。第60天至61天，此2天时间里尿量超过1000ml/天，达1140-1020ml，但此时患者极度抑郁，也呈现出明显衰竭状态。共计HD 21次，间断应用利尿剂，用MP 33天（80mg*8天，40mg*18天，24mg*7天），抗生素一直应用，其中泰能用5天，未出现霉菌感染，但感染也未能控制，终因全身衰竭明显，于第63天死亡。讨 论：ACEI在高血压的治疗中发挥着重要作用[11-12]，而且对延缓慢性肾脏病的进展有肯定性作用[13] ，但我们也知道此类药物可引起一些少见但严重的肾脏副作用[1-10]，其中包括引起MN大量蛋白尿，低醛固酮血症性高血钾，可逆性或不可逆性急性肾衰[1-10，14-15]。又知ACEI也可发生过敏反应[5，12，15-16]。有报道卡托普利可引起过敏性间质性肾炎，出现发热，斑丘疹，嗜酸性粒细胞增高和Coomb’s阳性溶血性贫血[15-16]。而依那普利则可引起皮疹和血管N性水肿 [12]及急性间质性肾炎[4]，但依那普利致严重肾损害，经病理证实为AIN、急性肾小管坏死（ATN）者，在国内尚未见报道，在一组36例药物性AIN中也没有依那普利引起者[17]，国内著名AIN研究学者在谈到药物性AIN时，也未提及依那普利的肾毒性问题[18-20]。我们这例病人从整个病史，临床表现，其中包括出现皮疹，B超像（双肾增大、饱满），病理结果等来看，符合AIN改变, 虽有轻度系膜细胞及系膜基质的增生，但病人无嗜复红蛋白沉积，免疫荧光全部阴性，因此，可排除系膜增生性肾小球肾炎。65岁老年人，在9个肾小球中出现一个硬化的小球，而又无相对更多的节段性或全球硬化，无小球粘连，无间质纤维化，无小管萎缩，无血管透明样改变等，出现一个硬化的小球可视为正常退行性改变，因此也可排除慢性肾衰（CRF）或/和高血压肾病引起的CRF。病人服药后急性发病，突然少尿，肾脏饱满增大，ARF诊断明确，病理未提示新月体性肾炎、ATN及血管炎改变。故三者均可排除。那么就只有一种情况可解释整个病情，就是AIN，虽然病理上没有见到非常典型的AIN的表现：间质明显水肿，大量炎细胞的浸润和不同程度的肾小管上皮细胞肿胀，变性等，但我们仍考虑为AIN诊断，间质无明显水肿其可能的原因之一就是病人在肾活检前4小时进行了一次HD，脱水达4kg，从而导致肾间质水肿减轻；谌氏在谈到药物性，感染性，特发性AIN这3种急性AIN的鉴别诊断时认为，虽然很不可靠，但其诊断主要依靠病史及肾外表现（如有无药物过敏表现）[19]，再结合病人有用药史，皮疹，无感染表现，可排除感染性和特发性AIN，故可诊断为药物性AIN。依那普利致AIN的机理为：1.血流动力学改变：研究显示ACEI能刺激前列腺素分泌，在低容量时和应用利尿剂时能进一步降低肾小球滤过率（GFR）[2，11-12]。但病人平素血压控制在140/90mmHg左右，用药后为120/60mmHg，应该不会引起严重的血流动力学改变及如此严重的长时间的少尿期。虽开始以胃肠症状为主，但呕吐量很少，因体液丢失而致肾前性ARF的可能性不存在，既使存在也是极次要的，因此血流动力学明显改变而致ARF不能解释其ARF的原因。2.AIN：可引起典型的AIN[4]。此例病人虽没有“发热，皮疹，关节痛”，三联症， 嗜酸粒细胞也不高，但毕竟药物性AIN具有上述典型“三联症”表现的也只有15%[21]。 国内学者也谈到在14例药物性AIN患者中，无一例具备发热，皮疹，嗜酸粒细胞升高者[20]。而且病理已证实其主要改变为间质病变。另外，轻度系膜增生在此并没有什么特别的意义。也有报道药物性AIN可有系膜增生表现[22]。3.ATN：国外有学者报到依那普利可致ATN，但不排除合用之CsA因素的影响[23]，本例已排除此种情况。因此，我们认为该患者是依那普利过敏引起的AIN-ARF。关于药物性AIN其治疗主要是对症支持治疗,可以用激素,有HD指征时应HD[17].其肾功能大都可以恢复[24]。依那普利应用十分广泛，所致ARF理应引起我们的高度重视。国外的一组913例死亡病人分析中，有75例曾因用依那普利后出现BUN或SCr较用药前升高达50%及以上水平，其中因严重肾功损害而死亡者竟有10例，其危险因素有：老年患者、大剂量应用、有潜在肾病、用储钾利尿剂、合用非甾体抗炎药等[25]。我们这例病人虽经积极治疗，从尿量看已走出少尿期，肾功能有所好转。但因发生严重的反应性精神病，不进饮食，又合并插管处感染引起败血症，终至严重的全身衰竭状态而死亡，未直接死于ARF，而是死于ARF的严重并发症，殊为遗憾。就其死因笔者认为与下列因素有关：1.ARF严重且长时间未能恢复：这是基础死因，也是产生并发症的重要基础，病人发病前6天基本无尿，经治疗2个月时尿量才超过1000ml/天，此时已有多种严重并发症产生，而且，透前病人的SCr也在600umol/L-700umol/L之间这样一个较高的水平。2.反应性精神病：病人性格内向，病情长时间得不到缓解，肉体和心灵的双重痛苦，使病人顾虑重重，花费又大等等，导致出现反应性精神病，到后期病人极度抑郁，不言语，不进任何饮食，综观整个病情，笔者认位这是导致病人死亡的第一直接因素。3.严重感染：股静脉插管处感染，应用抗生素未能控制，又带管透析5次后才拔管，处理欠及时，血培养为大肠埃希菌生长，虽应用三代头孢类抗生素及泰能等，但终未能完全控制感染，也是病人死亡的一个重要因素。4.药物刺激：病人非过敏体质，素也无胃疾，但发病后用多种药物如止血敏，邦亭等出现明显胃肠反应，考虑和SCr较高也有一定关系。5.全身衰竭：这是上述四种因素共同作用的结果，最后致呼吸循环衰竭而死亡。参 考 文 献[1] Donker AJM. 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杨华彬主任医师 广州市妇女儿童医疗中心 肾内科 急性肾炎最常见的一种全称为“急性链球菌感染后肾小球肾炎”，常简称“急性肾炎”，其发病原因目前还未完全搞清楚。一般认为与链球菌感染有密切关系。链球菌感染常引起扁桃体炎、皮肤感染（脓疱病）等。但急性肾炎的症状并不是在扁桃体炎和皮肤感染的当时就出现，常在病好了之后一段时间才出现。两者之间一般有7～20天潜伏期，皮肤感染后潜伏期较长（平均18～21天）。链球菌感染后不马上发病的原因主要是急性肾炎并不是链球菌直接感染到肾脏的结果，而是链球菌的菌体成分与血中的抗体结合形成免疫复合物并沉积于肾脏引起炎症而致病。而抗体的产生需要大约1～3周的时间，这段时间就形成了链球菌感染与急性肾炎之间7～20天的潜伏期。因此，在急性扁桃体炎或脓疱病好了以后的1～3周后应该常规检查尿液，观察尿液的颜色（看有否浓茶色、洗肉水样尿），看晨起眼皮是否浮肿，这样就能及时发现和治疗急性肾炎。（请继续阅读“杨华彬大夫个人网站中的“文章”、“分类阅读”的“急性肾炎问答”http://yanghuabin.haodf.com/lanmu/577782849.htm）。2011年12月19日11020
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王新良主任医师 河北医科大学第二医院 儿科 急性肾炎是一种因免疫功能紊乱所引发的双肾非化脓性病变，是小儿时期最常见的肾脏疾病之一。引发急性肾炎的病原体很多，有细菌、病毒、支原体、原虫等，其中以细菌感染最多见，而细菌感染以β溶血性链球菌感染为主，是狭义的急性肾炎。最常见的链球菌感染有上呼吸道感染、扁桃体炎、中耳炎、肺炎、脓疱疮等。为何有的儿童患这些疾病后会发生急性肾炎，而绝大多数儿童却不会出现肾脏病变呢？一般认为，至少由以下两方面的因素决定：①病儿自身存在免疫调节紊乱，产生许多有致病作用的抗体；②病儿感染了可引发急性肾炎特殊链球菌。典型的急性肾炎表现为浮肿、少尿、血尿，可感觉乏力，食欲下降，体检发现高血压。化验检查存在血尿、蛋白尿，血抗“0”升高，血补下降。少数严重患儿会发生急性肾功能衰竭、急性心功能衰竭和高血压脑病。绝大多数病儿经过及时、恰当的治疗，1~2个月内能恢复，少数在6~12个月内恢复，无任何后遗症。仅0.5%以下儿童发展至慢性肾衰。急性期病死率约在0.1%~0.5%。摘自《儿童特殊病家庭养护》，人民军医出版社，2009年，王新良主编2010年07月07日8662
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