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新冠病毒相关脑炎/脑病:需重视以发病机制为导向的个体化治疗
脑炎是由于感染或自身免疫原因引起的脑病,临床表现多样,可有头痛、发热等非特异性症状,也可有意识障碍、癫痫发作、认知下降、精神行为改变、共济失调、运动障碍、睡眠障碍、肢体麻木乏力等局灶性神经功能异常,重者会危及生命。 感染相关脑炎据发病机制可分为:感染性、感染伴发免疫、感染继发免疫及类感染性。因机制不同,治疗原则有所不同,早期明确诊断对个体化治疗、改善预后非常重要。 近期伴随着新冠病毒感染高峰的到来,我科迎来了多例“新冠感染相关脑炎/脑病(新冠脑)”的患者。 病例1 16岁男性,以“发热、意识障碍2天”入院,病程中精神行为异常、认知下降明显。鼻咽试纸SARS-CoV-2 PCR阳性,脑脊液蛋白含量轻度增高,mNGSSARS-CoV-2病毒RNA阳性,脑电图异常,磁共振示脑桥/双侧颞叶内侧(累及海马)多发异常信号灶。诊断:“病毒感染伴发自身免疫性脑炎”,予抗病毒联合免疫治疗2周,意识转清、认知较前改善、复查头颅磁共振病灶缩小。 病例2 73岁男性,以“发热咳痰3周、精神行为异常1周”入院。脑脊液mNGS阴性、蛋白含量轻度升高,脑电图异常,头颅磁共振阴性,PET-CT双侧大脑皮层多区域低代谢。外院抗病毒治疗1周症状不缓解。考虑“病毒感染继发自身免疫性脑炎”,加用免疫治疗,症状改善。什么是“新冠脑”,具体有哪些典型症状 新冠病毒对人体的感染是广泛而持久的,研究发现感染早期就在包括大脑的多种组织中复制,新冠病毒RNA甚至在症状出现后230天还能检测到。 新冠病毒相关脑炎/脑病一般与病毒感染有时间相关性,多在发热、咳嗽、乏力等病毒感染症状出现后1天至2周内发病。临床多表现为急性出现的头痛、精神错乱、记忆下降、癫痫发作,少数表现为癫痫持续状态、呼吸抑制,等重症。部分患者会遗留一些长期症状,精神神经障碍持续半年以上。脑电图多异常;磁共振可见边缘系统、基底节区、大脑皮层、脑干等部位单发或多发异常信号灶,可有片状强化,后期可出现局部脑萎缩;PET-CT可见脑代谢下降。脑脊液可有炎性改变,部分能检测到新冠病毒RNA、神经元抗原相关抗体;血、脑脊液炎症因子升高。新冠感染还可能导致哪些神经系统疾病的出现 除外脑炎/脑病,新冠感染后因免疫系统被激活、产生大量细胞因子、神经元抗体,还可能诱发急性播散性脑脊髓炎、脊髓炎、视神经、肌炎、颅神经炎、格林巴利综合征等其它神经系统免疫性疾病的发生。 此外新冠病毒感染后呼吸系统受累,频繁呕吐、腹泻、进食少还可能出现因缺氧、低钠低氯、肝功能异常、凝血功能异常等,诱发代谢性脑病、脑梗死、静脉窦血栓形成的发生。哪些人容易出现该类疾病,为什么会发生? 病毒感染可通过直接损伤脑组织、诱发自身免疫反应和类感染3种机制引起脑炎的发生。目前报道病例发现,新冠感染后的脑炎症状更容易累及既往无基础疾病的青壮年,具体原因尚不清楚,可能与这类患者免疫状态活跃有关。如何缓解和避免“新冠脑” 新冠脑的治疗主要包括抗病毒、抗炎、免疫调节及纠正低氧、电解质紊乱、凝血异常等内环境紊乱。各环节的侧重及治疗疗程需以发病机制为导向,综合以下因素决定:1.脑炎症状的轻重、持续时间,发病距新冠病毒感染的时间;2.机体免疫、炎症状态,是否存在引起脑炎症状的责任病灶、责任病原体及抗体,以及这些指标的动态变化;3.是否存在低钠低氯、缺氧、肝功能异常等可能诱发脑病的其它指标异常。 此外放松的心情、充足良好的睡眠、家属的关爱及耐心照顾、高蛋白足够能量的营养支持对避免“新冠脑”,促进患者脑炎症状的恢复及感染的有效控制也起着非常重要的作用。
张艳林医生的科普号2023年01月17日535
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【中枢神经系统免疫】自身免疫性脑炎的治疗策略
山东医药 脱髓鞘及自免脑二三事 2022-11-2519:29 发表于浙江自身免疫性脑炎(AE)是近年来新发现的一类由自身免疫机制介导的中枢神经系统炎性疾病。研究显示,AE患者占脑炎患者总数的10%-20%,其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎最常见,约占AE患者总数的80%。AE的治疗从选择广谱的免疫抑制剂到抗体介导的靶向治疗较前均有较大进展。糖皮质激素(GC)用于AE治疗时可以广泛抑制炎症进程,然而GC对抗体介导的免疫过程特异性较差,因此治疗AE的疗效有限;抗体介导的靶向治疗可涉及AE发病机制的不同过程,包括自身抗体、其他免疫介质、B细胞和短寿命浆细胞等;针对淋巴细胞增生的抗恶性肿瘤细胞增生药物(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等)也可用于难治性AE的治疗,或可维持缓解;此外,自身免疫和炎症过程相关的特异性细胞因子(如托珠单抗、低剂量IL-2)对AE的治疗也有较好的疗效。现将AE的临床治疗策略综述如下。一线免疫治疗 常见的一线免疫治疗药物包括GC、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆置换(PLEX)。目前虽没有令人信服的证据表明任何特定的治疗方案更优越,但往往将GC作为首选药物,其次是IVIg和PLEX。当使用一线药物进行联合治疗时,最常见的组合为GC联合IVIg或GC联合PLEX。但是,对于糖尿病和1型糖尿病相关抗体(如GAD65)血清阳性的患儿不鼓励使用GC,通常将IVIg作为初始治疗。对于儿童患者、自主神经不稳定或配合度差的患者,不宜进行PLEX。对于GC和IVIg耐受性差的患者,多数应用PLEX是有效的。 1.1GC 当GC与细胞内GC受体结合时,可抑制编码细胞因子、趋化因子、黏附分子、炎症酶、受体和蛋白质等多种促炎基因的转录,且可导致T细胞耗竭、抑制Th1细胞分化,并引起巨噬细胞功能紊乱和嗜酸性粒细胞凋亡。从过去10年的临床观察研究中可以明显看出,GC对AE虽有治疗作用,但在使用时应考虑如下问题:首先,AE在急性期与感染性脑炎的鉴别比较困难,常延误GC的使用。其次,GC对减少循环中B细胞数量的作用远小于减少T细胞数量,且对血清抗体效价的影响也比较有限。由于这种疾病主要由抗体介导,因此治疗时需考虑将GC与其他以免疫球蛋白(Igs)和B细胞为靶点的免疫治疗药物相结合,才能更加有效地治疗AE。第三,GC可能诱发或加重与不良事件相关的精神症状,如抑郁、失眠、躁动和精神病等多种医疗并发症。因此,临床医生在应用AE治疗的过程中,必须权衡GC的临床益处和有害影响。 1.2IVIg IVIg是从1000多名捐献者采集的血浆库中提取的血液制品,大剂量IVIg(1-2g/kg)可通过自身抗体中和、阻断FcγR活化、上调FcγRIIB抑制、抑制补体、细胞因子和白细胞迁移等机制发挥多种抗炎和免疫调节作用。IVIg目前已被证实对多种自身免疫性和炎症性疾病有效,其中在神经系统疾病的适应证包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、吉兰-巴雷综合征和重症肌无力等。IVIg虽可作为AE的单药治疗,但更常在高剂量GC、PLEX、利妥昔单抗或其他免疫治疗药物之后应用或与之联合使用。IVIg的不良反应较GC小,且较PLEX更方便、经济。 1.3PLEX和免疫吸附疗法 PLEX可有效去除血浆中的自身抗体和其他病理物质,并可通过改变淋巴细胞数量及其分布、T抑制细胞功能和T辅助细胞表型来调节免疫功能。单用GC往往不足以改善自身抗体介导的免疫过程,但同时应用PLEX或IVIg可从循环中直接清除或中和自身抗体,这显示了其协同作用。此外,PLEX可促进抗体生成细胞的增殖,这一机制可能增加这些细胞对免疫抑制剂和化疗药物的敏感性。 免疫吸附是一种纯化的复合物,可以选择性地从分离的血浆中去除Igs。在一项对AE患者治疗的研究中,报道了免疫吸附与PLEX治疗效果等效。此外,近期关于使用免疫吸附法治疗AE的报道显示,在早期随访时,脑脊液抗体滴度下降了64%,表面抗体阳性患者在免疫吸附后病情较前迅速改善。这表明GC联合免疫吸附可快速减少抗体滴度,从而加速病情的恢复。二线免疫治疗 目前已有证据显示,20%-50%的AE患者对一线治疗反应欠佳,并表现出持续的神经系统损害,需进行二线治疗。研究表明,经二线治疗后神经功能预后更好且复发率更低,不良反应可控。考虑到疾病的严重程度、对一线免疫治疗的反应、复发和其他临床指标,对于启动二线免疫治疗合适时间的共识标准尚未建立,但一些专家认为尽快开始二线免疫治疗是有利的。然而,这些药物并非没有缺点,也不对所有患者有效。因此,是否应用二线免疫治疗需综合考虑。 2.1达雷木单抗 一些抗体介导的AE患者对标准免疫治疗仍无反应,这种治疗耐药性的病理生理学尚不完全清楚,可能与长寿浆细胞和T细胞介导的免疫机制有关。达雷木是一种抗CD38抗体,可通过耗尽浆细胞和修饰各种T细胞功能而发挥作用,是治疗AE的新药物。SCHEIBE等于2020年首次报道了1例抗CASPR2免疫性脑炎,该患者患有危及生命的难治性免疫性脑炎,需要在重症监护病房进行治疗和机械通气,由于该患者对标准和升级的免疫治疗(甲基泼尼松龙、PLEX、免疫吸附、IVIg、利妥昔单抗和硼替佐米)均无反应,因此接受了13个周期的达雷木治疗,并在8个周期后病情开始好转,运动、行为和中枢呼吸障碍较前改善,终止镇静并撤下呼吸机;后逐渐可以用简单的句子说话,并能站立,复查抗CASPR2抗体滴度较前明显降低,特别是脑脊液中的抗体滴度较前显著降低。这表明达雷木联合免疫治疗和PLEX通过耗竭自身反应性浆细胞,从而明显降低致病性抗体水平,表现出显著的临床疗效。 2.2利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种针对CD20的部分人源化单克隆抗体,目前被广泛应用于治疗各种自身免疫性疾病,且在治疗多种自身免疫性中枢神经系统和周围神经系统疾病中均有明显效果。利妥昔单抗可通过抗体介导的细胞毒性、补体激活和诱导细胞凋亡耗尽幼稚B细胞和记忆B细胞。在视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)中,随着记忆B细胞的耗竭,复发率显著降低。利妥昔单抗在IgG4相关疾病治疗中的高效性可进一步支持利妥昔单抗在AE中的应用,其中IgG4亚类抗体占主导地位,如抗LGI1、抗CASPR2和抗IgGLN5脑炎。利妥昔单抗对CD20阴性细胞(包括长寿命浆细胞)无靶向作用,从而降低了不良的免疫抑制作用。 2.3环磷酰胺 环磷酰胺是一种抑制细胞增殖的烷基化剂,对B细胞和T细胞均有影响,可作为免疫抑制剂用于治疗威胁生命或严重的风湿病和肾脏疾病,如抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎、狼疮性肾炎和其他系统性血管炎等。环磷酰胺通常不用于自身免疫性神经系统疾病的治疗,且在AE治疗的二线药物中不如利妥昔单抗受欢迎,同时其潜在的严重不良反应(如骨髓抑制、不孕、出血性膀胱炎及增加恶性肿瘤的风险等)亦使其优先使用级降低。但与其他二线药物中的免疫治疗药物相比,它的低成本(与利妥昔单抗相比)和对淋巴细胞增殖的直接抑制作用(与一线药物不同)为其应用积累了较多的临床经验,这有助于证明其在难治性病例中使用的合理性。 2.4霉酚酸酯和硫唑嘌呤 除利妥昔单抗和环磷酰胺外,霉酚酸酯和硫唑嘌呤用于一线治疗疗效不佳和复发患者也有较好疗效,且在欧洲的使用较美国更为普遍(15%vs5%)。理论上讲,它们对于治疗抗体阴性的疾病是有益的,尤其是对于抗体与细胞免疫在发病机制中的作用不明确的疾病。 2.5托珠单抗 托珠单抗是一种针对IL-6受体的单克隆抗体,是目前用于难治性AE治疗的新药物。IL-6是成浆细胞和浆细胞存活的关键介质,可促进CD8+细胞毒性T细胞分化,诱导CD4+辅助性T细胞分化为产生IL-17的辅助性T细胞,并抑制这些细胞向调节性T细胞分化,这都会导致自身免疫性的组织损伤。托珠单抗与可溶性膜结合IL-6受体结合,可以抑制IL-6与受体的结合,导致IL-6介导的炎症级联被阻断。一项回顾性队列研究显示,将一线治疗失败的AE患者分为利妥昔单抗组、托珠单抗组和无添加治疗组,在所有时间点上,托珠单抗组mRS值≤2的患者明显多于其他两组;托珠单抗治疗的第2个月,60%的患者mRS值≤2,与利妥昔单抗组相比均明显改善。另外有研究报道了3例对GC、IVIg、利妥昔单抗及抗代谢药物均不敏感的长期患病儿童,使用托珠单抗1个月后,其中2例获得良好效果。托珠单抗在儿童AE的治疗中表现出了良好的耐受性,但需对细胞计数、肝酶和脂质进行监测来预防其不良反应。 2.6硼替佐米 硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂,可有效消耗浆细胞,因此被批准用于多发性骨髓瘤的治疗。目前虽已有多种蛋白酶体抑制剂被批准使用,但仅有硼替佐米被批准用于难治性AE的二线治疗,是治疗AE的一种新药。目前,已有2例报告显示硼替佐米对治疗严重抗NMDAR脑炎具有较好的疗效。在一单独的病例系列研究中,5例抗NMDAR脑炎患者接受1-6次硼替佐米治疗后表现出从认知缺陷改善到临床症状完全缓解的效果。在另一研究中,在硼替佐米治疗前,5例重度难治性抗NMDAR脑炎患者处于植物人状态,但在8个月的随访期间,3例在硼替佐米治疗后2个月内意识状态得到改善。最新报道显示,硼替佐米用于治疗重症抗NMDAR脑炎儿童时也取得了良好效果,或可作为抗NMDAR脑炎患儿治疗的有效选择。硼替佐米的部分不良反应包括感染、胃肠道不耐受、周围神经病变和细胞减少等。 2.7IL-2 自身免疫条件下可以出现调节性T细胞(Treg)数量和功能的失调,而IL-2作为Treg分化、生存和功能的关键性调节因子,在维持自身免疫耐受方面发挥重要作用。因Treg对IL-2的激活阈值低于对效应T细胞的激活阈值,因此低剂量的IL-2可以选择性地增加Treg的功能,且不具有促进效应T细胞反应的作用。低剂量的IL-2可优先激活T调节细胞,而高剂量的IL-2优先激活CD8+效应T细胞,因此,使用低剂量IL-2治疗包括AE在内的多种自身免疫性疾病越来越受到关注。IL-2的用法为150万IU/d,4次皮下注射,间隔3周。有研究显示,10例患者因难治性AE接受低剂量IL-2治疗,在4个治疗周期后,60%的患者症状改善,无患者出现病情恶化。IL-2的不良反应包括嗜酸性粒细胞增多、亚临床甲亢、嗜中性白血球减少、胃肠道不耐受及流感样症状。辅助治疗 3.1抗癫痫治疗 一项对AE患者的研究分析显示,在进行初始免疫治疗后的2-4周,51.2%的患者未出现癫痫发作,24.4%的患者癫痫发作次数显著减少。在6个月后,73.2%的患者未出现癫痫发作。除了免疫治疗外,持续使用抗癫痫药物进行对症治疗可促进功能恢复,并显著减轻患者痛苦。在自身免疫性疾病恢复之前,癫痫发作可能很难控制,经常需要药物诱导昏迷。至今尚无证据表明哪种抗惊厥药物比其他药物更有效。由于左乙拉西坦的神经精神不良反应,当出现急性精神行为异常时很难区分是疾病还是药物所导致,因此一般不推荐使用。拉莫三嗪、苯二氮䓬类和拉考沙胺对认知功能没有较大影响,可以考虑使用。 3.2抗精神异常治疗 在免疫治疗开始之后,药物可以安全有效地用于治疗AE患者的精神疾病。苯二氮䓬类药物(通常是高剂量的)在疾病早期常用于治疗躁动、癫痫和紧张症。在部分以紧张症为突出特征的患儿中应避免使用抗精神病药物,以免诱发抗精神病药物恶性综合征。 3.3电惊厥疗法(ECT) AE可能出现神经和精神症状相结合的表现,且均可占主导地位。有证据表明仅使用免疫抑制治疗不能控制所有症状,特别是精神症状。一些研究表明,可应用ECT来管理在免疫抑制治疗开始后很长一段时间内仍持续存在的自主神经功能症状、紧张和精神异常。恶性紧张症是抗NMDAR脑炎的一种严重和危及生命的神经精神并发症,除了免疫抑制疗法外,通常还需要有针对性的治疗,而ECT即为一种有效且耐受性好的治疗方法。一些患者在ECT后取得了显著疗效,昏迷、紧张、精神病和妄想等症状均有明显改善。 3.4其他治疗 AE的恢复期时间往往较长,积极主动地进行身体、职业和语言治疗以及心理健康服务,可以极大地改善患者的预后并重新融入他们的群体;对伴发肿瘤的患者,则应积极切除治疗。复发治疗 AE患者可在完全或部分康复后出现症状恶化,复发的表现通常倾向于与初次发作相类似的表现。在抗NMDAR脑炎患者中,复发的表现往往比初次发作的症状要轻,常表现为意识不清、记忆力减退、性格改变、幻觉或新的癫痫发作。其复发风险在2年内约为12%(但此后仍有复发的可能),在未经治疗的患者中复发风险最高,在仅接受一线治疗的患者中复发风险中等,在接受二线治疗的患者中复发风险最低。复发患者通常可在采取一线治疗后使用二线治疗,并可能需要较长时间的二线治疗,尤其是利妥昔单抗,但尚未确定其最佳的治疗时间。在其他类型的AE中,复发的风险尚不明确。与NMDAR抗体相比,LGI1抗体和CASPR2抗体可能更多与轻症脑炎相关,而非慢性或复发性脑炎。类似的治疗策略也可用于其他抗体类型的AE。 近年来,AE临床诊断的标准和指南专家共识已逐渐形成。然而,目前尚无AE治疗的随机对照试验,且AE使用的免疫治疗药物支持证据水平较低,免疫治疗药物的安全性需进一步探讨。我们建议,对AE应早诊断、早治疗,但应避免类固醇滥用,以防止潜在的认知和其他不良反应。每一种免疫治疗药物都有其自身的优缺点,通常需要将这些药物进行适当的组合以达到相互补充和协同作用。山东医药 2021年1月第61卷第2期作者:高月娜(山东省妇幼保健院)杨晓雯(山东第一医科大学第二附属医院)高玉兴(山东第一医科大学附属省立医院 )
陈伟民医生的科普号2022年12月14日263
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自身免疫性脑炎之抗DPPX抗体脑炎
抗二肽基肽酶样蛋白‐6(dipeptidyl‐peptidase‐likeprotein6,DPPX)抗体脑炎是一种由血清和(或)脑脊液中DPPX抗体介导的慢性或亚急性进展性自身免疫性脑炎,由Boro
邱占东医生的科普号2022年08月31日639
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脑炎,不可忽视的年轻杀手
19岁男性,表现为逐渐加重的疲劳、白天过度嗜睡和头痛2月。患者被注意到有意识模糊、定向障碍和幻觉。查体时患者神志清,能够遵嘱完成简单的任务。但无法流利说话或回答问题,并表现出不受约束的行为(disin
章殷希医生的科普号2022年08月24日441
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女68,医生诊断自免脑,请问初次直接用激素药加免疫球蛋白是否合适
郝勇医生的科普号2022年07月29日246
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自免脑炎会复发吗?如果复发还可以用血浆置换,还是用球蛋白和激情,能不能彻底治愈,麻烦您郝医师给回复一
郝勇医生的科普号2022年07月29日164
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【中枢神经系统免疫】儿童复发性抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎的研究进展
癫痫与神经电生理 脱髓鞘及自免脑二三事 2022-07-0719:29 发表于浙江 抗N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体脑炎是一种由抗NMDA受体
陈伟民医生的科普号2022年07月19日156
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(嗜睡,头疼,动作行为怪异)自身免疫性脑炎(附医疗机构)
自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎,但一般特指抗神经抗体相关的脑炎,例如抗NMDA受体脑炎等。AE合并相关肿瘤者,称为副肿瘤性AE。急
付朝杰医生的科普号2022年07月14日575
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抗体阴性的自身免疫性脑炎预后怎样?
血清抗体阴性自身免疫性脑炎(AE)是指没有任何可识别致病抗体的AE。尽管它是AE的主要亚型,但在临床特征、治疗和预后方面存在许多未被满足的需求。 关于血清抗体阴性的AE的研究目前相对较少,在儿科患者进
吴磊医生的科普号2022年07月11日569
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为什么有的抗NMDAR脑炎难以治疗?
1、近10%的抗NMDAR脑炎患者在接受一线和二线免疫治疗后效果仍很差。这类患者往往病情更严重,预后不佳,学界将这类脑炎定义为难治性抗NMDAR脑炎(药物抵抗性抗NMDAR脑炎),是导致患者死亡或中枢
张建昭医生的科普号2022年06月18日372
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脑炎相关科普号

张侃医生的科普号
张侃 副主任医师
浙江大学医学院附属第一医院
神经内科
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张奇山医生的科普号
张奇山 主任医师
郴州市第一人民医院
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张伟赫医生的科普号
张伟赫 主任医师
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推荐热度5.0赵桂宪 副主任医师复旦大学附属华山医院 神经内科
中枢神经系统脱髓鞘疾病 20票
脑梗塞 18票
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擅长:擅长中枢神经系统脱髓鞘疾病,多发性硬化,视神经脊髓炎、脑白质病等,专长“颅内多发病变”的诊断和鉴别诊断,对周围神经病和神经系统遗传变性病也有一些自己的体会 -
推荐热度4.9陈晟 主任医师上海瑞金医院 神经内科
脑炎 15票
多发性硬化 9票
重症肌无力 6票
擅长:自身免疫性脑炎,多发性硬化,视神经脊髓炎,运动神经元疾病,不明原因肌萎缩等神经免疫,疑难疾病的诊治 -
推荐热度4.8陶哲 主任医师大连市妇女儿童医疗中心(集团)希望广场儿童院区 神经科
小儿癫痫 60票
抽动症 31票
惊厥 16票
擅长:诊治: 1.儿童癫痫。2.抽动障碍。3.各种脑炎。4.头晕头痛。带领癫痫团队诊治药物难治性癫痫患儿,已经开展生酮饮食、迷走神经调控、经颅直流电刺激治疗、药物难治性癫痫术前评估及术后随访等。