脑炎

9岁的杭杭是一名三年级的小学生，妈妈为了给杭杭提升成绩，开始上补习班，补习班的老师要求杭杭每天把学过的知识背给老师听后才能下课回家，回家后作业完不成，背书背不下，每天都是夜里12点多才上床睡觉，杭杭压力极大，经常哭。结果有一天晚上，妈妈发现有愣神、流口水的现象。此后开始有异常行为，表现为在学校摔一跤脚筋扭伤之后一直说脚后跟疼痛，一周后反应不能下床，无法行走，一走就摔倒，整个人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出现幻觉，咬桌子，大小便不自知的情况。此后又出现突然眨眼、口吐白沫症状，与家人沟通困难等情形，无奈之下，只能办理休学，当地医院考虑癔症、自身免疫性脑炎可能。对此，家长十分不解：孩子学习负担重，可能会身体疲惫，可怎么会得脑炎？这样的行为和表现，什么原因导致的，有效的治疗方法，能不能完全治愈？“自身免疫性脑炎（AE）于2005年被首次报道，泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，急性或亚急性起病，主要表现为癫痫发作、认知障碍及精神症状等。它是人体自身的免疫系统出现紊乱，产生自身抗体，对大脑造成损伤而表现的一系列症状。”上海德济医院小儿神经科陈育才主任介绍。患者在起病前可能有类似感冒的前驱症状，如肌肉酸痛、耳鸣、打喷嚏、流涕等。患者常在发病1周至数周内，逐渐出现记忆力下降、精神行为异常、癫痫发作等临床表现。主要症状包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。当人体受到病毒或细菌等感染时，机体会产生相应的免疫反应，通过产生对应的抗体来“抗击”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎症，精神紧张和劳累过度等情况下免疫系统会发生错误识别，识别自己，排除非己的能力下降，继而产生自身抗体，攻击大脑，从而引起自身免疫相关性脑炎。杭杭妈开始回忆杭杭的生病经历，2013年8月出生，8岁前时常肠胃不好，身高在同龄儿童中偏矮一些，总体上还是一个很乖的一个孩子。6岁的时候出现过一次双眼上翻，不能行走，说话含糊不清，没有持续很长时间就缓解了，所以家里人也没太在意。上小学二年级（2022年11月）上学期的时候突然开始咳嗽，一去上学就开始咳嗽，等回家咳一会可以停止，当时正赶上疫情，外出就医比较难，于是在老家看了两个月，没有效果。去杭州看的中医，吃了一段时间中药后痊愈，这中间有一次说不出话。行为问题出现后，在2023年2月杭杭出现了自残行为（打头），往嘴里塞东西，不咀嚼，傻笑，打人，同时伴有可疑抽搐，表现为:行走不稳，摔倒，面色苍白，四肢僵直或软，偶有抽动，持续1-2min后好转，醒后不能回忆，有发作性愣神，呼之不应，抽搐及愣神为主的发作，每日发作1-2次，持续数分钟至20min不等，伴近记忆力减退。至此杭杭从出现症状到考虑是自身免疫性脑炎已经是过去了半年多的时间，在上海用上激素和人免疫球蛋白联合冲击，每月1次，这样冲击治疗几次，杭杭情绪和行为问题改善很多。过一段时间后杭杭又出现了倒退，不愿意去学校，睡眠差，腿疼、脚疼、肚子疼，各种躯体的不适感。2023年8月去北京天坛就诊，检查全外显及线粒体基因组测序：（-）。专家给杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿软情况好转。2023年9月份于上海德济医院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（375mg，3天）联合输液治疗，输完液后杭杭异常行为改善，情绪较前稳定，嘴角抽搐和手指抖动情况好转，但是一段时间后又开始倒退。2023年11月再次于上海德济医院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（375mg，3天）联合输液治疗。2024年6月于上海德济医院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家长说，其实杭杭反反复复使用丙球、激素用过好几轮，效果有但不持续，价格贵，但是没办法，想孩子好就必须要用，但是依然无法去上学，解决不愿意上学的问题是杭杭妈妈最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任开始给杭杭加用图腾二代益生菌（脆弱拟杆菌BF839+鼠李糖拟杆菌TTY628）治疗，加用益生菌3天后杭杭就觉得有效果，睡眠踏实了一些，不再翻来覆去睡不着了，杭杭与他人主动性交流增多。益生菌使用约1个月以后，家长反馈脾气和睡眠有明显改善，表现为吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起来也是眯着眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒来，走路也比较稳。服用益生菌之前送去学校会各种不适，人还没有回来，老师就打电话让直接把孩子接回来。吃上益生菌以后可以正常去上学了，杭杭还有一个大的变化就是愿意和别人交流了，情绪也稳定了很多。到目前为止（2024年10月17日），杭杭是每天都满怀信心的去学校，放学后去托管机构学习也能坐得住，不再整天玩手机。最让杭杭妈妈惊喜的是杭杭考试进步非常大，从之前的没有分数，不愿意考，到现在数学75.5，科学89，语文50，孩子现在不能能正常孩子比，想想之前一提上学就说难受，肚子疼，腿疼，起不来床，走不了路，情绪暴躁等，跟他自己比这个分数已经让我很满意了，杭杭妈妈激动的表达。杭杭从小就患有过敏性鼻炎，胃口差，身高体重增长缓慢，长期贫血等情况，杭杭妈妈惊喜的发现杭杭在使用益生菌后这些症状都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出现的举止怪异、自言自语、幻听幻视等精神行为异常的异常，如果是在感冒，发烧，腹泻等感染因素出现以后出现的这些行为的异常，我们要高度怀疑这个孩子的大脑可能存在免疫介导的炎症反应，自身免疫性脑炎的抗体大多数孩子绝大多数查不出来，而错失了及时救治的机会。辅助检查：全外显子及线粒体基因检测（北京天坛医院，2023-8-10）均未检测到明确与临床表型相关的致病或疑似致病性变异。自身免疫性脑炎的抗体（外院）：（-）多次脑电图检查，显示的都是：慢波增多，弥漫性 杭妈妈的心声：             治疗分析：不明原因的精神行为异常，癫痫、抽动、记忆力下降——本质上都是母体或出生后不正常的免疫反应导致的自身免疫性脑炎，是器质性的脑部病变，免疫调节治疗有效，药物只能抑制症状，不仅效果不佳，而且无法停药。大量的动物和临床证据表明肠道微生物群与多种精神病、神经病和神经退行性疾病有关，菌群-肠-脑-轴的概念深入人心，使得干预肠道微生物来治疗这些疾病成为了战略方向。肠道是最大的免疫器官，因此肠道菌群对这些疾病都可能有效，这已在我们的临床实践中证实，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱拟杆菌具有突出的免疫调节功能，脆弱拟杆菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是拟杆菌门中的一株无毒菌株，它是我国微生物学家张季阶于1983年9月从健康新生儿粪便中分离培养并产业化的肠道共生菌，具有调节免疫等功效，由其制成的“图腾益生液”于1997年被批为中国新资源食品，已在中国上市超过20年。迄今，仍是全球唯一上市“拟杆菌及脆弱拟杆菌”。2019年研发亚洲人体质专利营养配方，根据亚洲人体质，为代谢系统疾病人群提供营养解决方案。2020年开始将肠道微生物组应用于临床治疗与研究。脆弱拟杆菌(B.fragilis) 荚膜是第一个公认的共生因子，能调节Th1/Th2平衡、对产生IL-10的Treg细胞的刺激有关键影响，在自身免疫，炎症和传染病防治方面赋予宿主好处。它的有益效果远远超出胃肠道，并且可以影响几乎所有的身体系统。  

    病史：李xx（化名），女，45岁。以“发作性呼之不应、胡言乱语、肢体抖1年，再发加重1天”入院。1年来多次发作胡言乱语、双手不自主抖动、失神，其中1次出现小便失禁、舌咬伤，每次持续30秒-2分钟左右完全缓解，醒后不能回忆，口服抗癫痫药物开始有效，后发作次数渐增多，入院前出现反应迟钝，双手持续性抖动，不能完成手机操作，增加抗癫痫药物症状不能控制。    辅助检查：头颅、海马冠状位磁共振平扫未见明显异常。PET-CT提示颅内两侧后扣带回及视觉中枢区域FDG代谢增高。脑电地形图提示中-重度弥漫性异常。脑脊液细胞数不高，蛋白轻度升高。血Caspr2抗体IgG阳性，诊断“Caspr2抗体相关自身免疫性脑炎”，启动激素免疫治疗，2天后患者肢体抖消失，后续激素梯度递减，随访患者恢复良好，未再有癫痫发作。    以癫痫发作为主要临床表现的自身免疫性脑炎有很多种，每种都有其各自相对独特的临床特征，易累及人群，伴发肿瘤风险及疾病转归轨迹。抗CASPR2抗体相关脑炎：1. 多见于中老年男性，男女比例9:1，中位年龄为66岁，女性患者少见，且更为年轻化（中位年龄49岁）；2. 不同于自身免疫性脑炎的急性或亚急性起病特点，可表现为慢性起病及进展性病程，疾病顶峰的中位时间可达16.7个月；3. 除外癫痫发作还可表现为或伴发认知障碍、小脑性共济失调、神经性肌强直、自主神经损害、神经性疼痛、失眠，等；4. 最常合并胸腺瘤，还可合并子宫内膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、血液系统恶性肿瘤等，部分患者可能合并重症肌无力、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫疾病；5. 头颅磁共振通常正常，30%可显示颞叶内侧T2高信号，甚至皮质萎缩，部分可出现脑膜增强改变。PET-CT检查更敏感、阳性率更高，有助于早期诊断、评估病情及筛查是否合并肿瘤；6. 血清测定CASPR2抗体比脑脊液更敏感；7. 首次诊断未发现肿瘤者预后良好，但需定期评估病情、随访肿瘤。    苏州大学附属第二医院神经内科省内率先2021年开设神经免疫与感染亚专科病房及MDT、专病门诊，建立了完善的脑炎脑膜炎、中枢神经系统脱髓鞘等神经免疫与感染性疾病电子化数据采集平台、临床数据库及生物样本库。面对日渐增多的检测方法及免疫靶向治疗药物，着力于脑炎个体化精准诊疗体系构建。秉承“用尽可能少的检测实现早期诊断、尽可能少而精准的免疫治疗以改善预后”的“减法原则”，与我院核医学科、检验科、影像科、风湿免疫科、血液科、神经外科、药剂科合作，牵头省级多中心脑炎临床研究，早期明确诊断、有效治疗了如“罕见抗体相关免疫脑炎、抗体阴性自身免疫性脑炎、免疫性小脑炎、以脑炎脑膜炎症状起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼疮脑、神经白塞病、桥本脑病等”多例疑难杂症。团队提出的“临床综合征+病原体、自免脑抗体CBA联合TBA检测+核医学显像+OCB”脑炎一体化诊断方案为众多患者提供了个体化的精准诊疗服务，相关研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中国免疫学杂志》、《中国临床案例成果数据库》等国内外权威期刊发表。

自身免疫性脑炎如何治疗？一文详解（附思维导图）|国际罕见病神经时讯《神经时讯》是致力于促进国内外最新神经病学技术的发展和学术交流的平台。公众号自身免疫性脑炎（AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。2018年5月，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗，对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。其中，免疫治疗又分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。以AE中最为常见的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎为例，其免疫治疗流程见图1。图1 抗NMDAR脑炎的免疫治疗流程AE首次发病的一线免疫治疗1.一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）与血浆置换（C级证据）。2.所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗（C级证据）。3.对于怀疑AE的患者，若能够合理地排除其他诊断（如感染性脑炎），即使抗体检测结果未出，也应及时启动一线免疫治疗。4.对于可能的AE，可酌情试用一线免疫治疗。5.静脉注射糖皮质激素（如静脉注射甲泼尼龙）应作为首选的一线免疫治疗。6.静脉注射糖皮质激素治疗后的减量期，可使用口服糖皮质激素，糖皮质激素的疗程一般为6个月。7.一般情况下，应联合使用糖皮质激素与IVIg；对于重症AE患者，可联合使用糖皮质激素冲击治疗与IVIg（C级证据）。8.对于重症或难治性AE患者，可考虑以多轮（两轮或以上）IVIg为基础的强化（重复）一线免疫治疗。9.对于血清抗体阳性的重症AE患者，可考虑使用血浆置换（C级证据）。1.糖皮质激素【作用机制】非特异性细胞因子抑制剂。【剂量】糖皮质激素冲击疗法：甲泼尼龙1000mg/d，静脉滴注3d；然后改为500mg/d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40~80mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周减5mg。2. 免疫球蛋白【作用机制】多克隆IgG，具有免疫调节与抗炎作用。【剂量】每一疗程：总量2g/kg，分3~5d静脉滴注；强化一线免疫治疗：可每2~4周重复应用。3. 血浆置换【作用机制】主要为清除血液中致病性抗体。【剂量】每一疗程：在7~10d内进行5~7次1~2个血浆当量置换。AE首次发病的二线免疫治疗1.二线免疫治疗包括利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺（C级证据）。2.若使用两种或以上一线免疫治疗，2周后病情无明显好转，应及时启动利妥昔单抗治疗（C级证据）。3.若利妥昔单抗无法获得，或者存在禁忌证，可考虑使用静脉注射环磷酰胺。4.在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于强化（重复）一线免疫治疗（C级证据）。5.对于使用一种二线免疫治疗（例如利妥昔单抗）1~2个月后，病情无明显好转的重症患者，可考虑第二种二线免疫治疗（例如静脉注射环磷酰胺）。1. 利妥昔单抗【作用机制】抗CD20单抗，主要为清除B淋巴细胞。【剂量】常规方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，连用4次。减量方案：总量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者总量400mg（每次100mg，每周1次，连用4次）。2.环磷酰胺【作用机制】烷化剂，细胞毒性免疫抑制作用。【剂量】750mg/m2（最多1500mg），每4周1次，连用6次或以上，或者用至病情缓解。AE首次发病的长程（维持）1. 长程（维持）免疫治疗包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤与重复利妥昔单抗（D级证据）。2.一般情况下，长程（维持）免疫治疗的疗程不少于12个月。3.对于强化一线免疫治疗（例如多轮IVIg）后，或者二线免疫治疗后，病情无明显好转，可考虑加用长程（维持）免疫治疗。1. 吗替麦考酚酯【作用机制】次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制B、T淋巴细胞与浆细胞。【剂量】常规剂量1000~2000mg/d，分2~3次口服；诱导期剂量可用至2500~3000mg/d。2. 硫唑嘌呤【作用机制】6-巯基嘌呤类似物，具有抑制核酸合成和免疫调节作用。【剂量】100mg/d，一般分2次口服。3. 利妥昔单抗【剂量】可于CD19细胞再次增多，或者第一程治疗6个月后再次使用。AE首次发病的升级免疫治疗升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗。仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至托珠单抗治疗（C级证据）。托珠单抗【作用机制】白介素（IL）-6受体单抗，阻断IL-6信号转导，具有抗炎作用。【剂量】常规方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，连用6次或以上。减量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次发病的添加免疫治疗AE患者的添加免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射、硼替佐米和低剂量IL-2。2.仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗（D级证据）。1.鞘内注射甲氨蝶呤【作用机制】二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和抗炎作用。【剂量】鞘内注射采用甲氨蝶呤10mg（符合说明书用法，用生理盐水稀释成10ml）与地塞米松磷酸钠注射液10mg（2ml），每周1次，连用3~4周。2. 硼替佐米【作用机制】蛋白酶体抑制剂，主要作用于浆细胞。【剂量】每个疗程共21d，单次剂量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，连续2周（即在第1、4、8、11天注射），后停药10d（即从第12天至第21天）。每次与地塞米松20mg联用。一般使用1~6个疗程。3. 低剂量IL-2【作用机制】可能具有免疫调节作用，主要作用于调节性T细胞。【剂量】治疗过程共9周。第1周：150万IU/d皮下注射，连用5d；第3周：300万IU/d皮下注射，连用5d；第6周、第9周用法与第3周相同。AE复发的免疫治疗1.所有AE复发患者均应接受一线免疫治疗。2.对于AE复发患者，应考虑及时（在一线免疫治疗后2周内）启动二线免疫治疗和（或）长程（维持）免疫治疗。3.复发患者的长程（维持）免疫治疗疗程应达到12~24个月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除（C级证据）。2.AE患者若合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化学治疗与放射治疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期间一般需要继续AE的免疫治疗。参考文献：中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）[J].中华神经科杂志,2022,55(9):931-949. 

据世界卫生组织的数据，世界上有77%的人不知道脑炎是什么。关于脑炎，有以下5点需要知道：1.脑炎是脑子里的炎症；2.脑炎可以是病原体感染，也可以是免疫系统错误攻击脑部造成的自身免疫性炎症；3.任何人都有可能得脑炎，和年龄，性别，种族无关；4.脑炎可以致死，幸存者可能会因为脑损伤而改变人生轨迹；5.早期识别、早期治疗可以挽救生命，改善患者预后。

临床神经科学 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-12-0119:29 发表于浙江单纯疱疹病毒脑炎（herpessimplexvirusencephalitis，HSE）是由单纯疱疹病毒（herpessimplex virus，HSV）引起的最常见的散发性感染性脑炎之一，该脑炎多为单相病程，而有14%-26%的患者会在接受抗病毒药物治疗后出现症状的复发。自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）是近年来发现的一种由免疫介导的神经系统疾病。近年来，国内外均报道多例HSE患者在接受抗病毒治疗后发展为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）脑炎的病例，提示HSV是AE的诱发因素。因AE对免疫治疗反应良好，故对HSE继发AE的早期识别与治疗能够极大的改善患者预后。文中就HSE继发AE的临床研究进展进行综述，希望对临床医生诊治HSE和AE提供帮助。1 AE与HSE的相关性HSE在全世界中感染率为2-4/100万人，老年人及儿童最易感且症状严重。在使用抗病毒药物之后，病死率由原先高达70%降至低于20%，但存活者可遗留有严重的后遗症。在HSE症状复发的患者中，一小部分患者复测脑脊液显示存在HSV的DNA，头颅MRI显示出现新的坏死病灶，且再次抗病毒治疗有效，证实症状的复发确实是由HSV的再活化或持续存在导致的。然而，在大多数症状复发的患者中HSV核酸及相应的抗体检测为阴性，且免疫治疗可使得症状稳定或缓解，提示炎症或免疫机制可能是这些症状复发的原因。AE是以中枢神经系统症状为特征的一类自身免疫性疾病，与产生针对神经元表面抗原的自身抗体相关。除肿瘤外，长期以来病原体感染被怀疑是AE的诱发因素，很多AE患者在发病前出现胃肠道症状或类似流感的前驱病毒感染症状，且一些患者在AE早期发现病原体感染的证据。Prüss等（2012）发现，有30%的HSE患者存在抗NMDAR抗体。Armangue等（2013）发现在20例诊断为抗NMDAR脑炎的患儿中存在1例几周前患HSE的病例，研究证实免疫机制参与了HSE脑炎复发的猜想。随后几年，国内外已有多篇HSE后继发AE的病例报告及相关研究问世，均进一步证实HSE与AE间存在密不可分的联系。2 HSE继发AE的流行病学在一项前瞻性研究中，27%的HSE患者在阿昔洛韦治疗结束后3个月内出现了AE症状。各年龄段的患者均可在HSE后发展为AE，但以≤3岁的患儿更多见，且以女性发病率更高。伍妘等报道4例HSE后继发抗NMDAR脑炎的患儿平均年龄为2岁7个月，而该平均年龄小于中国报道的12例非继发于HSE的抗NMDAR脑炎患儿，发病年龄存在一定的差异，推测可能与HSE发病年龄越早越容易继发抗NMDAR脑炎有关。此外，有研究提出在HSE后随访第3周检测到针对神经元表面抗原的自身抗体为HSE继发AE的独立危险因素。3 HSE继发AE的临床表现多数患者在HSE后2个月内出现AE的症状，表现为“双峰脑炎”病程，也有部分病例的抗NMDAR脑炎期与HSE期在时间上可部分重叠，呈现“假单峰”病程。患儿发生HSE后继发抗NMDAR脑炎的中位时间较成人患者短。也有少数病例AE症状发生在HSE后7个月及12个月。自1961年首次报道以来，舞蹈样动作就被认为是HSE复发的常见临床表现。多数研究表明，年幼患儿与青少年及成人患者的临床表现不同。Armangue等的研究中，年龄≤4岁患儿的临床表现多为明显的运动损害（如：舞蹈样动作）、行为改变、意识水平下降、躯干肌张力减退、吞咽困难和频繁的难治性癫痫发作；而年龄>4岁患儿的主要临床表现为明显的行为和精神症状变化，而癫痫发作频率较低，无运动损害症状。Alexopoulos等认为，幼儿病例可有明显且严重的临床症状，而成人患者总体临床症状较轻且不典型，有部分成人患者甚至不需要免疫治疗，症状即可自行缓解。故这也是青少年和成人患者HSE后继发AE发病率低以及诊断和治疗延误的原因之一，且大多数青少年和成人患者HSE后继发AE的初始症状往往被归因于HSE遗留症状的进展或复发。4 HSE继发AE的发病机制神经系统自身免疫性疾病可能由肿瘤、感染或隐源性因素触发。在与肿瘤相关的AE患者中，自身免疫反应可能来源于肿瘤中神经元自身抗原的异位表达，如畸胎瘤中异位表达的NMDAR。然而，已有越来越多的证据支持HSE症状复发与AE有关，但其发病机制尚不完全清楚。有学者认为分子拟态机制可能会导致HSE后自身免疫反应的形成，即病毒蛋白序列激发的免疫抗体，错误结合了NMDAR上结构类似的抗原决定簇，但迄今尚未发现HSV和NMDAR间存在相似的抗原决定簇。另有学说认为HSV感染后引起的细胞破坏分解及边缘系统结构的强烈炎症反应（常伴有组织坏死），使得表达NMDAR抗原的部位暴露于免疫系统，破坏中枢神经系统的免疫耐受，从而引发自身免疫反应。该学说受到多数学者的支持，因其可以很好的解释为何部分HSE继发AE患者的脑脊液或血清中可检测到抗多巴胺D2受体（D2R）、抗电压门控性钙离子通道（VGCC）受体、抗GABAA及抗GABAB等抗体，此现象提示HSE可引发广泛的自身免疫反应。另外，目前还有以下多种假说，但仍需进一步研究证实，如：①HSE过程中的中枢神经系统炎症可能导致人体的免疫激活，导致特异性B细胞被激活，如其他类型的中枢神经系统炎症（多发性硬化等），从而导致HSE后继发AE；②HSV感染可能改变NMDAR的表达，使其更具免疫原性，HSV也可能通过调节免疫系统导致其识别自身的NMDAR；③预先存在的神经元自身抗体对神经元的亚临床干扰可能激活了潜伏的HSV，随后通过病毒感染裂解神经元及神经元抗原的释放，放大了自身免疫反应；④某些AE亚型与特定的人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）单倍型的关联提示了某些AE病例的遗传易感性。然而，目前尚不清楚HSE继发AE患者是否具有相似的特殊遗传易感性。有学者认为，NMDAR优先表达于前脑，包括前额叶皮质、海马、杏仁核以及下丘脑，而HSE经常影响NMDAR表达丰富的大脑边缘系统，故大部分患者在HSE后常继发抗NMDAR脑炎。此外，HSV在解剖学上的亲和性可以解释为什么抗NMDAR脑炎没有继发于其他神经系统疾病（如脑卒中或细菌性脑膜炎），因为在这些疾病中很少损伤到边缘系统的神经元。有学者在研究中发现，HSE后继发AE患者的抗NMDAR抗体与经典抗NMDAR脑炎患者的抗体都以相同的GluN1亚基为靶点。然而，Prüss等的回顾性研究中发现HSE患者血清或脑脊液中除存在IgG类抗NMDAR抗体外，还存在IgA类和IgM类抗体，且在体外实验中均具有致病性，HSE继发AE患者所产生的以上类别的抗NMDAR抗体是否在体内试验中同样具有致病作用仍需进一步研究。有研究发现，HSE患者中并非所有检测到抗NMDAR抗体的患者都出现AE的临床症状。此种现象表明，HSE患者中针对神经元表面抗原的自身抗体虽然可能为HSE继发AE所必须，但尚可能存在其他导致发病的影响因素。另外，也有学者认为，这些针对神经元表面抗原自身抗体阳性的患者可能存在着某种程度的亚临床AE的神经病理改变，又或者继发AE的临床表现被HSE导致的后遗症状所重叠或掩盖。研究表明，与年龄匹配的对照组比较，大部分患有经典抗NMDAR脑炎的患者存在HSV抗体，且在部分无HSE既往史的经典抗NMDAR脑炎患者脑脊液中存在经PCR证实的HSV，除外检测结果的假阳性，尚不能排除亚临床中枢神经系统HSV感染触发抗NMDAR脑炎的可能。以上研究结果均提示，尽管HSE可能是AE的发病机制之一，但仍需进一步的研究以阐明促使HSE后继发AE的其他必须因素，以及AE患者发病前是否存在亚临床的HSV感染。5 辅助检查5.1影像学检查经典的抗NMDAR脑炎只有33%的患者出现脑部MRI异常，并且这些异常很少在对比剂下增强。有研究发现，与在HSE期间获得的头颅增强MRI比较（轻度增强或无增强），HSE后继发AE患者的MRI增强检查显示病灶明显强化，提示MRI对比增强可能作为HSE后继发AE的标志物，但此现象需要进一步研究探讨。此外，继发AE与未继发AE的患者在HSE时期的头颅MRI检查所显示的病灶体积差异无显著性。5.2实验室检查一项研究发现HSE复发期患者的脑脊液寡克隆区带（oligoclonalbands，OCB）阳性，以及周围血B细胞异常升高，是病毒感染后AE的特征之一。也有研究提出，在HSE继发AE后的AE前驱期存在脑脊液细胞因子/趋化因子的增加，如白细胞介素（IL）-6和IL-10等。6 诊断及鉴别诊断对于病情恢复的HSE患者，若在疾病好转后2个月内出现HSE症状的复发和（或）运动异常及精神行为改变等新的临床症状，应考虑HSE后发生AE的可能。而对于处在急性病程中的HSE患者，若在合理抗病毒药物治疗的情况下病情仍然加重出现上述新的临床表现，也应考虑HSE后继发AE。对于以上患者，及时采集脑脊液及血清样本并进行AE相关抗体的筛查以及复测PCR以寻找HSV核酸的存在是必要的。根据“中国自身免疫性脑炎诊治专家共识”或由Graus等于2016年提出的诊断标准，对于AE相关抗体阳性且HSV-PCR结果阴性的患者，结合其复发时的临床症状、实验室及影像学检查结果，在合理的排除其他疾病后，可作出HSE继发AE的诊断；对于AE相关抗体阴性，且HSV-PCR结果阴性的患者，结合影像学及实验室检查，如头颅MRI无新的坏死病灶而MRI增强检查显示病灶较HSE时期明显强化，脑脊液中OCB阳性及周围血B细胞异常升高等，在排除其他可能存在的疾病后，亦可作出HSE继发AE的诊断。HSE后继发AE需要与其他疾病，如其他病毒性脑炎、代谢性与中毒性脑病、桥本脑病、中枢神经系统肿瘤、原发性精神障碍等进行鉴别。其中值得注意的是，对于年龄≤4岁的患儿，因其常表现为舞蹈样动作及躯干肌张力减退等，故需与小舞蹈病做鉴别诊断，在排除既往风湿热或链球菌感染史及关节炎、心瓣膜炎等风湿热表现后，可做出相应鉴别。7 治疗国内外大多数HSE后继发AE的患者经免疫治疗后均有明显的效果，推荐的治疗方法与目前经典抗NMDAR脑炎的治疗方法相似，在PCR检测HSV阴性后，建议尽早启动免疫治疗，其中包括一线治疗（皮质类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换），对一线治疗无效的患者使用利妥昔单抗或环磷酰胺的二线治疗。目前，很多学者推测免疫机制参与了HSE的发病过程，例如免疫功能正常HSE患者的病程较免疫功能低下的患者更严重。目前，尚不清楚对HSE患者在抗病毒治疗时及治疗后使用皮质类固醇激素或静脉注射免疫球蛋白是否有助于降低HSE后继发AE的发病率和阻止神经元表面自身抗体的产生。在易感患者中考虑皮质类固醇激素作为一种预防策略可能是合理的，但其也有可能进一步促进病毒的复制，而且也有少数病例报道显示在HSE早期使用糖皮质激素后仍然继发AE，故对HSE患者及早启动免疫治疗是否可以减少患者AE的发生，还需要临床对照试验进一步验证。8 预后年长患儿和成人患者预后较年幼患儿好，但是他们的总体预后情况要比经典抗NMDAR脑炎患者差，此现象可能与HSE引起的临床或亚临床后遗症状有关。有研究显示HSE后继发AE的患者在随访1年后抗体持续阳性患者的预后较抗体阴性患者差。有学者提出，即使对年幼患儿早期开始免疫治疗，包括在早期使用抗利妥昔单抗治疗年幼患儿的症状也并未完全消除，表明针对神经元表面抗原的自身抗体可能对突触的发育和可塑性产生影响，而且广泛的自身免疫性损伤可导致年幼患儿弥漫性皮质萎缩从而出现明显的发育迟缓。9 小结及展望HSE引发AE的现象已经被国内外学者广泛认识，故应对HSE患者进行长期随访，除关注其是否出现异常的运动症状，更应重点关注青少年及成人患者是否出现精神行为改变。HSE后继发AE对免疫治疗反应良好，故早期诊断及治疗能及时改善患者的预后。未来的研究重点应关注HSE诱发AE的机制，包括是否存在其他促使HSE后继发AE的必要因素，以及对HSE患者尽早启动免疫治疗是否能够预防其继发AE等。中国临床神经科学  2022年10月第30卷第5期作者：刘玉莹李曼张黎明（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）

脱髓鞘及自免脑二三事 2023-11-1619:29 发表于安徽编者荐语：抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎中最常见的一种类型，其发病率逐年上升。临床表现复杂多样，诊断困难。近半数患者首次常规MRI有异常表现，而高级MRI是加深对该病影像及病理和病理生理学认识的有效补充。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）脑炎是自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis,AE）最常见的一种类型。该病起病急，临床症状重，近半数患者首次常规MRI有异常信号表现。不少研究认为，高级MRI是对该病影像学表现及病理和病理生理学认识的有效补充，可为其诊断及预后评估提供有效帮助。重庆医科大学附属第一医院放射科罗天友教授团队对近年来抗NMDAR脑炎MRI研究进展作一综述，旨在提高对该病的认识。1临床概述抗NMDAR脑炎为最常见的AE，约占所有AE的80%[1]。该病多见于儿童、青年，女性多于男性，目前全球报道的抗NMDAR脑炎发病率明显上升，在青年人中其发病率甚至超过了病毒性脑炎（viralencephalitis,VE）[2, 3, 4]。研究发现有多种因素可触发抗NMDAR脑炎的发生，并可分为伴肿瘤型与不伴肿瘤型。约25%的患者伴发肿瘤，这些肿瘤可以是卵巢畸胎瘤、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和子宫腺癌等[5, 6, 7, 8]，其中卵巢畸胎瘤是抗NMDAR脑炎最常伴发的肿瘤，以成熟畸胎瘤多见[9, 10]。不伴肿瘤型可见于病毒和寄生虫感染，也可见于炎性脱髓鞘患者，其中以单纯疱疹病毒感染与其关系最密切[11, 12, 13, 14, 15]。此外，近期有文献[16, 17]报道COVID-19感染合并抗NMDAR脑炎的病例。抗NMDAR脑炎临床表现复杂多样，缺乏特异性，疾病过程大致可分为前驱期、精神症状期、反应迟钝期、多动期和恢复期五个不同阶段。一般认为[18, 19, 20]，前驱期通常以非特异性流感样症状为特征；精神症状期可出现冷漠、焦虑、易怒、抑郁和恐惧等情绪改变；反应迟钝期和多动期可交替出现，反应迟钝期常表现为缄默和反应迟钝，多动期主要表现为自主神经功能障碍和异常运动；恢复期是一个缓慢的过程，恢复的顺序常与症状出现的顺序相反。约75%的患者可康复或仅遗留轻微后遗症，另外25%的患者将会遗留严重残疾甚至死亡[19]。抗NMDAR脑炎的确诊依赖于在患者脑脊液或血清中检出相应自身抗体。2常规MRI抗NMDAR脑炎的临床表现缺乏特异性，确诊依赖于抗体检测，但其检测费用高、耗时长、不易普及。T1加权成像（T1weightedimaging,T1WI）、T2加权成像（T2weightedimaging,T2WI）、T2加权液体衰减反转恢复（fluid-attenuatedinversionrecovery,FLAIR）序列和增强扫描T1WI等常规MRI[21]对该病的早期诊断和预后评估有一定作用。据报道[22, 23, 24]，约23%～50%的抗NMDAR脑炎患者首次常规MRI检查颅内可见异常表现，异常信号可累及边缘系统、大脑白质和灰质、小脑以及脑干，以海马、额叶及颞叶多见。部分患者表现为脑内散在异常信号，当边缘系统受累时，病灶可对称分布，而当白质或深部灰质受累为主时，病灶多不对称，常呈斑片状[25, 26]。部分患者以灰质受累为主，表现为局灶性皮质异常信号，相应脑回肿胀，邻近脑沟变窄[27]。个别病例可存在侧脑室颞角扩大、垂体病变等[23]。抗NMDAR脑炎脑实质病灶在T1WI上表现多不显著，可呈等、稍低或低信号；T2WI上呈稍高或高信号；T2FLAIR序列病灶显示最佳，常呈稍高或高信号[23]。增强扫描T1WI上，部分病灶可呈“脑回状”或斑片状强化，部分病灶强化不明显，当累及脑膜时可表现为局部脑膜增厚或脑沟内小血管影增多[26, 27]。有文献[28]报道抗NMDAR脑炎的非典型病灶，如1例被误诊为韦尼克脑病的男性患者双侧额叶皮质见条带状对称性高信号及胼胝体压部见对称性“彩虹样”高信号，邻近脑回未见明显肿胀；另1例患者双侧基底节区见对称性斑片状高信号，其MRI表现与肝豆状核变性相似。抗NMDAR脑炎常规MRI表现往往难以与AE的其他类型进行鉴别，有研究发现脑膜强化在抗NMDAR脑炎患者中更为常见，可作为急性期抗NMDAR脑炎与电压门控钾通道复合体抗体脑炎的鉴别点[29]。抗NMDAR脑炎常表现为弥漫性脑炎，而抗γ-氨基丁酸B型受体脑炎及抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白脑炎以边缘叶受累为主[30]。抗NMDAR脑炎与VE的发病方式、临床表现都很相似，但二者的治疗方式和预后都不尽相同[31]，常规MRI对早期鉴别诊断有一定价值。当病灶累及边缘系统时，AE与VE病灶分布差异较明显，AE病灶常呈对称性分布，VE病灶常呈不对称性分布[25]。总之，常规MRI为诊断AE各亚型和与VE患者的鉴别诊断提供了有效的线索，对指导临床治疗有一定的意义。常规MRI表现异常与抗NMDAR脑炎患者的预后不良及复发相关。Lei等[32]发现常规MRI表现异常患者较常规MRI表现正常患者的简易智能检查量表评分更低，表明常规MRI表现异常患者认知功能受损更严重；Balu等[33]发现MRI表现异常是抗NMDAR脑炎预后不良的独立预测因子，并将此项纳入他们构建的诊断抗NMDAR脑炎1年后神经功能预测评估表中。Zhang等[22]发现海马受累患者随访期间改良Rankin评分明显高于海马未受累患者，认为海马受累是抗NMDAR脑炎患者预后不良的重要预测因素；Feng等[34]应用生存分析发现颅内MRI病灶≥3个或脑干受累的抗NMDAR脑炎患者复发风险更大。尽管仅有部分病例显示异常表现，常规MRI对抗NMDAR脑炎的诊断及预后评估仍有一定价值。当患者存在精神行为异常、癫痫发作、近事记忆障碍等神经精神症状，MRI平扫显示脑内散在非特异性异常信号，增强扫描T1WI上病灶无强化或呈“脑回状”、斑片状强化，或出现脑膜增厚、脑沟内小血管影增多等表现时，应考虑到抗NMDAR脑炎的可能性。当常规MRI显示病灶个数较多或海马、脑干受累，应加强患者管理，以有利于改善患者预后。3高级MRI3.1结构成像结构成像简单易行，被广泛应用于探测多种神经精神疾病较为隐匿的脑微结构变化。形态学分析和容积分析作为常见的结构成像方法，可进一步揭示抗NMDAR脑炎患者脑体积减小情况及其与认知的关系。Gomeze等[35]在一项纵向研究中应用自动脑区分割法对25例抗NMDAR脑炎患者进行脑体积分析，发现患者脑总体积、小脑体积、脑干体积明显减小。Xu等[36]对24例急性期后抗NMDAR脑炎患者进行基于表面的形态学分析以及海马分割研究，发现患者语言网络、默认网络的相关脑区及左侧海马角的灰质体积减小，而且这些改变与脑炎长期后遗症引起的认知功能障碍有关。Bartels等[37]对38例儿童抗NMDAR脑炎患者进行容积MRI分析，发现随着时间推移，有抗NMDAR脑炎病史的儿童患者表现出显著的脑容量损失及皮层和皮层下灰质减少所致的低于年龄预期的大脑发育异常。因此，当患者在随访过程中出现脑萎缩，提示更应关注患者认知功能受损情况。由于结构成像结果较为单一，常联合应用其他功能成像方法以全面揭示抗NMDAR脑炎的结构与功能改变。3.2扩散成像扩散加权成像（diffusionweightedimaging,DWI）能检测组织中水分子扩散运动受限的方向和程度，由于其敏感性高、扫描时间短，是临床上最常使用的头颅MRI功能成像序列。抗NMDAR脑炎大部分病灶DWI显示为轻度扩散受限或扩散无明显受限，多以稍高或等信号表现为主，部分病例局部脑回可呈高信号，表现为“皮质绸带征”[27,38]。但由于穿透效应的影响，可能导致图像出现假阳性表现。DWI上抗NMDAR脑炎信号改变缺乏量化标准，其表观扩散系数值的价值有待今后进一步探讨。扩散张量成像（diffusiontensorimaging,DTI）由DWI发展而来，能进一步量化水分子扩散运动中的各向异性，是评估脑白质结构变化的MRI技术。Phillips等[39]对46例抗NMDAR脑炎患者进行DTI研究，发现患者存在广泛的皮层下白质损伤，且这类损伤与患者持续性认知障碍相关。Liang等[40]利用DTI基于体素的分析和多变量模式分析也得出相似的结论，他们发现抗NMDAR脑炎患者右侧颞中回、左侧小脑中脚、右侧楔前叶各向异性分数减低，左侧颞中回和左侧额叶平均扩散率升高，且这些改变与患者认知障碍相关。但DTI的原理是基于水分子服从高斯分布的假设[41]，由于组织中细胞膜、神经元和其他细胞器的存在，水分子的实际扩散服从非高斯分布，因此DTI的扩散参数不能准确描述水分子的扩散，尤其是富含神经元细胞和树突的灰质中的水分子的扩散。未来可采用更高阶的扩散成像技术进一步探讨抗NMDAR脑炎患者脑灰质的结构变化，如扩散峰度成像[42]和神经突起方向离散度与密度成像[43]。3.3灌注成像灌注成像通常采用动脉自旋标记成像（arterialspinlabeling,ASL）技术。ASL技术简便，且可避免血脑屏障给示踪剂带来的阻滞作用，通过直接示踪动脉血水分子运动以显示脑血流灌注情况，从而提高了脑血流量（cerebralbloodflow,CBF）测量的准确性。Miao等[44]采用ASL研究发现，急性期抗NMDAR脑炎患者左侧岛叶、左侧颞上回、左侧海马、左侧苍白球以及双侧壳核和尾状核CBF升高，双侧楔前叶和双侧枕叶CBF降低。同时，与健康对照组比较，存在精神行为异常的抗NMDAR脑炎患者左侧岛叶CBF减低，右侧楔前叶、双侧距状裂周围皮层、双侧舌回的CBF升高，作者认为这些改变可作为抗NMDAR脑炎患者精神行为异常的预测因子。此外，研究发现恢复期抗NMDAR脑炎患者由于血管弹性下降，ASL检查可显示为全脑总CBF、左侧中央前回以及双侧额下回CBF减低[45]，提示恢复期患者即使临床症状好转仍存在血流灌注受损。因此，CBF检测可以作为抗NMDAR脑炎患者早期诊断及监测病情发展过程的指标之一。但该序列易受血液流动、磁化传递效应等因素的影响，且对运动造成的误差较为敏感，容易造成结果的偏差[46]。目前已开发出ASL的衍生技术，如供血区ASL可对感兴趣血管进行选择性标记，3D-ASL可得到具有更高空间分辨率的影像，这些技术的应用可从更细微、更直观的角度探测抗NMDAR脑炎血流灌注的改变。3.4功能磁共振成像功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging,fMRI）主要分为任务态和静息态fMRI，可为大脑功能和心理活动提供生态学上的有效视角，但由于无法客观监控受试者的行为任务表现，不符合研究内容的心理活动可能会导致结果的偏差。目前，将任务态fMRI应用于抗NMDAR脑炎的研究较少。一项收集了抗NMDAR脑炎患者完成情景记忆任务时的数据的研究发现，较健康对照组，在神经水平上，患者在记忆编码过程中表现出双侧海马/海马旁回、右侧颞上回和右侧丘脑更高的脑激活，而在行为水平上，患者的记忆功能表现较差。在记忆编码过程中，左侧海马/海马旁回的大脑激活程度越高，患者的记忆能力就越差[47]。这些观察增强了我们对人脑中NMDAR功能障碍的理解。任务态fMRI能直接在受试者接受MRI扫描时评估其认知心理水平，但该方法更依赖于受试者的配合，实施难度更大，因此目前主要应用静息态fMRI方法研究抗NMDAR脑炎。静息态fMRI可通过特定指标反映局部神经元自发活动（neuronalspontaneousactivity,NSA）和脑功能活动（brainfunctionalactivity,BFA）的强度[48]，功能连接（functionalconnection,FC）和局部一致性（regionalhomogeneity,ReHo）分析是常见的研究脑功能改变的方法。FC可检测出不同空间位置脑区瞬间神经活动的相关性[49]，ReHo可反映局部脑区NSA在同一时间序列强度改变的相似程度[50]。Cai等[51]通过FC分析发现，抗NMDAR脑炎患者的双侧扣带回后部、左侧楔前叶、双侧小脑的NSA和BFA减低，且这些改变与认知障碍和情绪调节受损相关；他们还发现双侧扣带回后部与初级视皮层的FC升高，并认为这可能是机体通过增强与记忆相关的视觉脑区的活动来代偿改善记忆功能所致。Li等[52]利用fMRI构建了一个功能性网络，通过分析网络参数的拓扑结构，发现岛叶是抗NMDAR脑炎患者功能性脑网络的中枢，其FC受损影响了顶叶的功能，从而干扰信息的维持、传输和反馈，导致患者认知能力下降。Wu等[53]应用ReHo分析结合多变量模式分析发现，抗NMDAR脑炎患者双侧小脑后叶、小脑前叶、顶下小叶、中脑、尾状核及右侧额上回、颞中回、左侧额中回的ReHo值降低，他们还建立了抗NMDAR脑炎患者的全脑ReHo模式空间分布特征，此分类模型的准确率可达76.83%。此外，结合机器学习算法（如隐马尔可夫模型）研究FC在时间上的波动，以此研究大脑动力学的方法是当前的研究热点[54, 55]，但该方法目前尚未应用于抗NMDAR脑炎的相关研究中。3.5磁共振波谱磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy,MRS）分析可在活体内检测生化和代谢物质，可早期检测到脑代谢异常。基于1H的MRS技术在脑科学研究中应用较多，常用于脑损伤、脑瘤等疾病的诊断和分级，但抗NMDAR脑炎的相关研究中应用较少，多以个案形式报道[56, 57]。既往报道的抗NMDAR脑炎患者的MRS信号特征相似，其异常信号区较对侧正常脑组织比较，均表现为N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）峰降低，胆碱（choline,Cho）峰升高，导致Cho/NAA比例倒置。NAA峰的降低提示神经元功能活动减低，Cho峰升高提示细胞破坏或细胞密度增高[58]，但此类特征也可见于炎症、感染和肿瘤性疾病，特异性较低。目前MRS对抗NMDAR脑炎的诊断价值有待进一步评估，未来还需更大规模的临床试验以提高对该病的认识。但由于需要预先设置感兴趣区，MRS难以检测全脑广泛的代谢改变，可结合其他适用于全脑的高级MRI，以发现脑内的微小改变。3.6影像组学和深度学习影像组学和深度学习是目前的前沿热点，可挖掘病灶和全脑的深层特征，但模型的泛化能力很大程度依赖大样本的数据，而抗NMDAR脑炎属于罕见病，收集相对困难。多中心研究可在一定程度上解决该问题，然而目前应用此类方法的抗NMDAR脑炎相关研究仍极少。Xiang等[59]建立了一个结合临床变量、深度学习和影像组学特征的融合模型，以预测成人抗NMDAR脑炎患者的早期功能结果。他们开发了用单个或组合的4个临床MRI序列（T1WI、T2WI、T2FLAIR序列和DWI序列）训练的5个深度学习和放射组学模型，以及一个用临床变量训练的临床模型，以预测抗NMDAR脑炎的预后。结果显示融合模型的预测性能显著优于单独的深度学习、影像组学和临床模型。与所有单序列模型相比，深度学习和影像组学的多序列模型具有更高的受试者操作特征曲线下面积值和准确度。综上所述，高级MRI进一步发现和解释了部分抗NMDAR脑炎患者常规MRI表现正常而临床症状严重或预后较差的原因。这些技术各有优缺点，合理联合应用各项技术是加深对该病影像学表现及病理和病理生理学改变的认识的有效补充，如Wang等[60]应用形态学分析方法结合DTI和fMRI构建了抗NMDAR脑炎的多模态网络中发现，抗NMDAR脑炎患者功能网络仅有细微变化，而形态网络和结构网络改变较为显著，为抗NMDAR脑炎提供了特征性多模态网络功能障碍的全面视图。4总结和展望抗NMDAR脑炎是一种发病率逐年上升的自身免疫性疾病，可伴发于肿瘤（以卵巢畸胎瘤多见）或继发于感染性病变（以单纯疱疹病毒性脑炎多见），临床表现复杂多样，确诊依赖于在患者脑脊液和（或）血清中检出相应自身抗体。近半数患者首次常规MRI有异常信号表现，但缺乏特异性。高级MRI技术可从多角度揭示抗NMDAR脑炎的病理和病理生理学改变，有助于提高对该病的认识。然而，目前对抗NMDAR脑炎研究的样本量均不大，大部分研究也未对不同病程、不同用药方式进行分组，未来应着眼于在大样本的基础上，采用多模态多参数MRI技术进行深入研究。作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。参考文献略。【刘涵静,罗天友.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的磁共振成像研究进展[J].磁共振成像,2022,13(9):139-143. DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.09.033.】（作者：刘涵静，罗天友）

在我国，约61.95％自身免疫性脑炎患者有癫痫发作[1]。而在21.6％的边缘叶脑炎病历和1.0％的不明原因癫痫病历中可以检测到LGl1抗体，而癫痫发作也可以是LGl1抗体脑炎的主要或唯一临床表现。LGl1是一种由神经元分泌的电压门控钾通道复合蛋白，仅在人体大脑中呈高表达，在脊髓中等表达，其余器官未检测到表达。实验发现，在LGl1抗体脑炎患者血清和脑脊液IgG染色的小鼠脑切片中，海马神经纤维的标记表达程度较高。LGl1与其相关疾病的癫痫症状有密不可分的关系：①LGl1可以影响大脑的正常发育，神经元前体细胞LGl1功能丧失可能导致皮质发育不良；②LGl1也可参与神经元离子通道的调控，阻止Kv1.1通道失活使细胞中钾增多。目前LGl1抗体脑炎相关癫痫尚无国际公认的诊断标准。但有研究根据AE与癫痫的预测模型(APE2)提出了10条评分标准对患者进行评估：（括号里数字为评分）①在1～6w内新发且快速进展的精神症状或新发癫痫症状(+1)；②精神行为异常变化(+1)；③自主神经功能异常(+1)；④在神经症状出现后5年内没有潜在的全身恶性肿瘤而出现病毒感染症状(流涕、咽痛、低烧)(+2)；⑤面臂肌张力障碍(+3)；⑥面部肌张力障碍(非FBDS)(+2)；④药物难治性癫痫(+2)；⑧脑脊液检查提示炎症(+2)；⑨MRI报告颅内炎症(T2/Flair，·成像示边缘叶异常信号)(+2)；⑩在神经系统症状出现后5年内确诊癌症(上皮鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌、颅内肿瘤、脑转移瘤除外)(+2)。APE2评分≥4：对癫痫自身免疫病因的特异性为85％APE2评分≥7：对癫痫自身免疫病因的特异性性为100％。治疗主要目的是抑制机体免疫反应，降低LGl1抗体浓度，增强神经系统LGl1活性，减少癫痫发作频率，避免对脑实质造成不可逆损伤。与许多其他抗体介导的神经系统疾病一样，在使用抗癫痫药物的同时，主要是使用免疫抑制和免疫调节治疗。一线治疗：糖皮质激素、免疫球蛋白以及血浆置换作为一线治疗，在多数病历报道中均有一定治疗效果。Teng等[8]在对431例LGl1抗体脑炎患者的系统回顾中发现，接受糖皮质激素和免疫球蛋白联合治疗患者中41.67％症状完全缓解，55.00％症状部分缓解，3.33％症状未缓解。相比之下，仅糖皮质激素治疗病历有51.16％完全缓解，41.86％部分缓解，6.98％没有缓解。一项研究中，与免疫球蛋白相比，使用糖皮质激素的患者更易出现症状好转，后者有效性高达前者的9倍[9]。但由于目前尚无明确的生物标志物可以评估LGl1脑炎患者复发的风险，糖皮质激素使用的时长、是否联合其他免疫疗法通常基于患者的临床表现、是否有合并症及医生的临床经验，因此一线免疫治疗的疗效不尽相同。而一项随机对照试验表明，应用人血免疫球蛋白的LGl1抗体脑炎和CASPR2抗体脑炎患者组与未应用的对照组相比，癫痫发作频率下降约50％。但此项研究随访时间仅为3个月，缺少了更多说服力[10]。    总体而言，免疫治疗对于控制癫痫症状的发作效果更好，至少有53％的患者在接受免疫治疗后癫痫症状得到了控制。 二线治疗：利妥昔单抗与环磷酰胺属于临床上普遍接受的二线免疫用药，吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤属于长程免疫用药。考虑到环磷酰胺的药物毒性偏大，多数临床医生倾向于将利妥昔单抗作为首选二线用药。三线治疗：针对难治性LGl1抗体脑炎，部分学者开始追求新型三线药物。主流三线药物常见机制为针对浆细胞的治疗，如达拉图单抗针对在浆细胞上高度表达的II型糖蛋白CD38、硼替佐米和托西利珠单抗可能对浆细胞存活产生负面影响。托法西替尼可以通过血-脑脊液屏障，低剂量IL-2和拉帕霉素通过渊节免疫平衡和缓解神经元损伤来缓解临床症状[11]。目前世界上针对这些药物的临床报道案例较少，因此是否应用于患者治疗还需斟酌考量。有研究表明，LGI1抗体脑炎局灶性癫痫发作对卡马西平相对敏感，而任何抗癫痫药物对于FBDS几乎都不起作用。一般来说，LGl1抗体脑炎患者不需要长程持续的应用抗癫痫药物，大多数病例证实急性期后停用抗癫痫药物，癫痫发作复发的风险较低。

原创 中华神经科杂志 中华神经科杂志 2022-12-2018:00 发表于北京文章来源：中华神经科杂志,2022,55(9) :931-949作者：中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组摘要自2017年版《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》发布以来，国内外发表了一系列自身免疫性脑炎诊治相关的重要研究成果。因此，中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组对该共识进行更新与完善。学组于2021年启动修订工作，组织该领域专家反复讨论而成稿。内容包括自身免疫性脑炎的临床表现、分类、诊断和鉴别诊断、治疗及预后。脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍。其病理改变以大脑灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE［1］。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）脑炎被发现以来，一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白（neuronalcell-surfaceorsynapticprotein）的自身抗体被陆续发现［2］。目前AE患病比例约占脑炎病例的10%~20%，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE病例的54%~80%［3］，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-richglioma-inactivatedprotein1，LGI1）抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，GABABR）抗体相关脑炎等［4, 5, 6, 7］。国内于2010年报道了首例抗NMDAR脑炎病例，其后陆续报道了抗LGI1、GABABR、α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）抗体相关脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2（contactinassociatedprotein2，CASPR2）抗体相关莫旺综合征（Morvansyndrome）和抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）抗体相关脑病等的个案和病例组［8, 9, 10, 11, 12, 13, 14］。这一大类新型AE，与经典的副肿瘤性边缘性脑炎有明显不同［15］，其靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果良好（表1）［16, 17, 18］。一、临床表现与临床分类（一）临床表现1.前驱症状与前驱事件：抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状。抗NMDAR脑炎偶尔可以发生于单纯疱疹病毒（HSV-1）脑炎等中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）病毒感染之后［19, 20］。2.主要症状：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。抗NMDAR脑炎的症状最为多样。一些AE患者以单一的神经或精神症状起病，并在起病数周甚至数月之后才进展出现其他症状。不自主运动在抗NMDAR脑炎中比较常见，可以非常剧烈，包括口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张［21］。抗LGI1抗体相关脑炎患者也可见肢体震颤和不自主运动。自主神经功能障碍包括：窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等，在抗NMDAR脑炎中相对多见［21, 22, 23, 24］。3.其他症状：（1）睡眠障碍：AE患者可有各种形式的睡眠障碍，包括失眠、快速眼球运动（rapideyemovement，REM）睡眠行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱，在抗NMDAR脑炎、抗LGI1抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病中较常见。（2）CNS局灶性损害：相对少见，抗NMDAR脑炎可合并CNS炎性脱髓鞘事件，表现为肢体瘫痪、复视，可以出现小脑性共济失调［25, 26, 27, 28］。（3）周围神经和神经肌肉接头受累：神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现见于抗CASPR2抗体相关莫旺综合征。抗GABABR抗体相关边缘性脑炎可以合并肌无力综合征。抗二肽基肽酶样蛋白（dipeptidyl-peptidase-likeprotein，DPPX）抗体相关脑炎常伴有腹泻［29］。（二）临床分类根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，AE可分为以下3种主要类型［30］：1.抗NMDAR脑炎：抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，与经典的边缘性脑炎有所不同。2.边缘性脑炎：以精神行为异常、癫痫发作（通常起源于颞叶）和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与影像学符合边缘系统受累。抗谷氨酸脱羧酶（glutamicaciddecarboxylase，GAD）抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎符合边缘性脑炎的特点［16］。3.其他AE综合征：包括莫旺综合征、抗GABAAR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，PERM）、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等，这些AE综合征或者同时累及中枢与周围神经系统，或者表现为特征性的临床综合征。二、一般诊断流程与诊断标准（一）AE的诊断流程AE的诊断首先需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图等结果，确定其患有脑炎，继而选择AE相关的抗体检测予以诊断。AE诊断的一般程序见表2［31］。（二）AE诊断标准［32］1.诊断条件：包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。A.临床表现：急性或者亚急性起病（<3个月），具备以下1个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。a.边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3个症状中的1个或者多个。b.脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。c.基底节和（或）间脑>5×106/L），或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，或者特异性寡克隆区带阳性［16］。b.神经影像学或者电生理异常：磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）边缘系统T2或者液体衰减反转恢复序列（fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR）异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者正电子发射体层摄影（positronemissiontomography，PET）边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢。图1展示了AE患者的典型神经影像表现。脑电图异常，表现为局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。而成年抗NMDAR脑炎患者出现异常δ刷状波（extremedeltabrush）常对应住院时间延长及不良预后（图2）。c.与AE相关的特定类型的肿瘤，例如：边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤。C.确诊实验：抗神经细胞抗体阳性。其中，抗神经元表面抗原抗体和部分抗神经突触胞内抗原抗体（如GAD抗体）检测主要采用间接免疫荧光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验（cellbasedassay，CBA）与基于组织底物的实验（tissuebasedassay，TBA）2种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。CBA具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。抗神经细胞胞内抗原抗体（多数为副肿瘤抗体）和部分抗神经突触胞内抗原抗体［如两性蛋白（amphiphysin）抗体］检测主要采用免疫印迹方法。但其带来的假阳性或假阴性问题不容忽视。因此必要时需结合临床并通过TBA或CBA予以验证（图3）。D.合理排除其他病因（参考共识的鉴别诊断部分）。图1  自身免疫性脑炎的神经影像表现示例。A：抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体相关脑炎急性期液体衰减反转恢复序列（FLAIR）可见左侧基底节（尾状核头及壳核）高信号；B：抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）抗体相关脑炎急性期FLAIR示双颞叶内侧轻度高信号，右侧略肿胀；C：该抗GABABR抗体相关脑炎患者同期弥散加权成像序列示双颞叶内侧均轻度弥散受限，右侧为著；D：该抗GABABR抗体相关脑炎患者行PET/CT示右侧颞叶内侧高代谢（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科刘磊供图）Figure1  Neuroimagingfeaturesofautoimmuneencephalitis图2  脑电图异常δ刷状波。即弥漫性高波幅δ慢活动基础上，叠加节律性β活动（箭头），在成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎常对应住院时间延长及不良预后（首都医科大学附属北京友谊医院神经内科许春伶供图）Figure2  Extremedeltabrushonelectroencephalogram图3  自身免疫性脑炎相关抗体检测示例。A：基于组织底物的实验（TBA）显示抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体强阳性，大鼠海马齿状回（DG）颗粒细胞胞核无荧光，外周神经毡（NP）均质强荧光间接免疫荧光法显色×400；B：TBA显示抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体强阳性，大鼠海马DG颗粒细胞胞核无荧光，临近胞核之间存在突触样荧光，外周NP弱荧光间接免疫荧光法显色×400；C：TBA显示抗Hu抗体强阳性，大鼠海马DG颗粒细胞胞核强荧光，临近胞核之间无突触样荧光，外周NP无荧光间接免疫荧光法显色×400；D：TBA显示抗NMDAR抗体强阳性，大鼠海马DG颗粒细胞胞核无荧光，外周NP均质强荧光，海马（CA）4区无荧光间接免疫荧光法显色×200；E：TBA显示抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1抗体强阳性，大鼠海马DG颗粒细胞胞核无荧光，外周NP内弱外强荧光（白色箭头示交界处），CA4区弱荧光间接免疫荧光法显色×200；F：TBA显示抗GAD65抗体强阳性，大鼠小脑皮质分子层（ML）细沙状荧光，皮质颗粒细胞层（GCL）豹纹状荧光，二者之间单层浦肯野细胞无荧光（未标记），皮质下白质（WM）无荧光间接免疫荧光法显色×200；G：基于细胞底物的实验显示抗NMDAR抗体强阳性间接免疫荧光法显色×200；H：免疫印迹膜条法分别显示抗Hu抗体强阳性（上），抗CV2抗体强阳性（下）（首都医科大学附属北京同仁医院神经内科刘磊供图）Figure3  Diagnostictestingsforneuralautoantibodiesassociatedwithautoimmuneencephalitis2.诊断标准：包括可能的AE与确诊的AE：（1）可能的AE：符合A、B与D3个诊断条件。（2）确诊的AE：符合A、B、C与D4个诊断条件。（三）自身免疫性边缘性脑炎的诊断标准满足全部以下4项条件可确诊自身免疫性边缘性脑炎［16］：A.亚急性（3个月内迅速进展）起病的工作记忆缺陷（短期记忆丧失）、癫痫发作、精神症状，提示边缘系统受累。B.MRI的FLAIR序列示双侧颞叶内侧异常信号影。C.至少符合以下1项：a.脑脊液白细胞增多（白细胞计数>5×106/L）；b.脑电图提示源自颞叶的痫样放电或慢波活动。D.合理排除其他病因。满足全部4项条件可确诊自身免疫性边缘性脑炎；若前3项条件中的某1条未能符合，则需抗神经元抗体阳性才能确诊。三、各型AE的临床特点（一）抗NMDAR脑炎1.临床特点：（1）儿童、青年多见，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至数周内达高峰。（3）可有发热和头痛等前驱症状。（4）主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动、意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气、低血压和中枢性发热等。（5）其他CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。2.辅助检查：（1）脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞，脑脊液蛋白轻度升高，特异性寡克隆区带可呈阳性，抗NMDAR抗体阳性［21，33］。（2）头颅MRI可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR高信号；部分病例可见边缘系统FLAIR和T2高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围，少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点［24, 25］。（3）头颅PET可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高［34］。（4）脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于成人重症患者。（5）肿瘤学：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3%~47.8%，在重症患者中比例较高［7，22，24，35］，卵巢超声和盆腔CT/MRI有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见［36］。（6）神经病理学检查：脑实质内小胶质细胞增生、血管周围间隙及沿脑表面少量B淋巴细胞及浆细胞浸润，T淋巴细胞罕见。3.诊断标准：根据Graus与Dalmau标准（2016年）［16］，确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下A、B与C3个条件：A.6项主要症状中的1项或者多项：（1）精神行为异常或者认知障碍；（2）言语障碍；（3）癫痫发作；（4）运动障碍/不自主运动；（5）意识水平下降；（6）自主神经功能障碍或者中枢性低通气。B.抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性（1∶10）不具有确诊意义。C.合理排除其他病因。（二）抗LGI1抗体相关脑炎1.临床特点：（1）多见于中老年人，男性多于女性。（2）多数呈急性或者亚急性起病。（3）主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。（4）癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以竖毛发作（“起鸡皮疙瘩”感）多见；面-臂肌张力障碍发作（faciobrachialdystonicseizure，FBDS）是该病特征性发作症状，部分患者可出现FBDS，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作，其发作时间短暂，一般仅数秒，发作频繁者可达每日数十次；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。（5）部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）等［37, 38］。2.辅助检查：（1）脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，特异性寡克隆区带可呈阳性。（2）头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马）异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可见基底节区异常信号［39, 40］。（3）PET可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。（4）脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅为21%~30%，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常［41］。（三）抗GABABR抗体相关脑炎1.临床特点：（1）主要见于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在数天至数周内达高峰。（3）主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。（4）严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。（5）少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。2.辅助检查：（1）脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。（2）多数患者头颅MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧（海马、杏仁体）病灶。（3）脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。（4）肿瘤学检查：约1/3患者合并小细胞肺癌，这部分患者可有抗Hu抗体阳性，胸部CT与PET可提示肺部恶性肿瘤［8，42］。（四）抗CASPR2抗体相关脑炎该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）中位发病年龄在60岁左右。（2）临床表现为癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。部分表现为肌颤搐、肌强直等周围神经过度兴奋，可伴有神经痛。（3）莫旺综合征：由抗CASPR2抗体介导的周围神经过度兴奋伴脑病，表现为肌颤搐、肌强直、精神行为异常、失眠、多汗、心律失常等自主神经功能障碍和消瘦等，可以发生猝死。（4）神经电生理检查：在放松状态下，可见自发的持续快速的二联、三联或者多联的运动单位放电活动，肌颤搐电位和纤颤电位较常见。F波检测可见后放电现象，重复神经电刺激可有后放电现象。患者脑电图可见弥漫分布的慢波。（5）少数患者合并肿瘤，以胸腺瘤多见［10，43, 44］。（五）抗IgLON5抗体相关脑病该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）中位发病年龄在60岁左右。（2）以睡眠障碍和运动障碍为主要表现，出现行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽障碍、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等。（3）神经影像学与常规脑脊液检查无特殊发现。（4）视频多导睡眠监测（video-polysomnography，V-PSG）可见阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、REM期睡眠行为障碍，也可见非快速眼球运动（non-rapideyemovement）睡眠和REM睡眠期均出现的异常运动、睡眠结构异常。（5）基因检测：人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）-DRB11001和（或）HLA-DQB10501异常。（6）神经病理学检查：晚期出现神经元丢失与tau蛋白沉积，伴胶质细胞增生，无炎细胞浸润。以海马、脑干被盖、下丘脑受累明显。（7）治疗与预后：多数对免疫治疗效果不佳，少数病例有效，可以发生猝死［45, 46］。（六）抗AMPAR抗体相关脑炎该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）青春期至高龄老人均可发病，以中老年为主，女性多见［47, 48, 49］。（2）主要表现为边缘性脑炎，也可表现为单纯性遗忘甚至暴发性重症脑炎［49］。（3）3/4患者神经影像异常，但无特异性。2/3患者脑电图异常。（4）所有患者脑脊液抗AMPAR抗体阳性，2/3血清抗体阳性，多数患者脑脊液蛋白升高［48］。（5）半数以上患者合并肺癌或胸腺瘤［50］。（6）预后较差，与是否合并肿瘤无明确相关性［51］。（七）抗DPPX抗体相关脑炎该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）青春期至老年均可发病，以中老年为主，男女比例接近2∶1。（2）半数以上患者出现明显体重减轻及腹泻前驱症状；主要临床表现为精神症状（幻觉、过度惊骇、抑郁）、认知功能下降、神经兴奋性增高（癫痫发作、震颤、肌阵挛、肌强直）、自主神经兴奋性增高（腹泻、睡眠障碍）以及小脑脑干受累症状。（3）不足10%患者合并淋巴瘤，有合并系统性红斑狼疮病例报道。（4）多数患者神经影像正常，仅少数有白质病变。部分病例18F-FDGPET提示双侧颞叶、丘脑低代谢［52］。（5）约1/4患者脑脊液白细胞增高。（6）本病对及时且足量足疗程免疫治疗反应较好。（7）血清和（或）脑脊液抗DPPX抗体阳性［53, 54, 55］。（八）抗GABAAR抗体相关脑炎该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）婴幼儿至高龄老人均可发病，中位发病年龄40岁。（2）主要表现为癫痫发作、认知障碍、行为异常、意识障碍及不自主运动。其中尤以癫痫症状最为突出，近半数患者出现癫痫持续状态，癫痫发作形式以及部位亦不固定。（3）40%患者合并肿瘤，其中以胸腺瘤最为常见。（4）本病也可继发于单纯疱疹病毒性脑炎后。（5）神经影像多数患者表现为皮质及皮质下多发病灶，在T2-FLAIR上呈高信号，以额颞叶受累多见，也可见于顶枕叶及基底节。病灶部位和数量可随着病程而多变，免疫治疗后病变减轻或消失［56, 57, 58］。（九）抗mGluR5抗体相关脑炎该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）各年龄段均可发病，中位发病年龄35岁。（2）多为亚急性起病，前驱症状包括头痛、低热、体重减轻、消化道以及呼吸道症状，主要以边缘系统受累表现为主，包括精神与认知障碍、癫痫发作，可出现运动障碍、睡眠障碍以及脑神经受累表现等。（3）半数以上合并肿瘤，特别是霍奇金淋巴瘤，也有合并小细胞肺癌病例报道。（4）脑脊液白细胞增高，多数患者脑脊液特异性寡克隆区带阳性。（5）部分患者头颅MRI影像有阳性发现，除边缘系统外，额顶枕叶、丘脑、脑桥以及小脑均可受累。（6）部分患者脑电图检查可有异常表现，多为局限性或弥漫性慢波，可有癫痫样放电［59, 60, 61］。（十）抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）中青年发病，中位发病年龄44岁。（2）急性起病，前驱症状包括发热、头痛、恶心、腹泻，逐渐进展出现认知功能下降、精神行为异常、癫痫发作、自主神经功能障碍（心率及呼吸频率加快），严重者有中枢性低通气。伴有口周不自主运动、肌阵挛发作、肌张力障碍。整体类似抗NMDAR脑炎临床表现。（3）目前未见合并肿瘤报道。（4）神经影像学检查部分患者有颞叶内侧、海马以及岛叶受累。脑脊液白细胞轻度升高［62, 63］。（十一）抗GAD抗体相关边缘性脑炎/癫痫女性患者多于男性，中位发病年龄为40岁左右，主要表现为癫痫发作、近事记忆障碍和精神行为异常，部分患者以颞叶癫痫为唯一表现。抗GAD抗体相关癫痫是一种以颞叶癫痫为主的急性或慢性癫痫综合征，可伴有轻度的认知功能受损，抗GAD抗体相关癫痫可能属于抗GAD抗体相关边缘性脑炎的不全表型，某些慢性病程者可能属于后遗症，抗癫痫药物治疗效果不佳。部分抗GAD抗体相关边缘性脑炎患者出现自主神经功能异常、意识障碍、低钠血症。患者可合并僵人综合征、自身免疫性小脑共济失调以及自身免疫性糖尿病等抗GAD抗体相关疾病［64］，少数患者合并胸腺瘤。辅助检查：头颅MRI显示单侧或者双颞叶内侧异常信号，主要为T2、FLAIR序列高信号，增强MRI一般无明显强化，部分患者头颅MRI无明显异常，PET/CT可见海马区高代谢；2/3的患者脑电图显示颞区局灶性痫样放电；脑脊液白细胞数可正常或呈轻度淋巴细胞炎症，部分患者特异性寡克隆区带阳性。患者血清和脑脊液抗GAD抗体阳性，脑脊液抗GAD抗体高滴度的阳性具有确诊意义［65, 66, 67, 68, 69］。（十二）抗两性蛋白抗体相关脑炎临床特点为：老年患者居多，女性略多于男性。主要表现为癫痫发作、近事记忆障碍和精神行为异常等边缘系统受累症状。也可出现僵人综合征、小脑性共济失调、脊髓病以及多发性神经根神经病。主要合并小细胞肺癌和乳腺癌。血清抗两性蛋白抗体阳性具有确诊意义［70, 71, 72, 73, 74］。（十三）抗AK5抗体相关脑炎该病罕见。临床及辅助检查特点为：（1）主要累及中老年患者，男性居多。（2）主要表现为快速进展性情景遗忘、抑郁、焦虑、行为异常以及精神症状。近半数患者出现体重下降及厌食。不足1/5患者病程晚期合并癫痫。部分患者合并头痛及味觉障碍。（3）目前没有本病合并肿瘤报道，携带HLA-DRB103∶01-DQA105∶01-DQB102∶01被认为是本病的危险因素。（4）绝大部分患者出现颞叶T2、FLAIR高信号，上述病灶会进展为脑萎缩。早期病灶可能会出现强化。（5）多数患者脑脊液白细胞计数增高并伴有特异性寡克隆区带阳性。（6）脑电图通常无癫痫样放电。（7）神经病理学检查提示血管周围及脑实质内大量CD8阳性T细胞浸润，而B细胞除在血管周围聚集外，在脑实质内仅散在零星分布。同时脑实质中广泛存在激活小胶质细胞。（8）仅约1/5的患者对一线及二线免疫治疗有反应［75, 76, 77, 78］。（十四）其他抗神经细胞内抗原抗体相关脑炎除抗AK5抗体外，仍有相当数量神经细胞特异性抗体针对胞内抗原，但不是直接的致病性抗体。这些抗体通常在合并肿瘤的情况下在患者血清中被检出，可以作为抗原特异性T细胞介导的细胞毒性免疫反应标志物，也被称为肿瘤神经抗体（onconeuralantibodies）。表达此类抗细胞内抗体患者对免疫治疗反应差，预后更与肿瘤本身治疗情况密切相关。包括抗Hu、Ri、CV2、Ma2抗体等。1.抗Hu抗体相关脑炎：又称1型抗神经元核抗体（anti-neuronalnuclearantibodytype-1）脑炎。临床主要表现为边缘性脑炎，也可合并或单独表现为感觉性神经元神经病、假性肠梗阻等。抗Hu抗体阳性成人患者中约80%合并肺癌，特别是小细胞肺癌［79］，并可与抗GABABR抗体等叠加。在儿童中则与神经母细胞瘤相关。目前也有抗Hu抗体阳性但临床无神经系统症状的病例报道。绝大多数抗Hu抗体阳性患者神经系统症状对治疗反应差［80, 81］。2.抗CV2抗体相关脑炎：又称塌陷反应调节蛋白5（collapsinresponse-mediatorprotein-5）脑炎，靶抗原位于少突胶质细胞胞质内。临床表现为脑炎，以边缘性脑炎为主，也可出现舞蹈病、不自主运动、脑神经受累、小脑性共济失调、脊髓病、周围神经病以及假性肠梗阻等。超过80%合并肿瘤，主要是小细胞肺癌和胸腺瘤，并可与抗LGI1抗体或抗CASPR2抗体等叠加。早期启动免疫治疗及抗肿瘤治疗可能带来较为理想的预后［82, 83, 84, 85］。3.抗Ma2抗体相关脑炎：临床主要表现为边缘性脑炎或间脑炎（可继发发作性睡病），也可伴脑干受累，也有类似运动神经元病的病例报告。影像学上以颞叶内侧、间脑或脑干T2、FLAIR高信号为特点。抗Ma2抗体在年轻患者中与男性睾丸精原细胞瘤密切相关，在中老年患者中则与非小细胞肺癌相关并可叠加抗Ma1抗体。除睾丸肿瘤治疗彻底的青年男性患者（<45岁）外，抗Ma2抗体相关脑炎通常对治疗反应不佳［86, 87］。4.抗Kelch样蛋白11（Kelch-likeprotein11）抗体相关脑炎：该病罕见。报道病例均为男性。临床主要表现为菱脑炎，对应脑干和（或）小脑受累症状体征，也有少数表现为边缘性脑炎。有相当比例病例存在听力下降或耳鸣等前驱症状。与睾丸、纵隔或后腹膜等部位精原细胞瘤密切相关［88, 89, 90］。（十五）免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）相关脑炎ICI是一类抗肿瘤的免疫治疗生物制剂。ICI通过阻断T淋巴细胞和肿瘤细胞中表达的免疫检查点分子（包括程序性细胞死亡蛋白1及其配体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）来增强抗肿瘤免疫。ICI可能继发免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents），包括脑炎［91, 92, 93, 94］。ICI的使用也可增加副肿瘤性AE的发生［91］。约1/3的ICI相关脑炎患者存在抗神经抗体或者抗肿瘤神经抗体，建议完善相关抗体检测［94］。此外，诊断ICI相关脑炎需充分排除脑膜癌病、CNS感染和代谢性脑病等。四、AE的鉴别诊断（一）感染性疾病如病毒性脑炎，神经梅毒，细菌、真菌和寄生虫所致的CNS感染，克雅病（Creutzfeldt-Jakobdisease）等；以及免疫抑制剂或者抗肿瘤药物相关的机会性感染性疾病。病毒性脑炎急性期脑脊液抗NMDAR抗体阴性［95］。对抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，可试用阿昔洛韦抗病毒治疗。少数单纯疱疹病毒性脑炎患者在恢复期重新出现脑炎症状，此时脑脊液病毒核酸转阴而抗NMDAR抗体呈阳性，属于感染后AE，病毒感染可能是AE的诱因之一［19，96, 97］。（二）代谢性与中毒性脑病如韦尼克脑病（Wernicke′sencephalopathy）、肝性脑病和肺性脑病，青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病、放射性脑病等。（三）“桥本脑病”如果其同时存在抗神经元表面蛋白抗体，则可视为确诊的AE；如果其抗神经元抗体阴性，则可视为可能的AE［16］；具体参考《共识》的AE诊断标准。（四）CNS肿瘤尤其是弥漫性或者多灶性的脑肿瘤，例如大脑胶质瘤病、原发CNS淋巴瘤、多发转移癌等。（五）遗传性疾病如线粒体脑病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良等。（六）神经系统变性病如路易体痴呆、额颞叶痴呆、多系统萎缩和遗传性小脑变性等。五、治疗AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗。对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。（一）免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIg）和血浆置换，已在AE患者中广泛应用［98, 99, 100, 101, 102, 103, 104］。所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗［98, 99, 100］。对于可能的AE（参考本共识诊断标准），可酌情试用一线免疫治疗。静脉注射糖皮质激素（如静脉注射甲泼尼龙）应作为首选的一线免疫治疗［104］。一般情况下，应联合使用糖皮质激素与IVIg；对于重症AE患者，可联合使用糖皮质激素冲击治疗与IVIg［99］。对于重症或难治性AE患者，可考虑以多轮（两轮或以上）IVIg为基础的强化（重复）一线免疫治疗［28］。二线免疫治疗包括利妥昔单抗等抗CD20单抗与静脉注射环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的重症患者［98, 99，105, 106, 107, 108, 109］。若使用两种或以上一线免疫治疗，2周后病情无明显好转，应及时启动静脉注射利妥昔单抗治疗。若利妥昔单抗无法获得，或者存在禁忌证，可考虑使用静脉注射环磷酰胺等药物。在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于强化（重复）一线免疫治疗［98，107］。长程（维持）免疫治疗方案包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和重复利妥昔单抗等［99，110, 111, 112］。对于强化一线免疫治疗（例如多轮IVIg）后，或者二线免疫治疗后，病情无明显好转，可考虑加用长程（维持）免疫治疗。一般情况下，长程（维持）免疫治疗的疗程不少于12个月。升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗，仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至静脉注射托珠单抗治疗［113, 114, 115, 116］。添加免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射［117, 118］、硼替佐米［119, 120, 121］和低剂量白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）［122］。仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗（图4）。图4  抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎的免疫治疗流程Figure4  Immunotherapyflowchartforanti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitis所有AE复发患者均应接受一线免疫治疗，并应考虑及时（在一线免疫治疗后2周内）启动二线免疫治疗和（或）长程（维持）免疫治疗。根据病情严重程度、免疫治疗反应、复发次数及治疗相关不良反应等个体情况，复发患者的长程（维持）免疫治疗疗程应达到12~24个月。副肿瘤性AE的治疗与抗神经元细胞表面或者突触蛋白抗体相关AE的治疗类似［123, 124］。对于T细胞介导的副肿瘤性AE（如抗Hu抗体相关脑炎），早期快速出现神经元不可逆损伤［125］，因此可能对免疫治疗反应欠佳。考虑到细胞毒性T细胞在副肿瘤性AE发病中的重要作用，一般选择作用于所有淋巴细胞的药物（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等），也可选择主要作用于T细胞的药物（如他克莫司、环孢素A等）［123, 124］。1.糖皮质激素：一般采用糖皮质激素冲击治疗，方法为：甲泼尼龙1000mg/d，连续静脉滴注3d，然后改为500mg/d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40~80mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg·kg-1·d-1，2周（或者口服甲泼尼龙，按5mg醋酸泼尼松=4mg甲泼尼龙）；之后每2周减5mg。对于轻症患者，可以不采用冲击治疗而直接采用口服激素。口服激素总疗程一般为6个月。在减停激素的过程中需要评估脑炎的活动性，注意病情波动与复发。2.IVIg：根据患者体重按总量2g/kg，分3~5d静脉滴注。对于重症患者，建议与激素联合使用，可每2~4周重复应用IVIg。重复或者多轮IVIg适用于重症AE患者和复发性AE患者。3.血浆置换：对于血清抗体阳性的重症AE患者，可考虑使用血浆置换。其中，免疫吸附是一种特殊的治疗性血浆置换技术，能够通过吸附柱较为特异地吸附并清除血液中的致病性抗体［126, 127, 128］。血浆置换可与激素联合使用［103，129］。若同时使用IVIg，应先予血浆置换，再予以IVIg治疗。血浆置换可能难以作用于鞘内合成的自身抗体。4.利妥昔单抗：有常规剂量方案和减低剂量方案可供选择。常规方案：按375mg/m2（体表面积）静脉滴注，每周1次，共给药3~4次。减量方案：总量600mg（第1天100mg静脉滴注，第2天500mg静脉滴注），或者总量400mg（每次100mg，每周1次，连用4次）［105, 106］。如果一线治疗无显著效果，可以考虑在其后2周左右使用利妥昔单抗。使用利妥昔单抗期间，可酌情监测外周血CD19+淋巴细胞。5.静脉注射环磷酰胺：按750mg/m2（体表面积），溶于100ml生理盐水，静脉滴注，时间超过1h，每4周1次。连续应用6次或病情缓解后停用。6.吗替麦考酚酯：常规口服剂量1000~2000mg/d，分2~3次口服，至少1年。诱导期剂量可用至2500~3000mg/d；动态检测周围血淋巴细胞亚群与IgG水平有助于剂量的个体化［110］。主要用于复发的患者；也可作为难治性AE的添加免疫治疗。该药致畸风险较高，孕妇慎用。7.硫唑嘌呤：口服剂量为100mg/d，至少1年。用于预防复发。8.托珠单抗：主要用于难治性重症AE患者。根据患者体重按8mg/kg静脉滴注，每4周1次。对于感染等不良反应风险高的患者，可酌情使用减量方案（2~6mg/kg）。9.鞘内注射甲氨蝶呤：采用甲氨蝶呤10mg（说明书用法含鞘内注射的产品，用生理盐水稀释成10ml）与地塞米松磷酸钠注射液10mg（2ml），每周1次，连续3~4周。治疗周期中需要严密监测患者的神经系统症状、体征，注意急性化学性蛛网膜炎、脊髓神经根病、白质脑病等不良反应。10.硼替佐米：每个疗程共21d，单次剂量按1.3mg/m2（体表面积）皮下注射，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8、11天注射），后停药10d（即从第12天至第21天）。每次与地塞米松20mg联用。一般使用1~6个疗程。11.低剂量IL-2：国内尚无使用报道。疗程共9周。第1周：150万IU/d皮下注射，连用5d；第3周：300万IU/d皮下注射，连用5d；第6周、第9周用法与第3周相同。在国内，利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂用于AE属于超说明书用药，需要尊重患方的自主决定权，履行充分的知情同意与药事程序，注意其增加感染风险等不良反应。（二）肿瘤的治疗抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除［98，113］。对于未发现肿瘤且年龄≥12岁的女性抗NMDAR脑炎患者，建议病后4年内每6~12个月进行1次盆腔超声检查［21］。AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期间一般需要维持对AE的免疫治疗，以一线免疫治疗为主。（三）癫痫症状的控制AE的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮䓬类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。卡马西平、拉考沙胺等钠离子通道阻断剂可能对抗LGI1抗体相关脑炎患者更有效［130］。终止癫痫持续状态的一线抗癫痫药物包括地西泮静脉推注或者咪达唑仑肌内注射；二线药物包括静脉注射丙戊酸钠；三线药物包括丙泊酚与咪达唑仑。丙泊酚可用于终止抗NMDAR脑炎患者难治性癫痫持续状态。恢复期AE患者一般不需要长期维持抗癫痫药物治疗。需要注意的情况包括：奥卡西平可能诱发或者加重低钠血症；抗LGI1抗体相关脑炎患者的特异质不良反应发生率较高，如果使用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等药物，需要特别注意不良反应。（四）精神症状的控制可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系不良反应等［131］；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。自身免疫性脑炎治疗推荐意见及常用免疫治疗方案参见表3［132, 133, 134, 135］，4［99，136］。六、预后AE总体预后良好。可使用NEOS（anti-NMDARencephalitisone-yearfunctionalstatus）评分评估抗NMDAR脑炎患者预后（表5）［137, 138］。80%左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好［改良Rankin量表（mRS）评分0~2分］，患者早期接受免疫治疗和非重症患者的预后较好。重症抗NMDAR脑炎患者的平均重症监护病房治疗周期为1~2个月，病死率在2.3%~9.5%，少数患者的完全康复需要2年以上［22, 23，28，35］。抗LGI1抗体相关脑炎患者的病死率为6%［139］。抗GABABR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。复发：AE患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状，或者症状加重（mRS评分增加1分及以上）则视为复发［25, 26，140］。抗NMDAR脑炎患者复发率为12.0%~31.4%，可以单次复发或者多次复发，复发的间隔平均为5个月，通常复发时的病情较首次发病时轻；肿瘤阴性患者和未应用二线免疫治疗的患者复发率较高。