脑炎

9岁的杭杭是一名三年级的小学生，妈妈为了给杭杭提升成绩，开始上补习班，补习班的老师要求杭杭每天把学过的知识背给老师听后才能下课回家，回家后作业完不成，背书背不下，每天都是夜里12点多才上床睡觉，杭杭压力极大，经常哭。结果有一天晚上，妈妈发现有愣神、流口水的现象。此后开始有异常行为，表现为在学校摔一跤脚筋扭伤之后一直说脚后跟疼痛，一周后反应不能下床，无法行走，一走就摔倒，整个人傻傻的，看事物模糊重影，甚至出现幻觉，咬桌子，大小便不自知的情况。此后又出现突然眨眼、口吐白沫症状，与家人沟通困难等情形，无奈之下，只能办理休学，当地医院考虑癔症、自身免疫性脑炎可能。对此，家长十分不解：孩子学习负担重，可能会身体疲惫，可怎么会得脑炎？这样的行为和表现，什么原因导致的，有效的治疗方法，能不能完全治愈？“自身免疫性脑炎（AE）于2005年被首次报道，泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，急性或亚急性起病，主要表现为癫痫发作、认知障碍及精神症状等。它是人体自身的免疫系统出现紊乱，产生自身抗体，对大脑造成损伤而表现的一系列症状。”上海德济医院小儿神经科陈育才主任介绍。患者在起病前可能有类似感冒的前驱症状，如肌肉酸痛、耳鸣、打喷嚏、流涕等。患者常在发病1周至数周内，逐渐出现记忆力下降、精神行为异常、癫痫发作等临床表现。主要症状包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。当人体受到病毒或细菌等感染时，机体会产生相应的免疫反应，通过产生对应的抗体来“抗击”入侵者，但在免疫力下降，慢性炎症，精神紧张和劳累过度等情况下免疫系统会发生错误识别，识别自己，排除非己的能力下降，继而产生自身抗体，攻击大脑，从而引起自身免疫相关性脑炎。杭杭妈开始回忆杭杭的生病经历，2013年8月出生，8岁前时常肠胃不好，身高在同龄儿童中偏矮一些，总体上还是一个很乖的一个孩子。6岁的时候出现过一次双眼上翻，不能行走，说话含糊不清，没有持续很长时间就缓解了，所以家里人也没太在意。上小学二年级（2022年11月）上学期的时候突然开始咳嗽，一去上学就开始咳嗽，等回家咳一会可以停止，当时正赶上疫情，外出就医比较难，于是在老家看了两个月，没有效果。去杭州看的中医，吃了一段时间中药后痊愈，这中间有一次说不出话。行为问题出现后，在2023年2月杭杭出现了自残行为（打头），往嘴里塞东西，不咀嚼，傻笑，打人，同时伴有可疑抽搐，表现为:行走不稳，摔倒，面色苍白，四肢僵直或软，偶有抽动，持续1-2min后好转，醒后不能回忆，有发作性愣神，呼之不应，抽搐及愣神为主的发作，每日发作1-2次，持续数分钟至20min不等，伴近记忆力减退。至此杭杭从出现症状到考虑是自身免疫性脑炎已经是过去了半年多的时间，在上海用上激素和人免疫球蛋白联合冲击，每月1次，这样冲击治疗几次，杭杭情绪和行为问题改善很多。过一段时间后杭杭又出现了倒退，不愿意去学校，睡眠差，腿疼、脚疼、肚子疼，各种躯体的不适感。2023年8月去北京天坛就诊，检查全外显及线粒体基因组测序：（-）。专家给杭杭加用左卡尼汀，泛酸后腿软情况好转。2023年9月份于上海德济医院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（375mg，3天）联合输液治疗，输完液后杭杭异常行为改善，情绪较前稳定，嘴角抽搐和手指抖动情况好转，但是一段时间后又开始倒退。2023年11月再次于上海德济医院行人免疫球蛋白（10g/d，5天）+注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（375mg，3天）联合输液治疗。2024年6月于上海德济医院行人免疫球蛋白（7.5g，3天）。家长说，其实杭杭反反复复使用丙球、激素用过好几轮，效果有但不持续，价格贵，但是没办法，想孩子好就必须要用，但是依然无法去上学，解决不愿意上学的问题是杭杭妈妈最主要的需求。于是在2024年6月王曼主任开始给杭杭加用图腾二代益生菌（脆弱拟杆菌BF839+鼠李糖拟杆菌TTY628）治疗，加用益生菌3天后杭杭就觉得有效果，睡眠踏实了一些，不再翻来覆去睡不着了，杭杭与他人主动性交流增多。益生菌使用约1个月以后，家长反馈脾气和睡眠有明显改善，表现为吃益生菌之前早上叫不醒，即使叫起来也是眯着眼睛，走路歪歪斜斜的，吃上益生菌以后正常的醒来，走路也比较稳。服用益生菌之前送去学校会各种不适，人还没有回来，老师就打电话让直接把孩子接回来。吃上益生菌以后可以正常去上学了，杭杭还有一个大的变化就是愿意和别人交流了，情绪也稳定了很多。到目前为止（2024年10月17日），杭杭是每天都满怀信心的去学校，放学后去托管机构学习也能坐得住，不再整天玩手机。最让杭杭妈妈惊喜的是杭杭考试进步非常大，从之前的没有分数，不愿意考，到现在数学75.5，科学89，语文50，孩子现在不能能正常孩子比，想想之前一提上学就说难受，肚子疼，腿疼，起不来床，走不了路，情绪暴躁等，跟他自己比这个分数已经让我很满意了，杭杭妈妈激动的表达。杭杭从小就患有过敏性鼻炎，胃口差，身高体重增长缓慢，长期贫血等情况，杭杭妈妈惊喜的发现杭杭在使用益生菌后这些症状都有了一定程度的改善。王曼主任表示，日常生活中，一些孩子突然出现的举止怪异、自言自语、幻听幻视等精神行为异常的异常，如果是在感冒，发烧，腹泻等感染因素出现以后出现的这些行为的异常，我们要高度怀疑这个孩子的大脑可能存在免疫介导的炎症反应，自身免疫性脑炎的抗体大多数孩子绝大多数查不出来，而错失了及时救治的机会。辅助检查：全外显子及线粒体基因检测（北京天坛医院，2023-8-10）均未检测到明确与临床表型相关的致病或疑似致病性变异。自身免疫性脑炎的抗体（外院）：（-）多次脑电图检查，显示的都是：慢波增多，弥漫性 杭妈妈的心声：             治疗分析：不明原因的精神行为异常，癫痫、抽动、记忆力下降——本质上都是母体或出生后不正常的免疫反应导致的自身免疫性脑炎，是器质性的脑部病变，免疫调节治疗有效，药物只能抑制症状，不仅效果不佳，而且无法停药。大量的动物和临床证据表明肠道微生物群与多种精神病、神经病和神经退行性疾病有关，菌群-肠-脑-轴的概念深入人心，使得干预肠道微生物来治疗这些疾病成为了战略方向。肠道是最大的免疫器官，因此肠道菌群对这些疾病都可能有效，这已在我们的临床实践中证实，需要更多的研究！本案例中使用的脆弱拟杆菌具有突出的免疫调节功能，脆弱拟杆菌839（BacteroidesFragilis，BF839）是拟杆菌门中的一株无毒菌株，它是我国微生物学家张季阶于1983年9月从健康新生儿粪便中分离培养并产业化的肠道共生菌，具有调节免疫等功效，由其制成的“图腾益生液”于1997年被批为中国新资源食品，已在中国上市超过20年。迄今，仍是全球唯一上市“拟杆菌及脆弱拟杆菌”。2019年研发亚洲人体质专利营养配方，根据亚洲人体质，为代谢系统疾病人群提供营养解决方案。2020年开始将肠道微生物组应用于临床治疗与研究。脆弱拟杆菌(B.fragilis) 荚膜是第一个公认的共生因子，能调节Th1/Th2平衡、对产生IL-10的Treg细胞的刺激有关键影响，在自身免疫，炎症和传染病防治方面赋予宿主好处。它的有益效果远远超出胃肠道，并且可以影响几乎所有的身体系统。  

    病史：李xx（化名），女，45岁。以“发作性呼之不应、胡言乱语、肢体抖1年，再发加重1天”入院。1年来多次发作胡言乱语、双手不自主抖动、失神，其中1次出现小便失禁、舌咬伤，每次持续30秒-2分钟左右完全缓解，醒后不能回忆，口服抗癫痫药物开始有效，后发作次数渐增多，入院前出现反应迟钝，双手持续性抖动，不能完成手机操作，增加抗癫痫药物症状不能控制。    辅助检查：头颅、海马冠状位磁共振平扫未见明显异常。PET-CT提示颅内两侧后扣带回及视觉中枢区域FDG代谢增高。脑电地形图提示中-重度弥漫性异常。脑脊液细胞数不高，蛋白轻度升高。血Caspr2抗体IgG阳性，诊断“Caspr2抗体相关自身免疫性脑炎”，启动激素免疫治疗，2天后患者肢体抖消失，后续激素梯度递减，随访患者恢复良好，未再有癫痫发作。    以癫痫发作为主要临床表现的自身免疫性脑炎有很多种，每种都有其各自相对独特的临床特征，易累及人群，伴发肿瘤风险及疾病转归轨迹。抗CASPR2抗体相关脑炎：1. 多见于中老年男性，男女比例9:1，中位年龄为66岁，女性患者少见，且更为年轻化（中位年龄49岁）；2. 不同于自身免疫性脑炎的急性或亚急性起病特点，可表现为慢性起病及进展性病程，疾病顶峰的中位时间可达16.7个月；3. 除外癫痫发作还可表现为或伴发认知障碍、小脑性共济失调、神经性肌强直、自主神经损害、神经性疼痛、失眠，等；4. 最常合并胸腺瘤，还可合并子宫内膜癌、肺腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、血液系统恶性肿瘤等，部分患者可能合并重症肌无力、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫疾病；5. 头颅磁共振通常正常，30%可显示颞叶内侧T2高信号，甚至皮质萎缩，部分可出现脑膜增强改变。PET-CT检查更敏感、阳性率更高，有助于早期诊断、评估病情及筛查是否合并肿瘤；6. 血清测定CASPR2抗体比脑脊液更敏感；7. 首次诊断未发现肿瘤者预后良好，但需定期评估病情、随访肿瘤。    苏州大学附属第二医院神经内科省内率先2021年开设神经免疫与感染亚专科病房及MDT、专病门诊，建立了完善的脑炎脑膜炎、中枢神经系统脱髓鞘等神经免疫与感染性疾病电子化数据采集平台、临床数据库及生物样本库。面对日渐增多的检测方法及免疫靶向治疗药物，着力于脑炎个体化精准诊疗体系构建。秉承“用尽可能少的检测实现早期诊断、尽可能少而精准的免疫治疗以改善预后”的“减法原则”，与我院核医学科、检验科、影像科、风湿免疫科、血液科、神经外科、药剂科合作，牵头省级多中心脑炎临床研究，早期明确诊断、有效治疗了如“罕见抗体相关免疫脑炎、抗体阴性自身免疫性脑炎、免疫性小脑炎、以脑炎脑膜炎症状起病的淋巴瘤、骨髓瘤、狼疮脑、神经白塞病、桥本脑病等”多例疑难杂症。团队提出的“临床综合征+病原体、自免脑抗体CBA联合TBA检测+核医学显像+OCB”脑炎一体化诊断方案为众多患者提供了个体化的精准诊疗服务，相关研究成果在《CNSNeurosciTher》、《TheCerebellum》、《BMCInfectiousDiseases》、《JournalofNeuroimmunology》《中国免疫学杂志》、《中国临床案例成果数据库》等国内外权威期刊发表。

自身免疫性脑炎如何治疗？一文详解（附思维导图）|国际罕见病神经时讯《神经时讯》是致力于促进国内外最新神经病学技术的发展和学术交流的平台。公众号自身免疫性脑炎（AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。2018年5月，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。AE的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗，对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。其中，免疫治疗又分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。以AE中最为常见的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎为例，其免疫治疗流程见图1。图1 抗NMDAR脑炎的免疫治疗流程AE首次发病的一线免疫治疗1.一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）与血浆置换（C级证据）。2.所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗（C级证据）。3.对于怀疑AE的患者，若能够合理地排除其他诊断（如感染性脑炎），即使抗体检测结果未出，也应及时启动一线免疫治疗。4.对于可能的AE，可酌情试用一线免疫治疗。5.静脉注射糖皮质激素（如静脉注射甲泼尼龙）应作为首选的一线免疫治疗。6.静脉注射糖皮质激素治疗后的减量期，可使用口服糖皮质激素，糖皮质激素的疗程一般为6个月。7.一般情况下，应联合使用糖皮质激素与IVIg；对于重症AE患者，可联合使用糖皮质激素冲击治疗与IVIg（C级证据）。8.对于重症或难治性AE患者，可考虑以多轮（两轮或以上）IVIg为基础的强化（重复）一线免疫治疗。9.对于血清抗体阳性的重症AE患者，可考虑使用血浆置换（C级证据）。1.糖皮质激素【作用机制】非特异性细胞因子抑制剂。【剂量】糖皮质激素冲击疗法：甲泼尼龙1000mg/d，静脉滴注3d；然后改为500mg/d，静脉滴注3d。而后可减量为甲泼尼龙40~80mg/d，静脉滴注2周；或者改为口服醋酸泼尼松1mg·kg-1·d-1，2周；之后每2周减5mg。2. 免疫球蛋白【作用机制】多克隆IgG，具有免疫调节与抗炎作用。【剂量】每一疗程：总量2g/kg，分3~5d静脉滴注；强化一线免疫治疗：可每2~4周重复应用。3. 血浆置换【作用机制】主要为清除血液中致病性抗体。【剂量】每一疗程：在7~10d内进行5~7次1~2个血浆当量置换。AE首次发病的二线免疫治疗1.二线免疫治疗包括利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺（C级证据）。2.若使用两种或以上一线免疫治疗，2周后病情无明显好转，应及时启动利妥昔单抗治疗（C级证据）。3.若利妥昔单抗无法获得，或者存在禁忌证，可考虑使用静脉注射环磷酰胺。4.在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于强化（重复）一线免疫治疗（C级证据）。5.对于使用一种二线免疫治疗（例如利妥昔单抗）1~2个月后，病情无明显好转的重症患者，可考虑第二种二线免疫治疗（例如静脉注射环磷酰胺）。1. 利妥昔单抗【作用机制】抗CD20单抗，主要为清除B淋巴细胞。【剂量】常规方案：375mg/m2（最多1g），每周1次，连用4次。减量方案：总量600mg（第1天100mg，第2天500mg）或者总量400mg（每次100mg，每周1次，连用4次）。2.环磷酰胺【作用机制】烷化剂，细胞毒性免疫抑制作用。【剂量】750mg/m2（最多1500mg），每4周1次，连用6次或以上，或者用至病情缓解。AE首次发病的长程（维持）1. 长程（维持）免疫治疗包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤与重复利妥昔单抗（D级证据）。2.一般情况下，长程（维持）免疫治疗的疗程不少于12个月。3.对于强化一线免疫治疗（例如多轮IVIg）后，或者二线免疫治疗后，病情无明显好转，可考虑加用长程（维持）免疫治疗。1. 吗替麦考酚酯【作用机制】次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制B、T淋巴细胞与浆细胞。【剂量】常规剂量1000~2000mg/d，分2~3次口服；诱导期剂量可用至2500~3000mg/d。2. 硫唑嘌呤【作用机制】6-巯基嘌呤类似物，具有抑制核酸合成和免疫调节作用。【剂量】100mg/d，一般分2次口服。3. 利妥昔单抗【剂量】可于CD19细胞再次增多，或者第一程治疗6个月后再次使用。AE首次发病的升级免疫治疗升级免疫治疗主要为静脉注射托珠单抗。仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至托珠单抗治疗（C级证据）。托珠单抗【作用机制】白介素（IL）-6受体单抗，阻断IL-6信号转导，具有抗炎作用。【剂量】常规方案：8mg·kg-1·次-1（最多800mg/次），每4周1次，连用6次或以上。减量方案：2~6mg·kg-1·次-1，每4周1次。AE首次发病的添加免疫治疗AE患者的添加免疫治疗包括甲氨蝶呤鞘内注射、硼替佐米和低剂量IL-2。2.仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗（D级证据）。1.鞘内注射甲氨蝶呤【作用机制】二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞增殖和抗炎作用。【剂量】鞘内注射采用甲氨蝶呤10mg（符合说明书用法，用生理盐水稀释成10ml）与地塞米松磷酸钠注射液10mg（2ml），每周1次，连用3~4周。2. 硼替佐米【作用机制】蛋白酶体抑制剂，主要作用于浆细胞。【剂量】每个疗程共21d，单次剂量按1.3mg/m2皮下注射，每周2次，连续2周（即在第1、4、8、11天注射），后停药10d（即从第12天至第21天）。每次与地塞米松20mg联用。一般使用1~6个疗程。3. 低剂量IL-2【作用机制】可能具有免疫调节作用，主要作用于调节性T细胞。【剂量】治疗过程共9周。第1周：150万IU/d皮下注射，连用5d；第3周：300万IU/d皮下注射，连用5d；第6周、第9周用法与第3周相同。AE复发的免疫治疗1.所有AE复发患者均应接受一线免疫治疗。2.对于AE复发患者，应考虑及时（在一线免疫治疗后2周内）启动二线免疫治疗和（或）长程（维持）免疫治疗。3.复发患者的长程（维持）免疫治疗疗程应达到12~24个月1.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除（C级证据）。2.AE患者若合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化学治疗与放射治疗等综合抗肿瘤治疗；在抗肿瘤治疗期间一般需要继续AE的免疫治疗。参考文献：中华医学会神经病学分会神经感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）[J].中华神经科杂志,2022,55(9):931-949. 

据世界卫生组织的数据，世界上有77%的人不知道脑炎是什么。关于脑炎，有以下5点需要知道：1.脑炎是脑子里的炎症；2.脑炎可以是病原体感染，也可以是免疫系统错误攻击脑部造成的自身免疫性炎症；3.任何人都有可能得脑炎，和年龄，性别，种族无关；4.脑炎可以致死，幸存者可能会因为脑损伤而改变人生轨迹；5.早期识别、早期治疗可以挽救生命，改善患者预后。

在我国，约61.95％自身免疫性脑炎患者有癫痫发作[1]。而在21.6％的边缘叶脑炎病历和1.0％的不明原因癫痫病历中可以检测到LGl1抗体，而癫痫发作也可以是LGl1抗体脑炎的主要或唯一临床表现。LGl1是一种由神经元分泌的电压门控钾通道复合蛋白，仅在人体大脑中呈高表达，在脊髓中等表达，其余器官未检测到表达。实验发现，在LGl1抗体脑炎患者血清和脑脊液IgG染色的小鼠脑切片中，海马神经纤维的标记表达程度较高。LGl1与其相关疾病的癫痫症状有密不可分的关系：①LGl1可以影响大脑的正常发育，神经元前体细胞LGl1功能丧失可能导致皮质发育不良；②LGl1也可参与神经元离子通道的调控，阻止Kv1.1通道失活使细胞中钾增多。目前LGl1抗体脑炎相关癫痫尚无国际公认的诊断标准。但有研究根据AE与癫痫的预测模型(APE2)提出了10条评分标准对患者进行评估：（括号里数字为评分）①在1～6w内新发且快速进展的精神症状或新发癫痫症状(+1)；②精神行为异常变化(+1)；③自主神经功能异常(+1)；④在神经症状出现后5年内没有潜在的全身恶性肿瘤而出现病毒感染症状(流涕、咽痛、低烧)(+2)；⑤面臂肌张力障碍(+3)；⑥面部肌张力障碍(非FBDS)(+2)；④药物难治性癫痫(+2)；⑧脑脊液检查提示炎症(+2)；⑨MRI报告颅内炎症(T2/Flair，·成像示边缘叶异常信号)(+2)；⑩在神经系统症状出现后5年内确诊癌症(上皮鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌、颅内肿瘤、脑转移瘤除外)(+2)。APE2评分≥4：对癫痫自身免疫病因的特异性为85％APE2评分≥7：对癫痫自身免疫病因的特异性性为100％。治疗主要目的是抑制机体免疫反应，降低LGl1抗体浓度，增强神经系统LGl1活性，减少癫痫发作频率，避免对脑实质造成不可逆损伤。与许多其他抗体介导的神经系统疾病一样，在使用抗癫痫药物的同时，主要是使用免疫抑制和免疫调节治疗。一线治疗：糖皮质激素、免疫球蛋白以及血浆置换作为一线治疗，在多数病历报道中均有一定治疗效果。Teng等[8]在对431例LGl1抗体脑炎患者的系统回顾中发现，接受糖皮质激素和免疫球蛋白联合治疗患者中41.67％症状完全缓解，55.00％症状部分缓解，3.33％症状未缓解。相比之下，仅糖皮质激素治疗病历有51.16％完全缓解，41.86％部分缓解，6.98％没有缓解。一项研究中，与免疫球蛋白相比，使用糖皮质激素的患者更易出现症状好转，后者有效性高达前者的9倍[9]。但由于目前尚无明确的生物标志物可以评估LGl1脑炎患者复发的风险，糖皮质激素使用的时长、是否联合其他免疫疗法通常基于患者的临床表现、是否有合并症及医生的临床经验，因此一线免疫治疗的疗效不尽相同。而一项随机对照试验表明，应用人血免疫球蛋白的LGl1抗体脑炎和CASPR2抗体脑炎患者组与未应用的对照组相比，癫痫发作频率下降约50％。但此项研究随访时间仅为3个月，缺少了更多说服力[10]。    总体而言，免疫治疗对于控制癫痫症状的发作效果更好，至少有53％的患者在接受免疫治疗后癫痫症状得到了控制。 二线治疗：利妥昔单抗与环磷酰胺属于临床上普遍接受的二线免疫用药，吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤属于长程免疫用药。考虑到环磷酰胺的药物毒性偏大，多数临床医生倾向于将利妥昔单抗作为首选二线用药。三线治疗：针对难治性LGl1抗体脑炎，部分学者开始追求新型三线药物。主流三线药物常见机制为针对浆细胞的治疗，如达拉图单抗针对在浆细胞上高度表达的II型糖蛋白CD38、硼替佐米和托西利珠单抗可能对浆细胞存活产生负面影响。托法西替尼可以通过血-脑脊液屏障，低剂量IL-2和拉帕霉素通过渊节免疫平衡和缓解神经元损伤来缓解临床症状[11]。目前世界上针对这些药物的临床报道案例较少，因此是否应用于患者治疗还需斟酌考量。有研究表明，LGI1抗体脑炎局灶性癫痫发作对卡马西平相对敏感，而任何抗癫痫药物对于FBDS几乎都不起作用。一般来说，LGl1抗体脑炎患者不需要长程持续的应用抗癫痫药物，大多数病例证实急性期后停用抗癫痫药物，癫痫发作复发的风险较低。

MAGIMED 美格医学 2022-12-0217:45 发表于广东神经系统自身免疫性疾病是神经病学领域中的一大类重要疾病，主要累及青中年人群，并具有免疫疾病的复杂性和神经系统疾病的高致死、致残性的特点，因此受到临床医师和研究者的高度关注，而自身免疫性脑炎则是神经系统自身免疫性疾病中的一类疾病。自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE），简称自免脑，泛指一类由自身免疫介导的、累及脑实质的炎症性疾病，可导致神经功能障碍，大脑不能正常发挥作用。儿童、青少年、成人均可发生，发病率约为十万分之一，男女发病比例约为1：4。研究显示，AE患者占脑炎患者总数的10%~20%，其中以抗N-甲基d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎最常见，约占AE患者总数的54%~80%。2018年5月11日，该病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。发病原因与分类：多数自身免疫性脑炎的发病机制与抗神经抗体相关，抗神经抗体主要包括抗神经元表面蛋白抗体与抗神经元细胞内蛋白抗体，前者一般属于致病性抗体，通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍。根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，自免脑可分为抗NMDAR脑炎、抗体相关的边缘性脑炎、其他自身免疫性脑炎综合征3种主要类型。图：来源于中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）临床症状：主要临床症状包括精神行为异常（精神病症状）、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等；其他症状包括睡眠障碍、中枢神经系统（CNS）局灶性损害、周围神经和神经肌肉接头受累等。诊断流程：图：来源于中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）鉴别诊断：1. 感染性疾病：如病毒性脑炎，单纯疱疹病毒性脑炎与流行性乙型脑炎等，神经梅毒，细菌、真菌和寄生虫所致的CNS感染，Creutzfeldt-Jakob病等以及免疫抑制剂或者抗肿瘤药物相关的机会性感染性疾病。病毒性脑炎急性期脑脊液（CSF）抗NMDAR抗体阴性。抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，需考虑单纯疱疹病毒性脑炎的可能，少数单纯疱疹病毒性脑炎患者在恢复期重新出现脑炎症状，此时CSF病毒核酸转阴而抗NMDAR抗体呈阳性，属于感染后AE，病毒感染是AE的诱因之一；2. 代谢性与中毒性脑病：Wernicke脑病、肝性脑病和肺性脑病等代谢性脑病；青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病，放射性脑病等；3. 桥本脑病：如果其同时存在抗神经元表面蛋白抗体，则可视为确诊的AE；如果其抗神经元抗体阴性，则可视为可能的AE；4. CNS肿瘤：尤其是弥漫性或者多灶性的脑肿瘤，例如大脑胶质瘤病、原发CNS淋巴瘤、多发转移癌等；5. 遗传性疾病：如线粒体脑病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良等；6. 神经系统变性病：如路易体痴呆、额颞叶痴呆、多系统萎缩和遗传性小脑变性等。鉴别诊断推荐项目：病原微生物检测；副肿瘤综合征抗体检测；中枢神经系统脱髓鞘疾病检测；周围神经病（抗神经节苷脂抗体谱）/郎飞结节或旁结病检测等。治疗措施：所有自免脑患者都应尽可能在疾病早期进行相关治疗，症状改善或康复出院后应定期复查，以防复发。1. 免疫治疗：分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换，已在AE患者中广泛应用。必要时可相互联用、重复使用或采用二线方案治疗。图：来源于中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）2. 肿瘤的治疗：抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。3. 癫痫症状的控制：AE的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差。可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮䓬类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。4. 精神症状的控制：可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等。需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系不良反应等；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。图：来源于中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）预后：本病总体预后良好。大约80%的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好，但也有12.0%~31.4%的患者出现复发。抗GABAbR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者，预后较差。检测项目简介自身免疫性脑炎抗体检测项目是基于临床常见及部分罕见抗体介导的中枢神经系统损伤而开发的检测项目，自免脑抗体的识别有助于病因的确定、早期的免疫治疗以及预后的判断，助力临床精准诊疗，从而改善自身免疫性脑炎患者的最终结局。自免脑抗体检测项目详情：样本类型的选择：送检注意事项：

痴呆门诊经常可以发现自免脑，以LGI1居多。今年遇到两例AMPA2脑炎。AMPA2受体脑炎少见，目前国内已发表的报告屈指可数。AMPA2也是一种谷氨酸受体，此类受体主要位于海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等。据既往的研究显示，抗AMPA2受体抗体脑炎被认识的表较晚，临床表现为典型的边缘叶脑炎，好发于女性（我们的病例1男1女），在患者的血清及脑脊液中可发现抗AMPA2受体抗体，常伴有肿瘤及自身免疫性疾病，对免疫治疗效果好。抗AMPA受体抗体脑炎患者可伴有系统性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、恶性胸腺瘤等。另一种很罕见的抗AK5脑炎是在外院诊断，到本院咨询后续治疗。起病以精神症状为主，曾经被诊断为精神分裂症，经过了比较曲折的治疗，后期出现癫痫，才逐渐转为正轨。但总体治疗效果不佳，复发，遗留有较严重的后遗症，脑萎缩也比较明显。抗AK5脑炎男性居多，中老年人居多。比较突出的症状是遗忘和抑郁。容易伴有消瘦、乏力、厌食。部分患者在病程中出现癫痫，首发为癫痫的不多。脑脊液和MRI通常符合边缘叶脑炎。但在晚期大多演变为脑萎缩，是比较头痛的事情。该型脑炎对免疫抑制治疗疗效很差，仅少部分有效（抗神经元核抗体都不咋好）。致病过程主要是T细胞介导的病理过程（还应该以激素冲击为主？），疾病进程较快，神经元受损严重。通常不伴有肿瘤。

卒中与神经疾病 脱髓鞘及自免脑二三事 2023-03-2419:29 发表于浙江自身免疫性脑炎是一种涉及中枢神经系统的新近引起关注的免疫介导性疾病，其临床表现多种多样，从相对轻微或隐匿性的认知功能损害到较复杂的伴有难治性癫痫发作的脑病。近年来，随着对抗细胞表面抗原抗体及抗细胞内抗原抗体的认识及抗体检测技术的不断发展，越来越多的自身免疫性脑炎得以诊断。值得注意的是，自身免疫性脑炎的癫痫发作与自身免疫性癫痫并不是完全相同的概念。对于自身免疫性脑炎而言，其典型临床表现以癫痫发作、认知功能障碍、精神症状及不自主运动为特点，其中癫痫发作是自身免疫性脑炎常见症状，常表现为癫痫局灶性发作并快速进展为癫痫持续状态，且对抗癫痫药物耐药。在临床上针对γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）受体的自身抗体在多种神经系统疾病中起着致病作用，包括某些脑炎和自身免疫性癫痫。本研究总结了抗GABA受体脑炎的癫痫发作特点、诊断及治疗，以期增加对此类疾病的认识。01发病机制神经自身抗体以细胞内抗原或细胞膜表面抗原为目标。针对细胞外神经元突触和细胞膜蛋白的抗体与癫痫的发生有关。抗γ-氨基丁酸（A型/B型）受体［γ-ami-nobutyricacid（A/B）Receptor，GABA（A/B）R］抗体被认为是致病性自身抗体，其可能的发病机制是改变靶抗原的数量或功能而起到直接致病作用。GABABR是涉及谷氨酸调节系统突触前和突触后G蛋白耦连的受体，GABABR抗体与GABABR的B1亚基结合，抑制突触传递。GABAB1aR在轴突末端介导突触前抑制谷氨酸的释放，通过调节N-甲基-D-天门冬氨酸（N-Methyl-D-asparticacid，NMDA）受体激活，限制高活性状态的持续时间、激发频率并因此防止过度的神经元同步放电，特别是在海马体中成为网络振荡的关键因素。GABAB1bR更常见于突触后的树突部位，且会引起缓慢的突触后抑制。小鼠GABABR尤其是GABAB1aR的破坏以及人的某些遗传变异与颞叶癫痫有关。有研究推测，在疾病的初始阶段抗γ-氨基丁酸B型受体抗体（γ-aminobu-tyricacidBReceptor-antibody，GABABR-Ab）的阻滞促进了大批神经元的同步化，从而诱发了癫痫发作。因此，GABABR-Ab在脑炎的初期可能起着主要作用。与GABABR自身抗体相关的自身免疫性脑炎在2010年首次被描述。GABAAR是1个配体门控的氯离子通道，在中枢神经系统中介导快速抑制性突触传递，在突触处大多数GABAAR包含2个α亚基、2个β亚基和1个γ亚基，排列方式为γ-β-α-β-α，而这种受体的药理学或遗传改变可能会引起癫痫。据报道，在自身免疫性脑炎中GABAAR的α1和β3亚基的自身抗体与癫痫发作和癫痫持续状态有关，但随后有人发现γ2亚基也是自身抗体的靶点。GABAAR抗体与GABAAR结合可导致神经元兴奋性增强和癫痫发作，针对GABAAR的α1，β3和γ2亚基的抗体大概通过交联和内在化作用导致了突触GABAAR复合物的减少，因此GABAAR抗体与一种以癫痫反复发作为特征的严重脑炎有关。02临床特征最近的研究结果表明，自身免疫性疾病患者发生癫痫的风险几乎是其他患者的4倍，17.5％的癫痫患者同时患有自身免疫性疾病。癫痫发作一般发生在自身免疫性疾病确诊后的1-2年内。与成年人比较，患有相同自身免疫性疾病的儿童患癫痫的风险始终较高，且有数据显示女性患癫痫的风险更高。相关研究首先将与GABABR抗体阳性的患者相关的神经系统症状描述为边缘性脑炎，且伴有早期和频繁的癫痫发作，而癫痫发作通常是源于颞叶的局灶性发作，也可能出现继发性泛化和癫痫持续状态。然而有研究发现在疾病的最早阶段只有少数患者出现了典型的边缘性脑炎，大多数人在出现行为障碍之前经历了1个月的亚急性癫痫发作阶段，且在此阶段癫痫发作间期神经系统检查和脑部磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）表现正常，大多数脑电图（Electroencephalography，EEG）记录仅具有非特异性特征。MRI检查特异性表现为在1个或2个颞叶出现横向弛豫液体衰减反转回复（T2-weightedandfluid-attenuatedinversionrecovery，T2-FLAIR）高信号改变，T1加权图像显示海马角信号较低，表明神经元和星形胶质细胞坏死，这可能与癫痫发作、脑缺血和缺氧有关。除此以外，GABAB受体抗体阳性患者与癌症的相关性高于大多数其他抗体阳性的患者，大约50％的患者可诊断出患有小细胞肺癌，在极少数情况下胸腺瘤、恶性黑色素瘤、乳腺癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、食管癌、肉瘤样癌和胃腺癌也可见。一项前瞻性研究描述了中国抗GABABR脑炎患者的病死率并评估了死亡的预测因素，提供了3个相关的发现：（1）抗GABABR脑炎的病死率为32.1％（9/28）；（2）肿瘤进展是抗GABABR脑炎最常见的死亡原因，其次是重症肺炎、癫痫持续状态和败血症感染性休克；（3）高龄、肿瘤、深静脉血栓形成等并发症与死亡风险增加显著相关。非副肿瘤性抗GABABR脑炎似乎对免疫治疗反应更好，预后也更好。有趣的是，发生于45岁之前的抗GABABR脑炎似乎与癌症无关，且GABABR抗体常常只能在血清中发现。抗GABAAR脑炎的主要症状是反复发作、无法控制的癫痫，且常进展为难治性癫痫持续状态，往往伴随认知功能障碍、行为改变、意识下降和运动障碍。不伴随肿瘤却患有炎性脑病的儿童一般更容易出现癫痫发作，伴随肿瘤的年龄较大的患者出现癫痫发作的可能性较小。有研究表明，抗GABAAR抗体可与病毒性脑炎（如单纯疱疹病毒1型和人疱疹病毒6型）或与其他神经自身抗体如N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-Methyl-D-asparticacidReceptor，NMDAR）、富亮氨酸胶质瘤灭活蛋白1（Leucine-richglioma-inactivated1，LGI1），GABABR和谷氨酸脱羧酶（Glutamicaciddecarboxylase65，GAD65）自身抗体共存。抗GABAAR抗体阳性患者除了经典的MRI影像学表现外，往往在边缘系统外表现出广泛的T2-FLAIR高信号病变。抗GABAAR脑炎主要表现为多灶性单侧或双侧皮质下MRIT2/FLAIR异常，通常涉及颞叶（95％的病例），这些T2/FLAIR改变可在疾病过程中消失或出现新的病灶，且很少出现造影增强，有时与患者的症状只有有限的相关性。这些MRI发现很重要，因为它们不仅在抗GABAAR脑炎中很常见（77％的患者），而且还很少出现在其他自身免疫性脑炎中，这就为临床识别GABAAR自身免疫性脑炎提供了有价值的线索。根据研究及以往经验，约40％的抗GABAAR脑炎患者伴随有肿瘤，主要是胸腺瘤，其他肿瘤如霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤较少，它们可能导致免疫系统的改变以及自身免疫。尽管这种疾病很严重，至少部分患者仍然可能对免疫治疗和肿瘤治疗有反应，经过适当的治疗可以获得良好的预后。与其他自身免疫性脑炎比较，抗GABAAR脑炎对治疗的反应较NMDAR脑炎差。03诊断虽然患者的影像学表现可能变化多端，但在边缘结构中识别出能够提示自身免疫性脑炎的特征性表现就能提醒临床医生及时适当的临床检查并早做诊断。这种抗体介导的对神经元结构的攻击会导致局部炎症反应，因此临床和影像学表现取决于潜在免疫反应在神经系统中的具体位置。GABABR受体抗体阳性的患者表现为典型的边缘脑炎特征，其特征是早期和频繁的癫痫发作，在1个或2个颞叶出现T2-FLAIR高信号改变。抗GABAAR抗体脑炎以癫痫反复发作为特征，MRI表现为独特的多灶性和皮质下T2/FLAIR高信号，应考虑GABAAR抗体相关性脑炎的可能。此外，这些患者往往在边缘系统外表现出广泛的T2-FLAIR高信号改变。当患者出现新发原因不明的精神状态改变时要考虑自身免疫性脑炎的可能。部分自身免疫性脑炎患者虽然存在严重的神经精神功能障碍，但并无神经影像学表现，最终血清抗体检测阳性，诊断为自身免疫性脑炎。虽然没有独特的诊断特征可以明确地诊断自身免疫性脑炎，但当一些复杂和非典型病例出现新发精神症状时，及时进行血清学检测、早期诊断并启动治疗尤为重要。当检测GABAR抗体时，虽然脑脊液似乎比血清对抗体检测更敏感，但血清和脑脊液均应同步检查，以避免假阴性结果。目前，尚无针对抗GABABR抗体脑炎的统一诊断标准。除了脑脊液（Cerebrospinalfluid，CSF）和/或血清中的抗GABABR抗体阳性外，诊断通常基于典型边缘系统受累的临床和影像学证据。当出现以下情况时，需要考虑抗GABAR脑炎的诊断：（1）血清或脑脊液中抗GABAR抗体检测阳性；（2）反复发作或难治性癫痫；（3）MRI上显示的炎症变化；（4）个人或家族自身免疫疾病史；（5）对免疫治疗反应良好；（6）患者出现原因不明的新发精神症状。04治疗及早诊断自身免疫性脑炎至关重要，因为及时开始免疫抑制治疗可以控制癫痫发作或减少癫痫发作频率。在机制上免疫治疗和肿瘤治疗都是病因治疗，而抗癫痫药物是对症治疗。对于抗GABAR脑炎目前的主要治疗方法是手术切除伴随的恶性肿瘤并进行一线免疫治疗。大多数抗GABABR脑炎经过免疫治疗可实现癫痫发作完全或部分缓解，而肺癌患者对免疫疗法的反应较差。一线免疫疗法包括甲基强的松龙冲击疗法、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换疗法以及上述疗法的组合。根据以往的经验，自身免疫性脑炎有可能复发，有研究建议在甲基强的松龙冲击治疗后应持续一段时间口服泼尼松龙治疗。自身免疫性脑炎患者如果症状严重，症状在发病10-14d后仍未改善，可以考虑使用利妥昔单抗或环磷酰胺二线治疗。临床经验表明，不应单独使用免疫治疗以控制癫痫发作，而应与抗癫痫药物联合使用，以优化对于癫痫发作的控制，且口服免疫抑制剂如强的松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤或利妥昔单抗可使抗癫痫药物维持在最低有效剂量，以减少副作用。适当的免疫治疗后自身免疫性脑炎患者的癫痫发作缓解率很高，似乎不需要长期使用抗癫痫药物来控制其癫痫发作。与成人比较，年轻患者在停用抗癫痫药物后更容易实现无癫痫发作。对于抗GABAAR脑炎患者，一旦癫痫发作得到控制，抗癫痫药物可以逐渐减量，对于脑炎后脑损伤和内侧颞叶萎缩的患者，则可能需要长期使用抗癫痫药物控制癫痫发作。抗体能否反映疾病的严重程度及预后，目前还存在较大的争议。据相关研究发现血清和脑脊液的抗体滴度与初始病情严重程度存在相关性，且脑脊液抗体滴度还可以反映疾病的短期预后。国外研究表明，经治疗后抗体滴度的下降预示着结局良好。05结束语抗GABAR脑炎的预后相对于抗NMDAR脑炎差，影响抗GABAR脑炎预后的因素有待进一步研究。就治疗而言，药物的选择、治疗疗程及治疗时机也有待进一步确认，因此仍有待大样本的实验来进行阐明。卒中与神经疾病  2021年10月第28卷第5期作者：李竞一潘松青（武汉大学人民医院神经内科）