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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述死胎是指孕龄20w以上的胎儿死亡，国内的平均数据是1%-4%间。发生死胎的原因非常多，搞清楚死胎的原因，可以主动去避免这些因素，防止死胎的发生。发生死胎，需要及时检查、搞清楚病因，以便在下次怀孕时提前做好准备。有些死胎是概率问题，但也有很多死胎是系统问题。据统计曾经发生过死胎的孕妇，以后怀孕再发生死胎的概率会升高，次数越多风险越高。所以做胚胎和父母的全面检查，对于下次怀孕不再死胎、生个健康宝宝有帮助。二、产科因素死胎的风险因素很多，与早孕期流产（10周内）主要因为遗传原因（染色体异常）所引起的不同，20w以后的死胎死产中，遗传的比例要低一些（但依然>10%），产科方面的原因占了较大比例。风险因素包括孕妇初次生育、高龄、肥胖、既往糖尿病、慢性高血压、吸烟、饮酒、辅助生殖、多胎妊娠、胎儿为男性、既往流产死胎病史，以及未婚等都有影响。传统知识认为，初次生育风险大、抽烟、喝酒对胚胎好，这都符合实际情况。不过故老相传的孕妇要多吃猛吃的情况，已经不那么合适了，肥胖、糖尿病、高血压都是导致死胎的不利因素。至于双胞胎、生男孩这种传统上比较受欢迎的情况，是有代价的，需要引起注意。另外，很多孕妇的疾病、还有孕期合并症等都很可能影响怀孕的状态，导致死胎；所以及时、全面的孕期检查是非常必要。容易引起死胎的疾病包括系统性红斑狼疮、肾疾病、甲状腺疾病、妊娠胆汁淤积及抗磷脂综合征(APS，一种与死产相关的获得性血栓形成倾向)疾病等，都是要产科医生去搞清楚原因及时干预的。二、染色体和遗传异常染色体核型异常在死胎中大约占6%-13%。如果胎儿有结构异常或生长受限时，染色体异常率可以升高到20%。死胎中，实际发生染色体异常的比例会高得多。因为发生死胎以后，至少一半以上的染色体培养会失败，所以提前进行穿刺产前诊断，或者取死胎组织检测或进行基因分析，可以明显提高检出率。基因芯片（CMA）对于所有死产，诊断率比染色体检查增加不止一倍，达到41.9%，如果有胎儿畸形的话，则能增加到53.8%。如果再加上基因测序的话，这个数字还高；不过WES检测和分析难度大，所以基因芯片依然是死胎的首选检测方案。假如遇到骨骼发育不良或怀疑存在单基因病时，需优先考虑WES检查。另外限制性胎盘嵌合（胎儿染色体正常，胎盘中一部分细胞异常）也与死产风险增加有关，但平常关注比较少，做起来麻烦一些，要查清死胎原因的话，建议不要遗漏。三、胎儿生长受限（FGR）胎儿体重越低，死胎风险越大；<10个百分位时，死胎累积风险约为1.5%；低于5个百分位时，风险增加至2.5%；如果更低风险更大。胎儿生长受限与一些胎儿非整倍体、胎儿感染、母亲吸烟、高血压、自身免疫性疾病、肥胖和糖尿病有关。四、胎盘早剥在5%-10%的死胎，是因为胎盘早剥引起的，如果早产发生早剥或涉及较大的胎盘表面积，更容易造成死胎。如果有出血等情况，要引起重视。五、脐带不良事件脐带异常约占死产的10%，发生原因包括血管前置、脐带套圈、卡压、闭塞和胎儿缺氧、脱垂或血栓狭窄等。评价时需谨慎，单独的脐带绕颈，通常是主要原因。六、感染在发达国家，感染与大约10%-20%的死产有关，我国家则更高。传染性疾病可以通过多个方式导致死产，包括直接感染胎儿、感染胎盘导致胎盘功能障碍、孕产妇严重身体疾病影响妊娠或刺激母胎导致自发性早产等。引起胎盘、胎儿感染的病原体，通常来自于阴道、肠道，也可能是血源性传播的病原体。病毒感染包括巨细胞病毒、细小病毒和寨卡病毒。孕妇血清免疫指标（TORCH）与胎儿胎盘感染的相关性不大；一些胎儿严重感染的病例，IgM也不高，检测意义不大。七、死产后再次妊娠的孕期管理（一）孕前或初次产检1.详细的医疗和产科病史。2.先前死产的评估和检查结果。3.确定复发风险。4.戒烟。5.肥胖女性的体重减轻（仅限孕前）。6.如果有家庭遗传病，则进行遗传咨询。7.糖尿病筛查。8.获得性血栓形成倾向测试：狼疮抗凝物以及抗心磷脂和β2-糖蛋白抗体的IgG和IgM。（二）针对性处理及安慰1.孕前三个月超声检查；早唐筛查、NT或NIPT（无创DNA）；针对性治疗及安慰。2.孕中期 超声检查；中唐筛查或AFP（甲胎蛋白）；针对性处理及安慰。3.晚孕期 28周后胎儿生长受限的超声筛查；产前胎儿监测始于妊娠32周或比之前的死产早1-2周；针对性处理及安慰。4.分娩 计划在妊娠39+0/7周或根据其他母体或胎儿合并症情况进行分娩。在患者严重焦虑的情况下，如果倾向于进行早产（37+0/7周至38+6/7周），以防止死胎复发。根据章博讲遗传资料编辑2022年07月21日
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漆洪波主任医师 重庆市妇幼保健院 产科 今日围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台，共同发布。 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2020年10月 第36卷 第10期 作者姓名：乔娟，漆洪波 作者单位：重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆市胎儿医学中心 基金项目：国家重点研发计划“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”重点专项（2018YFC1002904） 关键词：妊娠；死胎；尸检；遗传学检查；分娩 死胎是最常见的不良妊娠结局之一，其评估和管理一直都是产科临床面临的挑战。死胎的定义普遍采用美国国家卫生统计中心的标准［1］，即妊娠≥20周或胎儿体重≥350g，胎儿分娩时无呼吸、心跳、脐带搏动或随意肌的明确运动等生命迹象。由于严重胎儿畸形或不能存活的胎膜早破而引产的情况不属于死胎范畴。目前，我国对死胎的定义也采用上述诊断标准。2020年美国妇产科医师学会（ACOG）发布了死胎管理专家共识（Management of Stillbirth）［2］，该共识总结并更新了死胎的相关病因和危险因素，重点对死胎的评估和管理提出了15条推荐。 1 死胎的常见病因 ACOG专家共识依据现有研究列举了死胎的相关危险因素（表1），这些母儿状态对死胎的发生均有显著影响。然而，导致死胎的因素较多，即使经过全面的评估，仍然有很大一部分死胎无法明确病因［3］。因此，该共识重点对已知的一些死胎常见病因进行了总结和更新。 1.1 胎儿生长受限 已有众多研究发现，胎儿生长受限与死胎风险显著增加有关。一项美国的大型回顾性队列研究结果显示：若胎儿体重仅低于相同胎龄体重的第10百分位数，发生死胎的风险为2.63‰；若胎儿体重低于相同胎龄体重的第5百分位数，则发生死胎的风险为4.39‰；若胎儿体重低于相同胎龄体重的第3百分位数，则发生死胎的风险可高达5.8‰［4］。该研究表明胎儿生长受限越严重，发生死胎的风险越高。 1.2 胎盘早剥 约5%～10%的死胎与胎盘早剥有关［3］。如果死胎发生前存在胎儿失血的明显血流动力学超声表现，那么除了需要排除胎盘早剥外，还需警惕绒毛膜血管瘤或绒毛膜癌等罕见病因。 1.3 胎儿染色体异常 约6%～13%的死胎存在核型异常，尤其在合并解剖异常或生长受限的死胎中，核型异常的比例超过20%［3,5］。与死胎相关的最常见的染色体异常为21-三体（31%）、X染色体单体（22%）、18-三体（22%）和13-三体（8%）［5］。 1.4 感染 发达国家中约10%～20%的死胎与感染有关，而发展中国家该比例更高［3］。胎盘和胎儿感染一部分源于B族链球菌（group B streptococcus, GBS）或大肠杆菌的上行感染，一部分源于单增李斯特菌或梅毒等病原体的血行传播。与死胎相关的病毒感染包括巨细胞病毒、细小病毒和寨卡病毒。但是对弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒的母体血清学筛查，其有效性尚未经证实［6］，不推荐用于死胎的评估。 1.5 脐带因素 约10%的死胎伴脐带异常，但脐带缠绕可发生于约25%的正常妊娠，所以脐带异常是否就是死胎的原因需要进行严格评估。按照美国国家儿童健康和人类发育研究所（NICHD）“死胎协作组”的标准，需要寻找脐带发生受压、梗塞、脱垂或狭窄时伴随出现的血栓形成或胎儿缺氧的其他证据［3］。并且研究发现，脐带绕颈不论绕颈周数均与死胎风险无关［3］，因此该共识认为单纯的脐带绕颈并不能作为死胎的病因。 2 死胎评估的相关推荐 推荐1 死胎评估应包括胎儿尸检，胎盘、脐带和胎膜的大体和组织学检查以及遗传学检查（1A）。 推荐2 应进行死胎尸检，尸检是明确死因最重要的诊断方法之一（1A）。 推荐3 应及时对死胎进行全面检查，注意胎儿所有异常结构的特征，并测量体重、身长和头围（1C）。 推荐4 应由经验丰富的病理学专家进行胎盘、脐带和胎膜的大体和组织学检查，这是死胎评估的重要环节（1A）。 解读：所有死胎均应按照已发布的操作规范［7］进行尸检。如果家属不同意尸检，则应对死胎进行以下评估，包括照相、X线片、超声、磁共振和组织取样（血液或皮肤等）。死胎的大体检查应全面细致，注意胎儿的所有畸形特征，并测量体重、身长和头围，若妊娠≤23周则应测量足长以核实孕周。所有死胎应留取全身照片（未穿衣服），面部、四肢和手掌的正面和侧面照片，以及异常部位的特写照片。 胎盘、脐带和胎膜的大体评估可显示诸如胎盘早剥、脐带血栓形成、帆状脐带插入和前置血管等情况，并且胎盘的评估还可提供有关感染、遗传异常和贫血的相关信息。在多胎妊娠的死胎中，检查胎盘和胎膜有助于判断绒毛膜性质和识别血管吻合。若考虑脐带异常为死胎原因时，必须有确凿的组织学证据支持，即至少应具有脐带、绒毛膜板和绒毛干出现血管扩张和血栓形成的证据。 推荐5 如果死胎父母同意，所有死胎均应进行遗传学检查（1A）。 推荐6 对于拒绝侵入性检查的孕妇，可将分娩后的部分胎盘、脐带或胎儿内部组织进行遗传学检查（1B）。 推荐7 与传统的核型分析相比，死胎评估中采用基因芯片分析能提高遗传学异常的检出率（1A）。 推荐8 一些特殊的遗传学评估应以临床病史和检测到的胎儿异常情况作为指导（1C）。 推荐9 遗传分析的申请书应写明死胎的相关病史和体格检查结果，以便协助实验室人员解释细胞遗传学的检查结果（最佳实践）。 解读：所有死胎均应进行遗传分析，尤其对于合并水肿、生长受限、生长不一致、结构异常的死胎，遗传学检查的阳性率较高［8］。遗传学检查的标本包括羊水、脐带插入部位的胎盘组织（包括绒毛膜板）、脐带或一些低氧状态的胎儿内部组织（如肋软骨或髌骨组织），其次是胎儿皮肤。在荷兰的一项大型研究中发现，分娩前通过羊膜腔穿刺等侵入性取样得到的标本，细胞培养成功率远高于出生后的胎儿组织取样（85% vs. 28%）［5］。因此，如未临近分娩，应尽量通过侵入性检查获取标本。 相比核型分析，基因芯片分析能检测已死亡的组织，并且除非整倍体异常之外还能检测拷贝数变异（较小的缺失和重复），且检出率高［9］。对于伴结构异常的死胎，采用基因芯片分析，其遗传学诊断可增加到53.8%［8］。该共识认为基因芯片分析是目前死胎评估的首选遗传学检查方法。当然，全外显子组测序或全基因组测序可能会逐渐成为死胎评估的另一种方法，但目前尚不是死胎评估的常规检查方法。 目前尚未发现任何单基因缺陷会直接导致死胎［10］，故而有关单基因缺陷和微缺失的遗传评估价值有限。并且死胎中约20%合并形态或骨骼异常，约15%～20%合并严重畸形。因此，共识建议有关畸形的遗传学评估需要结合临床病史和已知的胎儿异常情况进行综合分析。 推荐10 遗传性易栓症与死胎无关，不建议将其作为死胎评估的常规检测（1C）。 推荐11 应详细搜集母亲病史，以寻找与死胎有关的信息（最佳实践）。 推荐12 应尊重死胎家属的情感、文化或宗教背景，给予适当的人文关怀（最佳实践）。 推荐13 尸检、胎盘检查、实验室检测和细胞遗传学研究的结果应及时通知临床医生和死胎家属（最佳实践）。 解读：死胎评估的内容还包括对母亲的评估，共识建议应搜集母亲的完整病史，除产科和临床相关的病史外，需要注意搜集接触史、吸毒史和包括死胎在内的三代家族史。母系或父系家族中任何与死胎相关的信息也应记录并进行调查核实。虽然胎母输血综合征很少导致死胎，但若在分娩后进行Kleihaur-Betke（KB）试验很可能出现假阳性结果。因此，共识建议在发现死胎后尽早采用KB试验或流式细胞学方法鉴别胎母输血综合征。 研究已证实，获得性易栓症能增加死胎的发生风险，其中最常见的抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome, APS）也常与死胎相关，而且研究发现抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白1抗体水平升高与死胎风险增加3～5倍相关［11］。因此，死胎孕妇一般均要进行APS的相关检测，尤其当死胎伴有胎儿生长受限、重度子痫前期或其他胎盘功能不全的情况时更加推荐这类抗体的检测。但2018年ACOG指南指出，遗传性易栓症与死胎发生无关［12］。因此，该共识建议不将遗传性易栓症作为死胎评估的常规内容。 近期，NICHD“死胎协作组”全面评估了512例死胎以比较各种检查方法对明确死因的价值［13］，发现最有价值的的检查方法是胎盘病理学（64.6%，95%CI 57.9%～72.0%）和胎儿尸检（42.4%，95%CI 36.9%～48.4%），其次是遗传学检查（11.9%，95%CI 9.1%～15.3%）和抗磷脂抗体检测（11.1%，95%CI 8.4%～14.4%）。由此，共识认为应综合尸检、胎盘病理学结果和临床情况，进而个体化制定死胎评估的具体方案。见表2。 3 死胎分娩管理的相关推荐 推荐14 应当权衡利弊，结合医院情况，综合决定死胎的最佳分娩方式（最佳实践）。 解读：在死胎的分娩管理中，虽然大多数患者希望及时分娩，但死胎滞留很少引发凝血功能障碍，因此死胎的分娩时机并不特别重要，重要的是分娩方式的选择。死胎最常选择引产或宫颈扩张负压抽吸术来终止。对于妊娠中期的死胎，有条件的医疗机构可选择宫颈扩张负压抽吸术，但这种方式会损伤胎儿，分娩后无法进行尸检和大体观察。然而，若选择引产则大多需要在分娩后行清宫术［14］。此外，死胎的分娩方式尚取决于死胎的孕周、母亲的产科病史（如剖宫产史）和母亲的意愿。因此，需要权衡利弊、综合决定死胎的最佳分娩方式。该专家共识总结最新研究证据，建议如下。 米索前列醇：研究发现，妊娠＜28周的死胎引产，不论宫颈Bishop评分如何，最有效的引产方法均为阴道用米索前列醇［15］，次选方法为静滴缩宫素。但也有荟萃分析发现，不论阴道用或口服用米索前列醇均能在48 h内排出死胎［16］。基于目前的有限证据，共识认为妊娠＜28周采用米索前列醇引产的标准方法为每3～6 h经阴道给药400～600μg，若＜400μg则会降低疗效［17］。妊娠≥28周的死胎引产，则应按照产科规范进行。 米非司酮：作为辅助用药，尤其在妊娠＜20周的死胎引产时，于米索前列醇诱导前24～48 h使用米非司酮（口服200mg或600 mg），比单独使用米索前列醇更能有效缩短分娩时间［18］。 瘢痕子宫的死胎引产方式：对于瘢痕子宫的死胎引产同样可选择引产或者宫颈扩张负压抽吸术。依据近期研究结果，共识认为妊娠＜24周的瘢痕子宫死胎引产仍然首选阴道用米索前列醇［19］，妊娠24～28周的引产方法虽然有待进一步评估，但目前一致认为首选仍然为低剂量（200μg）的米索前列醇［20］。妊娠≥28周的瘢痕子宫死胎引产则应遵循剖宫产后阴道试产的指南标准，而非选择米索前列醇。并且研究发现，Foley尿管促宫颈成熟引发子宫破裂的风险类似于自然分娩［21］，因此共识认为可作为瘢痕子宫死胎引产的一种方法。 剖宫取胎：剖宫取胎需慎重选择，但对于子宫破裂高风险的死胎孕妇，如有传统剖宫产手术史、多次剖宫产史、合并前置胎盘或胎盘早剥等，则需考虑剖宫取胎手术。 4 死胎后再次妊娠的相关推荐 推荐15 对于有≥32+0/7孕周死胎史的患者，本次妊娠从32+0/7周或从发生死胎的孕周前1～2周开始，每周进行1～2次产前监测。对于有＜32+0/7孕周死胎史的患者，应当个体化制定产前监测方案（2C）。 解读：有死胎史的孕妇再发死胎的风险是正常妊娠的2.5倍（95%CI 1.4～4.7）［20］。尽管一般认为死胎后再次妊娠有必要尽量减少死胎的危险因素，如糖尿病患者控制血糖，然而Cochrane评价认为目前尚无有效的死胎预防措施［22］。对于有不明原因死胎史的孕妇，目前也尚无足够证据能指导其产前监测，但对于有特定病因死胎史的孕妇，推荐进行胎儿监护。因此，本共识推荐对于有≥32+0/7孕周死胎史的患者，本次妊娠从32+0/7周或从发生死胎的孕周前1～2周开始，每周进行1～2次产前监测。对于有＜32+0/7孕周死胎史的患者，应当个体化制定产前监测方案。 许多研究表明，胎动减少的孕妇，其围产期不良结局的风险相应增加，但尚无足够证据来指导胎动计数以预防死胎的发生［23］。 该专家共识提出了死胎后再次妊娠的孕期管理建议（表3）。关于分娩时机，共识认为羊膜腔测定胎儿肺成熟度不应当用于指导分娩时机，对于死胎后再次妊娠者建议在妊娠39+ 0/7周分娩，或者由其他母儿并发症决定分娩时间。如果孕妇希望在早期足月（妊娠37+ 0/7～38+ 6/7周）时分娩，应考虑继续妊娠虽然存在胎儿丢失的风险，但早期终止会使母儿并发症随之增加，因此，需权衡利弊，综合评估。2021年03月12日1117
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