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朱志主任医师 中国医大一院 胃肠外科/疝外科 进入21世纪以来,我国胃癌发病率与死亡率呈下降趋势,但国家癌症中心最新数据表明,我国胃癌发病率和死亡率均高居第三位,胃癌诊疗仍任重而道远[1,2]。近年来,临床转化、精准医疗及免疫治疗已成为胃癌领域的热点。2021年,日本胃癌学会时隔3年发布了第6版《胃癌治疗指南》;在胃癌临床研究及诊疗领域的进展可谓全面开花,既包括围手术期的新辅助治疗,亦涵盖了辅助治疗中的一线、二线治疗,尤其是免疫治疗贯穿其中,初步搭建了胃癌治疗的新格局。因此,本文旨在对近年胃癌诊疗的新进展进行梳理总结。临床治疗指南更迭日本胃癌学会于2021年7月发布了第6版《胃癌治疗指南》,在外科手术、内镜诊疗及辅助治疗等方面进行更新,并新增了证据等级强弱划分,指南循证价值更为突出[3]。在外科治疗方面,涵盖腹腔镜手术适应证、功能保留手术、扩大手术、病情进展的精确诊断、Ⅳ期治疗策略、食管胃结合部癌手术、残胃癌的治疗、ERAS意义及术后随访共9个重要临床问题。更新较大的是食管胃结合部癌(AEG)淋巴结清扫,将原本针对食管侵犯4cm以下者,仅基于Nishi分型的淋巴结清扫方案,优化为依据食管侵犯长度及上中纵膈淋巴结转移与否划分的淋巴结清扫范围。在指南内科治疗更新中,还增设了免疫检查点抑制剂治疗(immunecheckpointinhibitors,ICIs)、基于基因组检查的靶向治疗及新辅助治疗的临床争议问题。针对免疫治疗,日本学者通过ChechMate-649[4]、ATTRACTION-4[5]及KEYNOTE-062[6]三个临床研究的数据推测,ICI具有改善胃癌预后的效果。此外,基于JCOG1009/1010[7]提示cT1a期分化型与未分化型胃癌在ESD术后无生存差异,《指南》将未分化性cT1a期胃癌纳入ESD的绝对适应症。我国最新发布的2021版《CSCO胃癌诊疗指南》,主要体现为证据等级的更新。在转移性胃癌中,对于HER2阴性、PD-1CPS≥5的转移性胃癌患者,FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗作为一线治疗的Ⅰ级推荐;而对于HER2阴性、PD-1CPS≥1的转移性胃癌患者,帕博利珠单抗则作为一线治疗的Ⅲ级推荐;帕博利珠单抗用于MSI-H人群的治疗将作为更高级别的证据,用于非转移性胃癌二线治疗的Ⅱ级推荐。而在非转移患者的新辅助治疗方案中,将SOX从Ⅱ级推荐提高到Ⅰ级推荐,FLOT4列入Ⅱ级推荐,ECF及其改良方案则从Ⅲ级推荐中移除。外科手术近年来,全球范围内开展了大量腹腔镜微创手术的临床研究,肯定了腹腔镜手术的安全性且与开腹手术相仿的临床疗效:JCOG0912[8]和KLASS-01[9]两项研究证实腹腔镜治疗早期远端胃癌的非劣效性;JCOG1401[10]和KLASS-03[11]提示早期近端胃癌腹腔镜手术的安全性及非劣效性;JLSSG0901[12]、KLASS-02[13]和CLASS-01[14]研究结果提示局部进展期远端胃癌腹腔镜手术的安全性及非劣效性。针对腹腔镜全胃切除的安全性及疗效研究,我国CLASS-02报道的初期结果显示,cI期胃癌的腹腔镜手术组与开腹手术组的术后并发症发生率无显著差异(18.1%vs.17.4%)[15]。我国CLASS-01研究的5年随访结果于2021年10月发表,对于局部进展期胃癌患者,腹腔镜远端胃切除术+D2淋巴结清扫与开放手术的5年OS相近(72.6%vs.76.3%,P=0.19),与3年随访结果相一致,进一步证实了腹腔镜手术的可行性[16]。荷兰LOGICA多中心研究近期发布了3年随访结果,入组227例cT1-4aN0-3bM0期患者,发现腹腔镜手术相较开腹手术虽并未缩短住院时间,但有效减少了术中出血量,且腹腔镜手术3年预后具有非劣效性[17]。该研究通过西方数据认证了腹腔镜手术对进展期胃癌的有效性与安全性。此外,针对腹腔镜手术吲哚菁绿示踪下淋巴结的清扫,国内单中心FUGES-019研究结果表明淋巴结清扫数平均可达47.0-49.7枚,尤其在腹腔镜下吲哚菁绿示踪导向手术,可有效提高淋巴结清扫数目[18]。我国一项300例cT1-4aN0/+期的随机对照研究结果表明,机器人辅助胃远端切除较腔镜手术可降低术后并发症(9.2%vs.17.6%),提高淋巴结清扫数(17.6vs.5.8),亦可更早进行术后辅助治疗(28dvs.32d)[19]。目前正在进行中的JCOG1901研究,纳入了cT1-2N0-2期患者,将对机器人与腹腔镜手术的安全性和远期疗效进行比较,结果值得期待。近年来功能保留胃癌手术逐渐被认可,第6版《胃癌治疗指南》中对于保留幽门胃切除术予以谨慎推荐,其适应症限定为胃中部1/3、临床分期cT1N0M0的早期胃癌,且要求病灶远端距离幽门4cm以上。韩国多中心RCT研究KLASS-04于2021年9月报道了短期随访结果,针对cT1N0M0期患者,腹腔镜下保留幽门胃切除术与远端胃切除术相比,两者术后并发症发生率无显著差异(19.3%vs.15.5%,P=0.419),但前者更易发生术后幽门狭窄(7.2%vs.1.5%,P=0.011)[20]。辅助治疗近年来,免疫治疗从原本的三线治疗到现在的一线治疗,从Ⅲ级推荐到Ⅰ级推荐,免疫治疗正改变着胃癌治疗的格局与疗效。胃癌免疫治疗的多个重磅临床研究结果将陆续公布,为提高胃癌辅助治疗疗效提供重要循证依据。针对HER-2阴性胃癌,国际多中心CheckMate-649研究结果显示,对于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌,在PD-L1CPS≥5的患者人群中纳武单抗联合化疗组的中位总生存(overallsurvival,OS)为14.4个月,与单独化疗组相比死亡风险降低了29%[4];同样,301医院牵头开展的PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗,一线治疗晚期胃癌的ORIENT-16研究结果于ESMO大会上公布,中期结果分析与CheckMate-649相似,即应用PD-1抑制剂联合方案显著延长了实验组和PD-L1CPS≥5患者的中位OS和PFS,且客观缓解率(ORR)同样有显著提高(58.2%vs.48.4%)。值得一提的是,CheckMate-649研究的中国亚组数据表明,中国人群可从该方案中获益更大:相较全球数据,全人群死亡风险(39%vs.20%)及疾病进展或死亡风险(43%vs.23%)均明显下降,因此,纳武利尤单抗联合化疗在中国获批用于一线治疗,无论PD-L1表达水平如何。此外,ATTRACTION-4研究,自2019年公布安全性数据后,于2022年初发布了最新随访数据,结果显示奥沙利铂联合纳武单抗化疗后可显著提高了亚洲地区晚期或复发性胃或食管胃结合部癌的中位PFS(10.45个月vs.8.34个月,P=0.0007),但中位OS并无显著改善(17.45个月vs.17.15个月,P=0.26)[21]。对于HER-2阳性胃癌,基于HER2靶向治疗进行的药物联合仍是主要策略,而以Keynote-811为代表的研究,为胃癌药物治疗提供了四药联合新方案:该研究于ASCP大会报道的中期结果显示,与曲妥珠单抗+化疗组相比,联合帕博利珠单抗在不增加3-5级不良反应发生率的情况下,将显著提高ORR(74.4%vs.51.9%),且中位缓解持续时间也有明显的延长(10.6个月vs.9.5个月)。基于Keynote-811的研究结果,美国FDA加速批准了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗。此外,诸如以CLDN18.2为靶点CAR-T治疗(CT041研究)、靶向HER-2ADC药物(RC48-C007研究)等用于晚期胃癌辅助治疗亦取得了重大进展,并证实了各自的潜在应用价值。围手术期治疗以手术为主的综合治疗仍是目前进展期胃癌的标准治疗模式,尤其是近年来新辅助化疗、转化治疗的推广以及免疫治疗的应用,使围术期治疗手段日益丰富。作为我国胃癌新辅助化疗里程碑,RESOLVE研究的3年随访结果显示,与术后SOX/XELOX化疗组比较,围手术期SOX方案组的R0切除、D2淋巴结清扫及3年无进展生存率(59.4%)均显著提高;且术后辅助SOX方案的有效性不劣于XELOX[22]。而且RESOLVE研究亦证实了围手术期SOX方案可作为局部进展期患者的新选择,CSCO指南将SOX方案列为新辅助治疗及辅助治疗的Ⅰ级推荐。另一项国内多中心开展的RESONANCE研究同样对SOX围手术期治疗与SOX辅助治疗,针对II-III期胃癌患者的临床疗效进行评估,其初步结果于2020年ASCO大会发布,其中接受SOX围手术期治疗的患者约67.6%出现疾病缓解,病理完全缓解率(pCR)为23.6%[23]。基于免疫治疗在胃癌辅助治疗中的优势,我国现已开展多项针对进展期胃癌新辅助治疗中免疫药物联合化疗的临床研究。一项Ⅱ期单臂研究于ASCO-GI展示初步结果,在21例接受SOX联合PD-1单抗新辅助治疗的进展期患者中,7例获得了术后病理完全缓解,ypCR率达33.3%。此外,随着DANTE、KEYNOTE-585[24]、DRAGON-4等国内RCT研究的推进,围手术期免疫联合化疗的结果值得期待。内镜与影像诊断胃癌影像学的新技术、新方法的发展有力地推动了胃癌的早筛早诊,是胃癌乃至所有癌症防治工作的重要组成部分。日本LCI-FIND研究团队最新报道了关于联动成像技术(linkedcolorimaging,LCI)内镜下检测上消化道肿瘤病变的多中心RCT研究,结果表明,与白光成像(whitelightimaging,WLI)相比,LCI利用窄带光源及图像实时处理技术对上消化道肿瘤病变的检出率可提高1.67倍[25]。同月Gut发布了日本另一项多中心实验结果,证实了二代窄带成像技术(2G-NBI),在高危人群中的早期胃癌筛查较WLI准确度和灵敏度更高[26]。CT影像技术是目前胃癌诊断与分期的有效手段,深入挖掘影像组学数据,有利于开展精准化诊断和治疗。中美合作团队针对胃癌间质微环境的CT影像学改变,提出间质微环境的四种分型并有效预测预后,AUC高达0.96-0.98[27]。国内一项多中心研究,利用胃癌新辅助化疗后CT影像特征和病理报告数据,建立了影像组学模型以预测局部晚期患者新辅助治疗的临床疗效,从而及时规划对潜在非应答者的有效治疗[28]。此外,意大利学者于今年发表一项关于胃癌CT的结构化报告,为胃癌的治疗提供了综合规范的数据,值得参考[29]。关于PET/CT的临床应用,荷兰PLASTIC试验研究团队于JAMASurgery发表一项对比18F-FDG-PET/CT与腹腔镜探查,检测局部晚期胃癌远处转移的诊断价值的RCT研究结果[30]。结果显示,对于局部晚期胃癌腹膜及其他远处转移,FDG-PET/CT的检出率仅为3%且真阳性率仅为33%,而腹腔镜探查的诊断真阳性率高达82%,检出率为19%。相比之下,虽然腹腔镜探查会产生手术创伤,但其针对胃癌远处转移,尤其是腹膜转移具有更高的临床诊断价值。小结与展望精准,不仅是胃癌微创外科的中心思想,也是内科治疗的主旨。通过精准筛选免疫治疗靶点及获益人群,制定个性化治疗方案,有利于提高胃癌治疗疗效。2020年以来,在全球疫情环境下增加了临床研究和医疗实施难度,但我国仍有多个+大型临床研究发布于世界权威学术平台与期刊,说明我国医疗水平与临床研究能力跻身于世界一流水平,随着我国胃癌高水平临床研究的增加,未来将发表更多基于我国临床研究的循证医学证据,为世界胃癌诊疗发出更多的“中国声音”。参考文献略2022年01月28日 972 0 4
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蒲汪旸主任医师 苏州大学附属第二医院 肿瘤科 今年的欧洲肿瘤内科学年后线上召开。关于胃癌的摘要有三十几篇。 晚期胃癌的临床研究集中在免疫联合治疗和新靶点的靶向治疗。 一线免疫治疗方面,对于Her-2阴性胃癌,此次会议公布了CheckMate 649研究中NIVO+IPI组的结果,NIVO+IPI vs 化疗在PD-L1CPS≥5的人群中,未显示出显著的OS获益(摘要号LBA7)。ORIENT-16研究中期分析结果显示信迪利单抗联合化疗较化疗全面改善总生存期和无进展生存期,无论PD-1表达如何(摘要号 LBA53)。Her-2阳性胃癌,AIOINTEGA研究显示,与ToGA方案相比,曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX显示出更好的疗效(摘要号 LBA54)。后线治疗的探索包括 SHR-1701(PD-L1/TGFβ双特异性抗体)(摘要号1375P)、阿特珠单抗 + linagliptin (DPP-4 抑制剂)(摘要号1382P)、特瑞普利联合紫杉类药物(摘要号1403P)、纳武单抗联合放疗治疗晚期胃癌的疗效(摘要号1393P)。 靶向治疗方面有 FGFR 抑制剂futibatinib 在胃癌中探索的初步结果(摘要号1383P)和吡咯替尼治疗 HER2 阳性转移性胃癌中疗效的回顾性分析(摘要号450P)。 高龄的晚期胃癌患者如何选择治疗方案?KCSG ST13-10研究比较联合VS单药化疗作为老年晚期胃癌患者一线化疗的疗效,显示联合治疗并未显示出 OS 优势,但与单药治疗相比具有显著的 PFS 获益(摘要号1374P)。 一线治疗 1. CheckMate649: Nivolumab联合化疗或Ipilimumab对比化疗用于晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌一线治疗的研究 此次会议上首次公布了NIVO+IPI组的结果。NIVO+IPI vs 化疗在PD-L1 CPS≥5的人群中,未显示出显著的OS获益。 2. ORIENT-16:信迪利单抗联合化疗治疗未经系统化疗的晚期或转移性胃/胃食管结合部癌(G/GEJ)的随机、双盲、Ⅲ期研究 研究设计 主要研究终点:是CPS≥5和所有随机化患者的总生存期(OS) 研究结果:不管是在在CPS≥5人群,还是在所有的随机人群,信迪利单抗联合化疗对比化疗OS都有显著的获益。 3. AIOINTEGA: 伊匹木单抗或FOLFOX化疗方案联合纳武利尤单抗和曲妥珠单抗一线治疗HER-2阳性晚期胃食管结合部癌随机对照II期研究 研究设计 主要研究终点:12个月时的OS率 研究结果:总生存期和无进展生存期 亚组分析: 可以看到与ToGA方案相比,曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+FOLFOX显示出更好的疗效,而曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗与曲妥珠单抗+化疗相比没有改善OS。 4. KCSG ST13-10研究:联合VS单药化疗作为老年晚期胃癌患者一线化疗的疗效和安全性的随机 III 期临床研究 这项 III 期研究比较了联合与单药治疗在老年晚期胃癌 (AGC) 患者中的疗效。年龄≥ 70 岁的未接受过化疗的患者被随机分配接受联合治疗(A 组:卡培他滨/顺铂、卡培他滨/奥沙利铂、S-1/顺铂或 5-FU/奥沙利铂)或单药治疗(B 组;卡培他滨 、S-1 或 5-FU)。按年龄(< 75;≥ 75 岁)、ECOG体能状态(0,1;2)和氟嘧啶药物(卡培他滨;S-1;5-FU)分层。A 组的起始剂量为标准剂量的80%,1 个周期后可酌情增加至全剂量。主要研究终点是OS。计划招募的 238 名患者,入组 111 名后,因入组太慢而终止。中位随访 9.5 个月,联合治疗与单药治疗的中位 OS 分别为 11.5 和 7.5 个月(风险比(HR) = 0.86,95% 置信区间 (CI)) 0.56-1.30,P=0.2308)。中位无进展生存期 (PFS) 分别为 5.6 个月和3.7 个月(HR = 0.53,95% CI0.34-0.83,P = 0.0046)。在亚组分析中,70-74 岁的患者联合治疗与单药治疗相比具有更高的 OS(15.9 个月 vs 7.2 个月[HR=0.53,95% CI 0.28-1.03,P=0.056])。治疗相关的不良事件(所有级别)A 组比 B 组发生的频率更高。从研究结果看出,老年 AGC 患者一线治疗中,联合治疗并未显示出 OS 优势,但与单药治疗相比具有显著的 PFS 获益。联合治疗不良反应发生率较高,但耐受性良好。 二线及以后治疗 1. SHR-1701用于复发性/难治性胃癌I 期研究的数据 SHR-1701是PD-L1/TGFβ双特异性抗体。I 期研究评价SHR-1701在晚期恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性。有量递增和扩展两个阶段。在 胃癌临床扩展队列中,纳入35 名患者。基线后评估的 31 名患者中,16 名(51.6%) 患者肿瘤缩小,其中 1 个 CR 和 7 个 PR,ORR 为 25.8% (95% CI 11.9-44.6)。中位 PFS 为 1.4 个月(95% CI 1.3-9.6),6 个月 PFS 率为 38.7%(95% CI 22.0-55.1)。探索性分析显示,PD-L1 CPS ≥ 5 的患者有更好获益的趋势。最常见的治疗相关不良反应(35 例发生率 >10%)是皮疹、AST/ALT升高、FT3 降低和瘙痒。irAE 的发生率为 45.7%。17.1% 的患者出现3 级或 4 级 TRAE,并且没有患者因 TRAE 死亡。 2. MORPHEUS-胃癌:比较阿特珠单抗(atezo) + linagliptin (lina) 与雷莫芦单抗 (ram) + 紫杉醇 (pac) 在晚期胃癌二线治疗中的疗效 Lina是二肽基肽酶-4(DPP-4) 抑制剂。DPP-4 有调节多种促炎趋化因子和肿瘤内 T 细胞募集中作用,研究假设在 atezo联合lina能提高免疫治疗的疗效。研究入组的是一线含铂或氟嘧啶方案中进展的 GC 患者,试验组接受 atezo(每 3 周静脉注射1200 毫克)和 lina(每天口服 5 毫克)。对照组是 ram + pac。主要研究终点是客观反应率(ORR)。14 名患者接受了 atezo + lina ,ORR 21%,中位 PFS 为 2.0月;12名患者接受 ram + pac治疗,ORR 17%,PFS为 5.8 月。 3. 不可逆 FGFR 抑制剂futibatinib 在日本晚期胃癌患者中的 1 期研究结果 在I 期剂量递增/扩展中,在 FGFR2 扩增拷贝数值>10 并且接受 20 mg QD(N=9)的 胃癌患者子集中,ORR 为 33%,疾病控制率为 44%。最常见的治疗相关不良事件(N=31;所有;≥3 级)是高磷血症(100%;7%)、食欲下降(42%;7%)、 ALT 升高(19% ; 0%) 和 AST (19%; 3%) 升高。 4. 纳武单抗联合放疗治疗标准化疗失败的复发转移胃癌的I/II期临床试验 入组的是至少一线化疗后进展的晚期胃癌患者。对最大或有症状的病灶给予总共 22.5Gy/5 次/5 天的放射治疗,在第 15-22 天以 3 mg/kg 或 240mg给予纳武单抗,每2 周一次,至总共 给药6 次。主要终点是作为远隔效应的非辐照病变的疾病控制率。总共招募了 41 名患者,其中 40 名患者被评估为全分析集。作为远隔效应的临床评价为 CR=1(2.5%)、PR=5(12.5%)、SD=3(7.5%)、PD=15(37.5%)和 NE=16(40%)。未照射靶病灶的疾病控制率和反应率分别为22.5%和15%。 5.回顾性研究:以吡咯替尼为基础的治疗在 HER2 阳性转移性结直肠癌和胃癌中的疗效和安全性 吡咯替尼是一种不可逆的泛人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。研究回顾2018 年 12 月至 2021 年 1 月在复旦大学中山医院接受吡替尼治疗的 HER2 阳性的15 名结直肠癌(CRC) 和 11 名胃癌 (GC) 患者。在结直肠癌患者中,12 名 (80%) 显示 HER2 过度表达,3 名 (20%) HER2 突变,伴或不伴 HER2 过表达。在 GC 中,10 名 (90.9%) 患者HER2 过表达,1名 (9.1%) HER2 突变。20% 的 CRC 患者和 90.9% 的 GC 患者之前接受过抗 HER2 治疗。所有入选患者的 ORR 和 DCR 分别为 26.9%(7/26) 和 61.5% (16/26))。在亚组分析中,CRC 的 ORR 和 DCR 分别为 33.3% (5/15) 和 66.7% (10/15),GC 的 ORR 和 DCR 分别为 18.2% (2/11) 和 54.5% (6/11)。中位 PFS 在 CRC 中为 5.7 个月,在 GC 中为 4.3 个月。最常见的AE 是腹泻 (14, 53.8%) 和皮疹 (5,19.2%)。 围术期: 进展期胃癌的治疗模式是胃癌的研究热点之一。Neo-PLANET研究结果显示新辅助卡瑞利珠联合放化疗治疗局部晚期近端胃癌,pCR达33.3%,MPR率为41.7%。既往FLOT研究中的pCR率为16%(摘要号1385P)。印度学者回顾分析胃癌根治术后辅助化疗开始时间对胃癌患者生存的影响,建议术后辅助化疗开始时间最好在8周内开始(摘要号1395P)。 1. GASTRIPEC-I 研究:腹腔热灌注化疗对接受细胞减灭术的伴有腹膜转移胃癌的疗效。 同时腹膜转移胃癌的标准治疗是药物治疗。 GASTRIPEC-I 研究评估细胞减灭术( CRS)后接受 腹腔热灌注化疗(HIPEC )对这类患者总生存率的影响。初治的胃癌腹膜转移的患者被随机分配到单独的 CRS 组(CRS-A)或组 CRS 联合HIPEC(CRS+H)组。计划入组180名患者,因入组缓慢,入组105 名患者后停止招募患者。其中52 名接受 CRS+H,53 名接受 CRS-A。CRS-A 组中位OS为14.9 个月(95% CI:7.0-19.4),CRS+H 组为14.9 个月( 95% CI:8.7-17.7;p=0.1647)。CRS-A 组中位PFS为 3.5 个月(95% CI 3.0-7.0),CRS+H 组为 7.1 个月(95%CI 3.7-10.5;p=0.0472)。两组在术后 30 天内发生 3 级以上不良事件的比例相似。 2. Neo-PLANET:新辅助camrelizumab联合放化疗治疗局部晚期近端胃癌的II期研究 36 名初治近端胃腺癌 (cT3-4aN+M0)接受新辅助放化疗联合卡瑞利珠单抗治疗。大多数患者(77.8%)为男性,86.1%为cT4a,52.8%的原发肿瘤位于胃食管交界处,其他位于胃体。除1例肝转移、1例腹膜转移和1例拒绝手术外,33例接受根治性手术。R0切除率为91.7%,12例患者达到pCR(33.3%),MPR率为41.7%。 3. 延迟辅助化疗对胃癌术后生存率的影响:来自印度的真实世界数据 在这项观察性研究中,评估了 2002 年至 2019 年在该中心接受术后辅助化疗胃癌患者的生存结果,接受新辅助化疗的患者被排除在外。Cox比例风险模型用于判断无进展生存期 和总生存期的影响因素。研究结果表明,在根治性胃切除术后超过 8 周开始辅助化疗可能不利于胃癌患者的疾病控制和生存。如果患者已经完全康复,最好在手术后 8 周内开始辅助化疗。2021年11月12日 651 1 1
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李进主任医师 上海市东方医院 肿瘤科 近日,基于重要研究CheckMate-649带来的总生存期(OS)与无进展生存期(PFS)的双重获益成果,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准纳武利尤单抗(O 药;欧狄沃)联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。 这是中国首个免疫肿瘤药物获批胃癌一线治疗适应症,打破了胃癌一线治疗长达10 年停滞不前的僵局,万千中国晚期胃癌患者有望以创新免疫疗法为生命争取更多时光。 OS/PFS 全人群获益,铸就胃癌一线里程碑CheckMate-649 研究是迄今开展的规模最大的消化道免疫治疗前瞻性研究,旨在评估与单独化疗相比,以纳武利尤单抗为基础的免疫疗法用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效。考虑到胃癌高度异质性的因素,CheckMate-649 研究的入组患者涵盖了东西方多个国家的不同人种,囊括上消化道各种不同疾病部位和病理类型的肿瘤,最终样本量达到破纪录的2000例以上,其中免疫联合化疗和单纯化疗组共1581例。 全球数据方面,在主要分析人群(CPS≥5 患者)中,纳武利尤单抗联合化疗组的OS、PFS均显著优于单独化疗,达到研究的两项主要终点,这也是目前唯一在胃癌一线患者中,免疫联合化疗对比化疗取得OS与PFS双重显著获益的临床研究。不仅如此,在 CPS≥1 和所有随机人群中,纳武利尤单抗联合化疗均显著改善了患者OS,并观察到了PFS改善的趋势。 全球人群结果完整数据链接 研究还纳入了 208 例中国大陆胃癌及胃食管连接部患者,随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组,其数量占比在所有国家中居首位。中国亚组数据显示,纳武利尤单抗联合化疗的获益结论与全球整体人群一致,在所有人群中观察到有临床意义的OS、PFS获益,且有获益幅度更大的趋势;尤其是在主要分析人群中,中位OS获益可达近6个月(15.5 vs 9.6个月),中位PFS近两倍于单独化疗(8.5 vs 4.3个月)。 中国亚组分析完整数据链接 免疫+化疗获批胃癌一线:填补临床空白,对患者意义重大李进教授介绍道:长期以来,化疗是晚期或转移性胃癌患者的主要疗法,但效果有限;至于靶向治疗,由于胃癌的异质性较强,迄今并未找到主要的驱动基因;即使是其中最成熟的靶点HER2,也并非关键位点的突变,背后的驱动因素仍不清楚,因此疗效也无法和其他主要癌症的靶向治疗相比,且覆盖的人群极为有限。在胃癌一线治疗中,自2010年起已有近10年再无显著进展。加之胃癌患者基础身体情况往往较差,李进教授认为,目前在所有的常见癌症中,晚期胃癌患者的中位生存期或许可以排入倒数几名。 此次基于 CheckMate-649研究纳武利尤单抗联合化疗获批胃癌一线治疗适应症,“意义重大”,李进教授表示,“这是近10年来晚期胃癌一线治疗领域取得的首个重大突破,而且获益人群广泛”。虽然 CheckMate-649的主要研究人群设置为 PD-L1 CPS≥5的患者,但实际上无论在全球人群还是中国人群,纳武利尤单抗联合化疗都实现了全人群的OS和PFS获益。“在全球的所有随机人群中,纳武利尤单抗联合化疗较化疗延长OS 2.2 个月;中国的所有随机人 群中,OS更是延长了4个月,同时PFS延长2.7个月这是非常有临床意义的结果,表明化疗基础上联用纳武利尤单抗具有协同增敏作用;此外,该方案整体安全性可靠,且全人群应用一线免疫+化疗,对比 PD-L1 高表达人群用药也并无额外的安全性风险,因此该方案在中国和美国均获批胃癌一线全人群适应症有其合理性。”李进教授分析道。 基于CheckMate-649研究全人群的显著获益,纳武利尤单抗联合化疗此次在中国获批一线全人群适应症,无论PD-L1 CPS表达,也无论HER2状态,这与 FDA的获批一致。实际上,在FDA和NMPA获批之前,美国的NCCN指南和中国CSCO指南均已先行一步,将该方案写入胃癌的一线治疗推荐,限定为HER2阴性、PD-L1 CPS≥5的人群。 “随着FDA和NMPA的相继获批,指南很可能会做出进一步调整,因为获批适应症是指南制定的首要依据。”李进教授认为,“在过去很长一段时间里,胃癌一线治疗的主要手段仅有化疗,只有HER2阳性患者可以加用曲妥珠单抗;而纳武利尤单抗一线全人群适应症的获批,意味着未来所有晚期胃癌患者都可以在最关键的一线治疗中用到疗效显著优于单纯化疗的创新疗法,将对胃癌一线治疗的格局产生重大影响。” 同时,李进教授认为,CheckMate-649研究的成功也验证了“免疫治疗越早用越好”的观点:将免疫治疗提前至一线时,患者的体力状况往往较好,此时免疫治疗的反应就更好;而且免疫治疗有“拖尾效应”,起效后随着时间的延长,疗效的优势也就更为明显。未来,免疫治疗应该继续向更前线推,值得在辅助治疗中进一步探索,因为辅助治疗阶段患者的体力状态更好,如果结果阳性,则意义更为重大,相当于给更多患者带来了临床治愈的机会。 快速获批背后的未来趋势:以患者利益为核心,以临床价值为导向自2020年9月ESMO大会上以LBA(late breaking abstract)形式首次公布了CheckMate-649的首轮研究结果后,美国FDA就迅速于2021年4月16日批准了纳武利单抗联合化疗的胃癌一线治疗适应症,无论PD-L1表达和 HER2 状态。而紧随其后,在2021年8月25日,这一适应症又在NMPA获批,距离 CheckMate-649 结果首次公布不足1年,距离该适应症全球首度获批仅时隔4个半月;且早在今年4月,新版CSCO胃癌指南就将这一疗法纳入指南并作为最高级别推荐(Ⅰ级推荐,1A 类证据)。这一系列的“速度”背后反映出 了中国肿瘤医学界的怎样的发展趋势? “批准速度快,首先说明在国家深化医药改革的背景下,药物审评的效率大大提高,这是第一。”李进教授坦言,“第二,主管部门能以患者为中心,充分了解患者的需求,迅速批准能填补重大临床空白的适应症,以使患者尽快用到更好的方案,体现了对患者的人文关怀;第三,纳武利尤单抗作为一种进口药物,新适应症能如此快地在中国获批,也体现了‘科学无国界’的理念——不论是美国 FDA 还是中国 CDE,对于患者的关怀都是一致的。”李进教授盛赞中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)“以患者利益为核心,以临床价值为导向”的政策和理念。 最后,谈及临床价值,李进教授提到,今年7月,CDE 颁布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》,并认为这一新政策将对中国未来的癌症创新治疗研究起到极大的推动作用。何谓临床价值? 李进教授用“有效、安全、方便、可及”四个词语进行了概括。“新政策大大提高了对未来临床研究开展和新药、新适应症获批的要求;但也只有在这样的高标准之下,我们才能不断探索出比现有最好的疗法更好的新方案。未来,我相信这一定会成为我们中国医药创新发展的源泉。”李进教授总结道。2021年09月26日 1119 0 2
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李进主任医师 上海市东方医院 肿瘤科 2021年9月25-29日,第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会如约而至,推动我国肿瘤领域不断发展。HER2靶点在实体瘤的开发非常成熟,其精准治疗也随临床研究的进展而革故鼎新。大会首日,同济大学附属东方医院(上海市东方医院)李进教授牵头的MRG002 Ⅰ期研究引爆抗HER2诊疗热点,从HER2阳性胃癌到乳腺癌,新型ADC药物MRG002初步显示了的疗效和安全性,为患者燃起新的希望。 2021年9月25日,CSCO学术年会首日主会场中,CSCO大会主席同济大学附属东方医院(上海市东方医院)李进教授发布了题为《评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联物(MRG002)在HER2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性的剂量递增及扩展入组的临床研究》的重要报告,为我国抗HER2 ADC药物的发展画出了浓墨重彩的一笔。 李进教授首先代表临床试验团队对大会将本研究选入主旨会场报告表示感谢,随后回顾了近年来 ADC药物蓬勃发展,正逐渐成为治疗HER2阳性实体瘤的新选择的研究背景。ADC药物被誉为“魔法子弹”,不断在实体瘤中开疆拓土。 MRG002作为我国自主研发的新兴ADC药物,李进教授表示“其设计非常巧妙”,从结构和机制上看,其由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc链接子与MMAE(甲基澳瑞他汀E)偶联而成,其化疗部分MMAE是目前广泛应用于ADC的微管蛋白抑制剂,可抑制微管聚合,干扰有丝分裂导致细胞死亡,“是足够强大的细胞毒药物”。李进教授重点言明 “MRG002链接子与其他ADC不同,为可裂解的vc链接子,更容易产生旁观者效应”,该链接子在血液中足够稳定,被内化进入溶酶体后会迅速裂解,快速释放MMAE分子,进而形成旁观者效应,使抗肿瘤效果更显著的体现,是当前肿瘤领域极具前景的ADC药物。 在安全性结果中,李进教授指出常见不良事件为细胞毒药物相关的白细胞降低和肝功能影响,总体安全可耐受。基于疗效与安全性,在本阶段初步得出推荐剂量为2.6mg/kg(RP2D)。 Ⅰb期剂量扩展阶段入组的51例患者以2.6mg/kg MRG002开展研究,涵盖乳腺癌、胃癌,既往中位系统治疗5线,99%患者既往接受了抗her2治疗。在43例可评估患者中,22例PR、18例SD、3例PD,ORR为51%,DCR为93%;在既往T-DM1治疗失败的6例患者中观察到2例PR;另有8例患者仍在用药中,李进教授对后续观察结果寄予厚望。 李进教授进一步分析了整个Ⅰ期研究中MRG002对HER2阳性乳腺癌和胃癌的效果。在可评估的5例既往接受2线治疗且曲妥珠耐药胃癌患者中,ORR为60%,DCR为80%。在可评估的47例RP2D以上剂量的HER2阳性乳腺癌的ORR达到53%,其中23例肝转移患者的ORR为61%,5例肝+脑转移患者ORR为60%,22例HER2和HR双阳性患者的ORR为68%。 Ⅰb期研究的安全性方面,其常见不良反应为中性粒细胞计数降低(46%)、LDH升高(43%)、多为1~2级;常见(发生率≥10%)的3级不良反应仅为中性粒细胞计数降低(17%),无危及生命不良事件。基于此,李进教授评定:“MRG002的安全性非常良好,不良反应可控且在短期内可恢复正常。” 该研究前期结果已在今年ESMO会议公布,本次报告进一步显示了MRG002在经治的HER2阳性晚期实体瘤患者人群中的抗肿瘤活性以及可控的安全性和耐受性,得到了广泛的认可。李进教授总结指出,MRG002在HER2阳性胃癌及乳腺癌方面已初步显示了后线治疗的疗效,为临床治疗提供了新的方向,但仍需要在后续的Ⅱ期、Ⅲ期研究中进一步探索有效性和安全性。 李进教授讲解完毕后,在北京大学肿瘤医院郭军教授的主持下,北京大学国际医院梁军教授与李进教授就ADC药物的安全性及耐药性进行了讨论。李进教授指出,由于ADC药物靶向化疗的特点,其较之单纯化疗安全性更佳;然而在耐药方面,当前已上市的ADC药物在一线、二线用药过程中已发现耐药的存在,对于MRG002而言,现阶段研究尚停留在中位5线的治疗线序,暂未观察到耐药存在,期待后续的线序前移研究中,能够就此开展相关探索。 本环节最后,李进教授呼吁全国的肿瘤专家携手共进,加快后续试验入组进程,尤其是胃癌、乳腺癌领域的探索,助力MRG002早日上市,为患者带来更多选择、更多获益。2021年09月26日 1543 0 1
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2021年08月15日 3052 0 7
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2021年07月15日 1148 0 0
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崔文瑶主任医师 辽宁省肿瘤医院 疼痛舒缓科 辽宁省肿瘤医院疼痛康复科即日起开始预约此项治疗,有意向患者可以到疼痛门诊咨询。 “癌症”这个病,自被发现之日起,科学家们就一直在想各种办法攻克它,但是这条路走得相当艰辛,虽然许多癌症已经被现代医疗技术治愈,但它们往往是偏早期的癌症,对于晚期癌症的治疗,完全攻克在目前来说还只是幻想,但是为了延长肿瘤患者生存时间、减轻肿瘤并发症,提升肿瘤患者生存质量发面,科学家们还是做了很大的努力的。针对中晚期腹腔癌症,科学家们想出了一个看似简单的好办法,“烫死”癌细胞,这就是腹腔热灌注化疗(简称HIPEC)。 在很久很久以前,有医生就发现癌细胞不咋耐热,我们人体的正常组织可以在一定时间内耐受45°左右的温度,但是癌细胞大概就只能耐受40°左右,腹腔热灌注化疗就是利用癌细胞和人体的温度耐受差来进行治疗。在国外这项技术应用于临床已经有几十年的历史了,我们国内也有10年左右的时间了,当然比起最开始的技术,现在的设备更先进了,讲究“精准”2个字,具体操作就是在患者肚肚里头用2根管子建立一个循环水通道,让设备“精准控温”在43°左右,把热水或者是化疗药物在患者肚子里面循环清洗或者是进行化疗治疗。 治疗方式主要有3个目的 01利用癌细胞不耐受的温度在确保正常组织安全的情况下,用高温烫死癌细胞 02在水循环的过程中把脱落的癌细胞冲刷带出体外,降低癌转移的风险 03在热灌注的过程中加入化疗药物对癌细胞进行精准打击,以达到杀死癌细胞的目的。 看到这儿,大家是不是觉得这是一个很好的技术啊?技术确实的个好技术,但我们也要知道它适用于哪些患者? 首先就是腹腔癌症晚期,特别是已经发生腹膜播散种植转移的患者。比如胃癌、结肠癌、腹膜癌、卵巢癌、胰腺癌、子宫癌、假性粘膜肿瘤等等这些长在肚肚里头的肿瘤。啥子是播散性转移呢?就是肿瘤到中晚期的时候,癌细胞会像播撒种子一样在肚子里到处生根发芽,一旦播散转移启动,我的天啊,那个场面密集恐惧症的人简直不敢看。当然最关键的是,癌细胞大规模转移了,病情就会快速进展,而且会伴随各种各样的痛苦。 中晚期还没有出现腹膜播散转移的患者也是可以接受腹腔热灌注化疗的,我们都知道,癌症是从小长到大,从看不见长到看得见,也就是说中晚期癌症患者手术切除肿瘤的时候,很可能在我们看不见的咔咔角角会有癌细胞躲藏起来,等待机会兴风作浪。这也就是说为什么有的患者手术后仍然可能会出现腹腔复发,化疗虽然可以杀死一部分残留的癌细胞,但脱落的癌细胞往往潜伏在血液供应不丰富的角落,而这些区域正是热灌注化疗所擅长的范围。 所以这项技术,一般是用于中晚期肿瘤患者。我们医生是希望癌症早期被发现,不仅患者可以花费更少的费用、承受更少的痛苦,还能获得很大概率的治愈。但现阶段我们许多老百姓还不能做到定期体检,胃肠镜和CT等检查手段还没有在体检中心被充分应用,癌症患者往往以中晚期为主,我们国家现在胃癌的5年生存率在36%左右,而我们的邻国韩国、日本已经达到了60%以上,癌症的治疗任重道远,腹腔热灌注化疗为中晚期患者增加了多一项治疗的选择和延长生命的希望。2021年06月25日 2477 0 6
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赵迎超 主任医师
华中科技大学同济医学院附属协和医院
肿瘤中心
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常文举医生的科普号
常文举 副主任医师
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