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滕月娥主任医师 中国医大一院 肿瘤内科 随着时代进步和科技的发展,抗肿瘤治疗的药物也日新月异。新药不断问世,药物相关的临床试验也就越来越多。但同时,患者及家属对于临床试验的疑惑也越发显著,临床试验是把患者当作小白鼠吗? 首先,国家对于临床试验的监管是非常严格的,对患者开放的临床试验,都是在临床试验前经过I期及II期临床研究,在充分保证试验药物的安全性和治疗疗效的基础上,才大规模招募患者进行临床试验,所以疗效和安全性是完全没有问题的。还有部分临床试验的药物是已经上市的药物,可以通过正常途径购买的。所以大家可以对临床试验相关的研究药物放心。 其次,临床试验也是为了比较新药或新的治疗方案对比老药或传统方案的差别,该药物或者该方案很大几率会成为此领域未来的优选方案,如果您有机会参加临床研究,您最有可能优先接受更优效的,更先进的治疗手段。 再者,参与临床试验的患者,相关治疗和检查的费用都是免费的,可以为患者及其家庭省下很大一部分开销,并且很有可能在让患者在免费的治疗中获得最佳的治疗疗效。 另外,为了保证上市药物或治疗方案的质量,国家药监局对临床试验的质量严格把控,保证了患者治疗效果评估的准确性和严谨性,确保患者在临床试验中获得最大的利益。 最后,针对药物可能产生的不良反应,我们有相关人员对药物的安全性和不良反应进行全面的监管,保证了沟通的及时性。若患者出现相关问题,管理人员会在第一时间和医生进行汇报,并进行相应的处理,尽最大的努力尽早将问题解决,保证患者的及时治疗和不良反应的处理。因此,临床试验并不是把患者当成小白鼠,而是从患者的角度出发,让患者能够从新药的临床试验中获得最大的利益。2021年03月14日 1756 1 20
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匡山 中国人民解放军总医院第八医学中心 放疗科 为时3天的2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议已经圆满结束。本次会议上,众多期待已久的重磅研究公布了结果,可以说为2020下半年肿瘤内科诊疗进展迎来大更新。在盛会落幕之际,小编给大家汇总了9大癌种的会议进展重点,一起学习。北京309医院放疗科匡山一句道精华非小细胞肺癌:奥希替尼耐药有救了,“国药之光”闪烁胃食管癌:免疫扎堆冲击一线,惊喜不断乳腺癌:三阴性乳腺癌迎来两项重大成果前列腺癌:精准靶向治疗时代到来,治疗思路革新肝癌:国药齐发力,中国癌中国治!尿路上皮癌:PD-1耐药有新方案妇科肿瘤:“中国方案”来了,新药有奇效肾癌:靶向+免疫冲击一线黑色素瘤:免疫治疗耐药?不怕,“王炸组合”来救1、非小细胞肺癌1. EGFR一线惊现双靶向口服药,还能延长PFS!在ESMO大会上公布了双口服酪氨酸酶抑制剂(TKI)联合一线治疗EGFR突变晚期患者的研究,为EGFR治疗带来崭新思路。CTONG1706(ACTIVE)研究由中山大学附属肿瘤医院张力教授在今年ESMO大会上进行报道。在这项III期研究中,纳入了EGFR突变初治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,一线使用一代EGFR抑制剂吉非替尼联合多靶点抗血管靶向药阿帕替尼进行治疗,对照组为吉非替尼单药。结果显示,根据独立放射学评估委员会(IRRC),双靶向药组的中位无进展生存期(PFS)优于单药组,为13.7 vs 10.2个月(P=0.0189),达到了主要研究终点。根据研究者评估,双口服TKI的中位PFS同样得到延长(13.8 vs 12.0个月,P=0.0186)。两组的客观缓解率(ORR)相似,但值得注意的是,双TKI组的疗效明显更持久,中位缓解持续时间达到12.9个月,而吉非替尼组为9.3个月(P=0.005)。惊喜的是,亚组分析显示,双TKI方案在合并TP53突变的亚组人群中展现了获益趋势,HR 0.56(95%CI 0.31-1.01),而且两组的T790M突变率也相似,双TKI在耐药后也能较好地序贯使用奥希替尼。2. EGFR/MET双抗联合第三代EGFR-TKI猛进,攻克奥希替尼耐药在今年ESMO大会上,公布了许多针对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的解决新方案。其中一项研究使用EGFR/MET双功能抗体amivantamab联合另一种三代EGFR抑制剂lazertinib用于治疗初治或奥希替尼耐药的患者。结果显示,在奥希替尼耐药的患者中,该方案的ORR达到36%,临床获益率(CBR)达到60%,对于奥希替尼耐药的患者,已经算是可观的疗效。在初治患者中,该方案的ORR达到100%。将EGFR/MET抑制剂与三代EGFR-TKI,初步研究显示能克服奥希替尼耐药,在不化疗的情况下达到了36%的ORR,未来可期。3. 奥希替尼辅助治疗早期NSCLC,可预防脑转移!ADAURA研究再次亮相ADAURA研究可说是今年最火的早期肺癌研究。该研究纳入了IB-IIIA期EGFR突变早期NSCLC患者,在术后接受或不接受辅助化疗之后,序贯奥希替尼或安慰剂辅助治疗持续3年。既往公布的研究结果显示,与安慰剂相比,奥希替尼显著延长了II-IIIA期患者的中位无病生存期(DFS),为未达到 vs 20.4个月(P<0.0001),降低了83%的疾病复发或死亡风险(HR 0.17),达到主要研究终点。在本次ESMO大会上,ADAURA研究进行脑转移相关数据的亚组结果报道。经过22个月的中位随访时间,数据显示,奥希替尼组有更少的脑病灶复发率(1% vs 10%)。奥希替尼组的颅内中位DFS未达到,安慰剂组为48.2个月(HR 0.18,P<0.0001)。4. AMG510再报数据,疾病控制率达91.2%,拿下KRAS指日可待AMG510相信大家对这个药并不陌生,它开创了历史先河,在去年首次公布了对“不可攻克”靶点KRAS突变治疗的惊人疗效。今年ESMO大会更新了AMG510治疗KRAS突变晚期NSCLC的研究结果。结果显示,在59例患者中,确认的ORR为32.2%,共有71.2%患者在治疗第一周就出现肿瘤缩小!总人群疾病控制率(DCR)为88.1%。在960mg剂量组中的ORR为35.3%,DCR为91.2%。根据基线情况,这些患者的既往治疗中位线数为3,能得出如此结果,已经非常不错。5. 三代ALK-TKI冲击一线,延长PFS,提高颅内疗效ALK-TKI已经从一代研发到三代,并都在国外获批上市。从适应证和指南推荐来看,一代、二代ALK-TKI都可用于一线治疗,其中二代药阿来替尼为优选。在ESMO大会上公布了CROWN研究结果,三代ALK-TKI也向一线进击,ALK重排一线治疗即将呈现“三代同堂”之势。这项III期研究纳入了296例初治的ALK重排阳性晚期NSCLC患者,一线使用劳拉替尼或克唑替尼进行治疗。经过18.3个月的中位随访时间,结果显示,根据盲化的独立评审委员会(BIRC)评估,劳拉替尼显著性延长了中位PFS(未达到 vs 9.3个月),降低了72%的疾病进展或死亡风险(HR 0.28,P<0.001)。根据研究者分析,劳拉替尼同样延长了中位PFS(未达到 vs 9.1个月,HR 0.21),并且颅内的ORR达到83%之高,远超过克唑替尼组的23%。其中,有71%(12例)具有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解(CR),体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。6. “中国方案”闪耀ESMO,信迪利单抗+吉西他滨+铂类取得一线成功同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在大会上汇报了ORIENT-12研究。这是一项随机、双盲、III期对照临床研究,纳入了357例初治晚期肺鳞癌患者,随机分别接受信迪利单抗联合吉西他滨+铂类(GP)或安慰剂联合GP进行治疗。与既往不同的是,这项研究的化疗使用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案,避开了紫杉类常引起的脱发。最新分析显示,与安慰剂组相比,信迪利单抗组显著延长了由IRRC评估的中位PFS,分别为5.5个月和4.9个月(HR 0.536,P< 0.00001),研究者评估的中位PFS分别为6.7个月和4.9个月(HR 0.532,P< 0.00001),达到预设的主要研究终点。两组的中位OS未达到,但信迪利单抗组较安慰剂组OS有获益趋势(HR 0.567,P=0.01701)。两组出现3级的不良反应发生率相似(86.6% vs 83.1%),未观察到新的安全性信号。7. PD-1+贝伐珠单抗+化疗一线治疗晚期非鳞,NSCLC,显著延长PFSTASUKI-52研究纳入了EGFR/ALK初治的晚期非鳞NSCLC患者,一线使用纳武利尤单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂或贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂进行治疗。结果显示,在550例患者中,免疫联合组显著延长了中位PFS,为12.12 vs 8.11个月(HR 0.56,P<0.0001),两组1年的PFS率为50.1%和30.2%,ORR为61.5%和50.5%。2、胃食管癌1. 两项III期研究重磅登场,纳武利尤单抗成功,进阶胃食管癌一线治疗在今年ESMO大会上,消化道肿瘤的进展可说是光彩夺目,成为大会今年最大亮点之一。其中,纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃食管癌的CheckMate 649和ATTRACTION-4研究同时公布了研究结果。两项研究分别是:CheckMate 649研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌的疗效;ATTRACTION-4研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌的疗效。CheckMate 649研究结果显示,相比化疗,纳武利尤单抗+化疗在PD-L1 CPS5患者中显著延长了中位PFS(7.7 vs 6.1个月,P<0.0001)和中位OS(14.4 vs 11.7个月,P<0.0001),达到了主要研究终点。更令人满意的是,在PD-L1 CPS1和全人群中,纳武利尤单抗+化疗组同样做到了OS延长!ATTRACTION-4研究共纳入了724例亚洲患者,结果显示,纳武利尤单抗+化疗组较化疗组显著改善了中位PFS(10.5 vs 8.3个月,P=0.0007),达到主要研究终点。这两项研究的成功为纳武利尤单抗+化疗组合奠定了一线治疗胃食管癌的地位。2. 另一胜利,帕博利珠单抗+化疗一线治疗,食管癌成功提高OS、PFS和ORRKEYNOTE-590研究评估了帕博利珠单抗+化疗 vs 化疗一线治疗晚期食管癌(鳞癌或腺癌或Siewert 1型胃食管交界处腺癌)的疗效,共纳入了749例患者。结果显示,在食管鳞癌CPS10的患者中,帕博利珠单抗+化疗组较化疗组显著延长了中位OS(13.9 vs 8.8个月,P<0.0001),在食管鳞癌总人群中也延长了OS(12.6 vs 9.8个月,P=0.0006),在CPS10人群中延长了OS(13.5 vs 9.4个月,P<0.0001)以及在总人群中延长了OS(12.4 vs 9.8个月,P<0.0001)。同时,在食管鳞癌、CPS10人群和总人群中,PD-1单抗+化疗延长了PFS,分别为6.3 vs 5.8个月(P<0.0001)、7.5 vs 5.5个月(P<0.0001)和6.3 vs 5.8个月(P<0.0001)。以上不同人群的PFS及OS指标正是该研究的所有共同主要研究终点,帕博利珠单抗+化疗治疗都成功达到。在总人群中,ORR为45.0% vs 29.3%,中位DOR为8.3 vs 6.0个月。研究数据来看,该方案做到了不同人群的全指标获益。3、乳腺癌1. 将中位OS延长7.5个月,阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇取代一线化疗地位晚期三阴性乳腺癌(TNBC)由于缺乏有效的治疗靶点,只能用传统化疗进行治疗,但疗效欠佳。在2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,IMpassion130公布了PFS结果,改写了晚期TNBC的一线用药格局,随后迅速获得美国食品和药品监督管理局(FDA)批准,用于PD-L1表达阳性的晚期TNBC一线治疗。在今年ESMO大会上,该研究OS数据的更新再次为TNBC治疗带来震撼消息。这项III期研究纳入902例初治的晚期TNBC患者,随机分为PD-L1单抗阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组或安慰剂+白蛋白紫杉醇组。既往研究结果显示,在总人群中,免疫联合组成功延长了中位PFS(7.2 vs 5.5个月,HR 0.80,P=0.0025),在PD-L1表达阳性亚组中更是降低了38%的疾病进展或死亡风险(中位PFS为7.5 vs 5.0个月,HR 0.62,P<0.001)。本次结果更新显示,中位随访时间达到18.8个月时,在总人群中免疫联合组延长了中位OS(21 vs 18.7个月,HR 0.87,P=0.0770),展现出生存获益的趋势。在PD-L1表达阳性的亚组,阿替利珠单抗组将中位OS延长了7.5个月(25.4 vs 17.9个月),降低了33%死亡风险(HR 0.67),并将3年的生存率提高了14%(36% vs 22%)。这意味着,使用阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者,超过三分之一可以活过3年,对于TNBC而言是个重大突破。2. TNBC后线不再无药可治,新型抗体偶联药物(ADC)可将OS延长近一倍今年ESMO大会上公布了新型ADC药物sacituzumab govitecan(SG),出色的疗效为TNBC后线治疗带来新希望。SG是一款针对Trop-2靶点的ADC药物。在ASCENT III期研究中纳入了529例既往接受过二线及以上化疗的晚期TNBC患者,随机接受SG或单药化疗(卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨)治疗。在纳入的患者中,既往中位治疗线数为4。结果显示,在既往多线耐药的难治性TNBC患者中,SG成功将中位PFS延长了数倍(5.6 vs 1.7个月,HR 0.41,P<0.0001),同时还延长了5.4个月的中位OS(12.1 vs 6.7个月,HR 0.48,P<0.0001)。此外,SG组的ORR达到了35%,相比之下化疗组只有5%。在III期临床研究中,抗Trop-2新型ADC药物能在TNBC保底治疗中取得优异的成绩,未来发展前景值得期待。04前列腺癌1. 奥拉帕利治疗前列腺癌取得重大突破,显著延长OS2020ESMO大会上,奥拉帕利治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的III期临床试验(PROfound)结果公布,达到了主要终点。研究表明,相比于恩扎卢胺或阿比特龙,奥拉帕利显著延长了患者的OS。PROfound研究针对先前接受过恩扎卢胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者。这些患者被随机2:1分为两组,接受奥拉帕利或标准治疗,当对照组患者出现疾病进展时也会接受奥拉帕利治疗。结果显示,对于携带BRCA1, BRCA2 或ATM突变的mCRPC患者,相比于标准治疗方案,奥拉帕利显著延长了患者的中位OS(14.7 vs 19.1个月)。同样地,对于所有患者来说,奥拉帕利同样延长了患者的中位OS(14.0 vs 17.3个月)。总的来说,相比于标准治疗方案,奥拉帕利显著了延长了mCRPC患者的OS,尤其对于携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的mCRPC患者来说,效果更明显。2. Ipatasertib联合阿比特龙延长PTEN丢失,mCRPC患者的PFSIPATential150是一项随机对照、双盲的III期临床试验,旨在评价ipatasertib联合阿比特龙一线治疗mCRPC的疗效。1101名患者被随机分为两组,一组接受ipatasertib+阿比特龙+泼尼松,另一组接受安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗。结果显示,在PTEN丢失的患者中,ipatasertib+阿比特龙+泼尼松组患者的中位影像学PFS(rPFS)为18.5个月,明显优于安慰剂+阿比特龙+泼尼松组的16.5个月。这一研究表明,对于PTEN丢失的mCRPC患者,ipatasertib+阿比特龙+泼尼松可以有效延长患者的PFS。5、肝癌1. 国产靶向药物多纳非尼数据更新,一线治疗晚期肝癌疗效可观索拉非尼是可以有效延长晚期肝癌患者的靶向药物。而在本次ESMO大会上,国产靶向药多纳非尼与索拉非尼相比治疗晚期肝癌,效果良好。在这项开放标签、随机、平行对照的多中心临床试验中,对于之前没有接受过系统治疗的、Child-Pugh评分7的患者的、不可切除或转移的肝细胞癌(HCC)患者,随机按1:1分为两组,一组接受多纳非尼,一组接受索拉非尼治疗。结果发现,接受多纳非尼和索拉非尼治疗的患者,6、9、12以及18个月的生存率分别为73.5% vs 72.5%、62.2% vs 57.7%、50.6% vs 45.0%、35.4% vs 28.1%。同时,亚组分析也显示,多纳非尼显著延长了晚期HCC患者的OS。这一结果表明,相比于索拉非尼,多纳非尼用于晚期HCC患者的一线治疗可以带来更好的生存获益。2. 卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌2年结果公布,患者持续缓解,生存获益此前,一项多中心、开放标签、随机对照的II期临床研究显示,对于此前接受过治疗的晚期肝癌患者,卡瑞利珠单抗显示出潜在的抗肿瘤活性(ORR 14.7%,6个月生存率74.4%)以及良好的安全性。而现在,该研究2年的随访结果也在此次ESMO大会上公布。结果显示,患者DoR率在12、18、24个月时,分别为68.3% (95%CI 47.782.2)、59.8% (95%CI 38.875.6)以及53.1% (95%CI 31.071.0)。患者的中位生存时间为14.2个月(95%CI 11.516.3)。18个月和24个月的生存率分别为41.3% (95%CI 34.647.9) 、33.7% (95%CI 27.340.2)。这一结果表明,在之后的随访过程中,接受过卡瑞利珠单抗治疗的晚期患者,展现出持续缓解、长期生存的潜力。6、尿路上皮癌1. 对于化疗和PD-1单抗无效的mUC患者,sacituzumab govitecan效果良好Sacituzumab govitecan是一种抗体偶联药物。TROPHY-U-01是一项全球、开放标签、多队列的II期临床研究,旨在评估sacituzumab govitecan治疗晚期尿路上皮癌(mUC)的疗效。而本次研究的结果主要针对其中的队列1,即此前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂的治疗的患者。在113例接受治疗的患者中,6例出现完全缓解(CR),25例部分缓解(PR),同时在肝转移的患者中,ORR也达到了25%。中位缓解持续时间5.9个月(95%CI 4.78.6),临床获益率37%,中位PFS和OS分别为5.4个月(95%CI 3.5-6.9)和10.5个月(95%CI 8.212.3)。不良反应耐受良好。这一研究结果表明,sacituzumab govitecan治疗晚期mUC患者安全、有效,或许是mUC患者可能的选择,不过下一步还需要III期临床试验数据来支持。7、妇科肿瘤1.尼拉帕利治疗中国铂敏感复发性卵巢癌,中位PFS达18.3个NORA研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头,在全国30家医疗中心开展,共纳入265例以高级别浆液性复发性卵巢癌为主的铂敏感患者,随机接受尼拉帕利或安慰剂治疗。研究结果显示,与安慰剂组相比,尼拉帕利组显著延长了中位PFS:18.3 vs 5.4个月(HR 0.32,P2020年11月10日 3252 0 2
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孙立新主治医师 哈医大四院 胸外科 卡瑞利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4型单克隆抗体,可与PD-1靶向结合,阻断其与PD-L1及程序性死亡配体2之间的相互作用而恢复机体免疫功能,最终发挥抗肿瘤的作用1。 目前卡瑞利珠单抗已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准,用于至少经过二线系统治疗后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌及食管癌等领域的治疗。除此之外,该药在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等恶性肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤潜力2。 2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,恒瑞医药卡瑞利珠单抗共有10项研究入选,包括2项mini oral、以及8项e-poster;涵盖的治疗领域包括:肺癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌和结直肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胆管癌等,既往研究表明卡瑞利珠单抗对多个肿瘤领域的疾病显示了良好的疗效和安全性。本次ESMO大会展示了卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究进展,让我们具体了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。结果显示,卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组, ORR为60% vs 39.1%,mPFS为11.3个月 vs. 8.3个月,其中在PD-L1阳性人群中的mPFS为15.2个月 vs. 9.9个月。研究表明,卡瑞利珠单抗联合化疗对EGFR及ALK阴性的非鳞NSCLC的疗效。 基于卡瑞利珠单抗在晚期非鳞NSCLC中的疗效,对于预后相对更差的晚期鳞状NSCLC,是否同样具有疗效呢?本次大会中将展示一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC的研究,旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法二线治疗晚期鳞状的疗效。 肝细胞癌 既往发表在《The Lancet Oncology》上的一篇关于卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的多中心、开放标签、平行分组、随机、II期试验4,研究结果显示,卡瑞利珠单抗在中国晚期肝细胞癌患者中显示出较高的有效率和良好的安全性。值得一提的是,影像学显示疾病进展后,持续使用卡瑞利珠单抗仍然能够为患者带来生存获益。本次恒瑞入选的“卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的II期研究:RECIST定义进展后持续治疗2年结果”,将披露更新的随访数据。 2016年,徐建明教授牵头开展了“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃癌或胃食管结合部癌:一项开放标签的剂量递增和扩展研究”5。该I期研究已发表在《Clinical Cancer Research》,结果显示:采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这一组合,在16例可评估的晚期肝细胞癌患者中客观缓解率达50%。随后的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(RESCUE):开放标签、多中心、II期研究”入组了更多的患者,且包含一线治疗组和二线治疗组。该研究入选了本次ESMO会议的e-poster环节,结果即将公布。 食管癌 本次恒瑞入选的关于食管癌的研究为一项关于卡瑞利珠单抗治疗晚期/转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性队列研究。已有研究显示,卡瑞利珠单抗作为单一疗法治疗晚期ESCC患者的疗效优于化疗,其联合化疗或阿帕替尼治疗局部晚期或转移性ESCC可能是一种比单独使用这两种药物具有更好的抗肿瘤活性的可行方法,但是目前支持相关联合治疗策略的数据有限。基于此,本次会议上的该项研究旨在为卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性NSCC提供研究证据支持,并探索其联合方案的可行性。 此外,本次入选的还包括“应用不同的新辅助方案治疗食管鳞癌的肿瘤免疫微环境的改变”。 胃癌和结直肠癌 本次恒瑞入选的关于胃癌和结直肠癌领域的为一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和结直肠癌的单臂探索性临床研究,旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法治疗晚期胃癌和结直肠癌的疗效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO会议中,恒瑞医药的卡瑞利珠单抗共有2项mini oral研究入选。其中一项涉及淋巴瘤领域,由北大肿瘤医院的宋玉琴教授团队发起的卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入选本次大会的mini oral环节,该Ⅱ期单中心的单臂试验旨在探究阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠单抗作为国产PD-1的优秀代表已显示出良好的抗肿瘤活性。此次入选mini oral的另一篇研究同样是由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队发起的卡瑞利珠单抗治疗接受过2线及以上化疗后进展的复发/转移性鼻咽癌(NPC)患者的单臂、开放标签、多中心、II期研究:CAPTAIN,旨在分析卡瑞利珠单抗在2线及以上化疗后进展的复发/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介绍的领域外,本次ESMO大会中,恒瑞医药入选的关于卡瑞利珠单抗的研究还涉及胆管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠单抗作为一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4型单克隆抗体,在既往研究中表现出了对肺癌、肝细胞癌等多个恶性肿瘤疾病的良好的安全性和有效性,本次ESMO大会,恒瑞医药入选的多项关于卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究,进一步分析了卡瑞利珠单抗的临床疗效和安全性,为其在多个肿瘤领域的应用提供了最新依据,同时也促进了肿瘤学疾病领域的研究发展! 参考文献 1. 罗详冲, 李高峰. PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展[J]. 解放军医学杂志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日 15109 0 2
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何义富主任医师 安徽省立医院 肿瘤科 仑伐替尼(Lenvatinib)是一种多激酶抑制剂,能够抑制VEGF受体酪氨酸激酶和其它酪氨酸激酶。帕博利珠单抗(K药)是我们所熟知的抗PD-1抗体。研究表明,仑伐替尼与k药二者有协同作用,联合应用不仅可以阻断PD-1的免疫逃逸通路,还能抑制单核细胞分化成肿瘤细胞的免疫逃逸“帮凶”-TAM同时仑伐替尼竞争性抑制VEGF和相应受体结合,抑制肿瘤细胞和TAM的生长分化此外,仑伐替尼还能通过通过降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8+T细胞的浸润,增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。EPOC1706研究是一项开放标签、单臂的II期试验,旨在评估“K药+仑伐替尼”在晚期胃癌和食管-胃结合部腺癌患者中的疗效和安全性。研究总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者(27例pMMR,2例dMMR;14例为一线治疗,15例为二线治疗),没有HER2阴性、PD-L1表达水平阳性等限定。中位随访时间为12.6个月。患者每天口服20mg仑伐替尼+每3周静脉注射200mg帕博利珠单抗,直至疾病进展或不可耐受的毒性。为了评价抗肿瘤效果,研究将客观缓解率(ORR)作为主要终点。29例患者中有20例(69%)的病情达到了客观缓解。排除两例dMMR(注:dMMR错配修复缺陷患者,理论上更适合免疫治疗)患者,剩余27名患者的ORR仍然达到了70%。且接受一线和二线治疗患者的ORR相似。29例患者中1例(3%)患者达到了完全缓解,19例(66%)患者达到了部分缓解,其余的9例(31%)患者病情稳定,且这9例患者中8例的肿瘤大小有所减小。即所有患者的病情都得到了控制,疾病控制率高达到100%。中位总生存期尚未达到,但治疗12个月的生存率已超过70%。这一生存率也已经高于目前各种临床试验数据,展示了免疫治疗获得长期生存的特点。研究的探索性分析显示PD-L1阳性评分CPS≥10、CPS≥1和CPS<1的患者,ORR分别为100%、84%和40%。有21例患者的肿瘤负荷(TMB)可以被评估,高TMB(TMB>10)的患者比低TMB的患者的ORR更高,分别为82%和60%。值得注意的是,K药单药一线治疗PD-L1阳性晚期胃癌的III期临床研究(KEYNOTE-062)中,ORR只有16%,PFS只有2.0个月。单药仑伐替尼的1期临床试验中没有患者获得客观缓解。然而将这两款药物联用,却大大提高了临床疗效,获得了令人惊艳的结果。这充分说明了,与单药疗法此前的临床结果相比,联合疗法的优越性。安全性分析:联合治疗3级以上治疗相关不良事件的发生率为48%,最常见的是高血压(11例,38%),蛋白尿(5例,17%),大多数可逆。未发生4级治疗相关不良反应事件。出现的不良反应基本都可以通过剂量调整、对症用药等方式解决,说明联合治疗的安全性是有保障的。“K药+仑伐替尼”对晚期胃癌患者的治疗展示了优异的抗肿瘤活性和良好的安全性虽然因为样本数目较少,仍需更多的验证性临床试验进行检验,但值得一提的是,入组人群是以日本为主的东亚人群,中日韩本来就是全球胃癌高发区,因此数据更加值得期待。“可乐组合”在国内开展了多项临床研究,在子宫内膜癌、NSCLC及肝癌的一线临床试验已进入III期,通过大量临床研究检验它们的疗效。The combination of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab and the multikinase inhibitor lenvatinib provides objective response rates in many patients with advanced gastric cancer, according to results from an early single-arm trial."Based on these results, we feel this combination warrants further evaluation in a larger cohort in first-line treatment," Dr. Kohei Shitara of National Cancer Center Hospital East, in Chiba, Japan, told Reuters Health by email.In earlier trials, pembrolizumab provided response rates of around 15% in patients with advanced gastric cancer but failed to demonstrate a survival benefit compared with standard chemotherapies.Lenvatinib monotherapy was associated with durably stable disease in a phase-1 study of patients with solid tumors, and the combination of lenvatinib plus pembrolizumab has shown promising antitumor activity with manageable safety profiles for several malignanciesDr. Shitara and colleagues in the phase-2 EPOC1706 trial evaluated the antitumor activity and safety of daily oral lenvatinib plus intravenous pembrolizumab every three weeks in 29 patients with advanced gastric cancer (14 receiving treatment as first-line and 15 receiving treatment as second-line).After a median follow-up of 12.6 months, eight patients were still undergoing treatment and 21 had discontinued treatment mostly due to disease progression.Twenty patients (69%) achieved an objective response, including one patient who was mismatch repair (MMR)-deficient, the researchers report in the Lancet Oncology.Objective-response rates were similar in patients receiving the study treatment as first-line and in those receiving it as second-line.An immune-related objective response was achieved by 20 patients (69%), disease control was observed in all 29 patients, and eight of nine patients with stable disease showed initial tumor shrinkage from baseline.The median progression-free survival was 7.1 months, and median overall survival was not reached. At the data cutoff, 20 patients were still alive and nine had died.In exploratory analyses, objective response rates were higher in patients with at least 1% PD-L1-positive tumor cells (84%) than in patients with fewer PD-L1-positive cells (40%).Higher tumor mutational burden was also associated with higher objective-response rates.All 29 patients experienced treatment-related adverse events, and 14 patients (48%) experienced grade-3 treatment-related adverse events. There were no treatment-related deaths.There were no study discontinuations resulting from treatment-related adverse events, but such events led to dose interruptions in 28 patients and at least one dose reduction of lenvatinib in all 29 patients."Although small sample size is a major limitation of this study, the combination of lenvatinib plus pembrolizumab had promising antitumor activity and a manageable safety profile," Dr. Shitara said. "We are now planning the next study to confirm these results."Dr. Stefano Cascinu of Universita Vita-Salute, IRCCS-San Raffaele Hospital, in Milan, Italy, who wrote an accompanying editorial, told Reuters Health by email, "This trial brings new opportunities in the treatment of patients with advanced gastric cancer and potentially also for treatment of other tumor types. This trial is relevant because it shows how immune microenvironment may play a crucial role in the response to immunotherapy and how this may be modified.""These results should be confirmed in a trial enrolling Western patients since there could be some differences in terms of results between Asian and non-Asian patients due to different immunity signatures," he said. "If these results are confirmed, this combination may become a standard of care in gastric cancer in first and second line."SOURCE: https://bit.ly/2BvOJUR and https://bit.ly/2NLRpQT Lancet Oncology, online June 23, 20202020年08月02日 5263 0 5
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张飞副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 肿瘤内科 一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)开展的临床II期试验显示:PD-1抑制剂帕博利珠单抗+靶向HER2的曲妥珠单抗+化疗的联合治疗,有望用于HER2阳性晚期胃癌、胃食管连接部癌和食管癌的一线治疗。 在这项试验中,联合治疗让患者的中位总生存期(OS)达到27.3个月,客观缓解率(ORR)高达91%,都超越了HER2胃癌和食管癌治疗此前的历史最佳数据[1]!相关数据发表在《柳叶刀·肿瘤学》上。 本次由MSKCC开展的试验总共入组了37名患者,但在治疗方案上还有些细微的差别,其中有25名患者是先接受了一个周期的帕博利珠单抗+曲妥珠单抗诱导治疗,然后从第二个周期再加上化疗,而另外12名患者是直接加上了化疗。 试验的主要终点,设定为患者6个月时的疾病无进展生存率(6-month PFS)。研究团队认为只有这一指标达到70%,帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的方案,才有后续III期试验探索的价值。次要终点则包括了OS、ORR、安全性数据等指标。 这项试验的初步结果,在2019年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上发布,87%的客观缓解率当时就让许多专家眼前一亮,毕竟曲妥珠单抗+化疗方案的客观缓解率,此前也不超过50%。 本次论文正式公布的PFS和OS数据,更可以说是大成功了:37名患者的6个月PFS率正好是70%,而13个月的中位PFS时间、27.3个月的中位OS,都比此前曲妥珠单抗+化疗方案的数据,提高了近70%! 治疗的不良事件数据,整体上与曲妥珠单抗+化疗的试验差异不大,也就是说联合治疗安全性同样可控。此外分析也显示,患者是否先接受第一个周期的诱导治疗,与最终的疗效没有明显关联。 而患者的活检样本二代基因测序、免疫组化检查等结果显示,除了二代测序确认的HER2扩增之外,PD-L1表达水平、TP53等基因突变情况、肿瘤突变负荷(TMB)等指标,都没有体现预测疗效的价值。 不过本次试验入组的患者当中,并没有检出微卫星不稳定性高(MSI-H)和EB病毒阳性的患者。从理论上说,这两个指标可能提示患者新抗原更多,更适合免疫治疗,所以还是有望作为预测疗效的生化标记物。 至于联合治疗在本次试验中大获成功的原因,研究团队认为,可能与帕博利珠单抗增强曲妥珠单抗的主要杀伤机制——抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、曲妥珠单抗能上调癌细胞PD-L1表达水平等原因有关。 具体是怎么一回事,就要等后续的基础科研和临床试验给出答案啦。基于这项II期试验的成功数据和方案,大规模的临床III期试验KEYNOTE-811也已启动,希望到时候也能传来振奋人心的好消息。 本文转自《奇点糕》微信公众号 2020-05-20推送2020年05月21日 4843 1 7
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。胃癌是全球第5位常见的恶性肿瘤,其发病率在各类肿瘤中位列第 2 位,而胃癌死亡率高居第3位。目前,胃癌的治疗方式主要有外科手术 治疗、内镜治疗、化学治疗、基因治疗、综合治疗,但是由于我国早期胃癌筛查的重视度仍然不够,很多胃癌患者在初次就诊时就已处于中晚期,其疗效有限。目前研究如火如荼的肿瘤免疫治疗为晚期胃癌患者的治疗提供了新的思路。肿瘤免疫治疗旨在通过解除免疫抑制、诱导激活免疫细胞以及促进免疫细胞的功能,从而促进免疫系统对肿瘤的杀伤作用。目前的肿瘤免疫治疗主要分为免疫监测点抑制剂、细胞因子、共刺激 体激动剂、嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法(CAR- T)、肿瘤疫苗 5 大类,其具体作用机制及代表性药物。目前研究较多的高质量程序性死亡受体蛋白-1(programmed death receptor protein 1,PD- 1)及其配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂相关临床取得了阶段性的成功,但也暴露出来诸多问题。1、PD-1/PD-L1抑制剂作用机制及临床研究免疫监测点分子 PD-L1 分布在癌细胞表面,通 过与 T 细胞表面上的 PD-1 结合,抑制 T 细胞的免疫活性,帮助肿瘤细胞躲避免疫细胞的攻击。利用 PD-1 或 PD-L1 单克隆抗体,可阻断 PD-1/PD-L1 信号通路,从而激活 T 细胞、杀灭肿瘤细胞。免疫监测点抑制剂是截至目前免疫治疗中研究的热点,其主要包括 PD-1/PD-L1 抑制剂、细胞毒性 T 淋 巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)抑制剂。目前临床研 较多的 PD - 1/PD - L1 抑制剂有派姆单抗 (pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab),研究较 多的 CTLA-4 抑制剂有 ipilimumab。派姆单抗已被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性即联合阳性分数(combined positive score,CPS)≥1 分的复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部 腺癌的三线治疗。2015 年发布的一项国际多中心 临床研究 KEYNOTE-012中,PD-L1 阳性的晚期胃癌患者接受派姆单抗治疗直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应事件,在最终纳入治疗组的 39 例晚期胃癌患者中,32 例患者在使用免疫治疗后至少有 1 次评估过肿瘤大小,其中 17 例(53%)发生了肿瘤退缩;36 例可评估疗效的患者中,8 例 (22%)确认获得影像学部分缓解,4 例(11%)患者直到报告结果时未发生进展;该研究的中位反应时间为 40 周,亚洲和非亚洲地区的结果一致。该 研究证明了免疫抑制剂疗法可以应用于胃癌患者的治疗,从而叩开了免疫抑制剂在胃癌研究中的大门。纳武单抗在韩国等国家被批准可以应用于晚期胃或胃食管连接部肿瘤的三线治疗,此是基于 ATTRACTION-2 研究的阳性结果,其研究结果显示,亚洲地区既往接受过二线及二线以上治疗的胃或胃食管交界处肿瘤患者中,接受纳武单抗治疗组相比安慰剂组的总生存期显著延长,1 年以上患者 生存率分别为 27% 和 11%(HR=0.63,P<0.000 1)。 此阳性研究结果无疑为胃癌免疫治疗提供了强有力的依据。2、目前存在的关键问题目前免疫抑制剂治疗主要存在以下几大关键问题亟待解决。首先,如何筛选最佳受益人群。 目前文献中报道的免疫抑制剂治疗人群筛选指标 主要有 PD-1/L1 表达水平、微卫星不稳定性水平 、肿瘤突变负荷、1 型人白细胞抗原等,但尚 无精准的筛选标准。其次,如何增加实体瘤免疫细胞,尤其是 T 淋巴细胞的丰度,从而提高免疫抑制剂的疗效。实体瘤内抗肿瘤免疫细胞丰度较低是免疫治疗应用受限的重要原因。尽管纳米包裹药物传输技术在部分实体瘤治疗中显示出了更小的毒性和更好的有效性,但其效果并不理想,仍需更深入的研究。最后,如何预测及防治肿瘤免疫治疗产生的不良反应。肿瘤免疫治疗副反应主要有乏力、皮肤溃疡、免疫性皮炎、免疫性结肠炎、免疫性肝炎、免疫性甲状腺炎、免疫性肾炎等。新近报道的肿瘤超进展也是免疫治疗的重要不良反应之一。 3、展望——未来可期令人欣喜的是,免疫抑制剂基础研究取得了突 破性进展,如联合 PD-1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂 治疗,同时阻断参与免疫系统调节的蛋白质(肿瘤 坏死因子),从而可将联合免疫疗法的疗效和毒性 分离开来,该研究在动物实验中已经取得了较好的结果。通过敲除调节性 T 细胞(Treg 细胞)中 CARMA1 基因(一种可调节免疫活性的免疫细胞蛋 白簇中的关键蛋白编码基因),重新编程 Treg 细胞可解除 Treg 细胞所致的免疫抑制,促进细胞毒性 CD8 T 细胞、NK 细胞的浸润,进一步用 PD-1 抗体 可使荷瘤小鼠肿瘤完全消失,这让我们有理由相信,随着研究的不断深入,免疫监测点抑制剂治疗必将在晚期胃癌治疗中发挥重要作用。更多文章点击这里肿瘤全程管理,让患者获益最大化晚期肿瘤长期生存,维持治疗是关键!EGFR靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究ROS1靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究HER2靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗最全、最实用科普免疫治疗的十万个为什么免疫治疗太贵,怎么办?非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2020年03月10日 3407 0 0
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顾建春副主任医师 上海新华医院 肿瘤科 HER2在10-20%胃癌中存在过表达或扩增。从部位来看,胃食管交界处腺癌(GEJ)中HER2阳性率高于其他部位。从病理分型来看,肠型胃癌中HER2阳性率明显高于弥漫型胃癌。一线治疗ToGA研究中,584例未经化疗的HER2阳性胃癌随机分配接受氟尿嘧啶+顺铂+曲妥珠单抗或安慰剂治疗,结果显示,两组的中位OS分别为13.8个月和11.1个月,中位PFS分别为6.7个月和5.5个月,ORR显分别为47%和35%。曲妥珠单抗在HER2表达水平较高患者中尤其有效,这类患者的中位OS为16.0个月。基于此,化疗+曲妥珠单抗成为了HER2患者的一线治疗标准。III期JACOB研究评估了曲妥珠单抗+卡培他滨或氟尿嘧啶+顺铂±帕妥珠单抗用于转移性HER2阳性胃癌或GEJ腺癌的疗效,虽然帕妥珠单抗的使用剂量较高,但帕妥珠单抗组并没有显著改善OS,两组中位OS分别为17.5个月和14.2个月(HR=0.84,P=0.057),但PFS和ORR有所改善,分别为8.5个月vs 7.0个月(P=0.0001),56.7% vs 48.3%(P=0.026)。TRIO-013/LOGiC研究中,545例HER2扩增胃癌患者随机分配接受卡培他滨+奥沙利铂+拉帕替尼或安慰剂治疗,中位OS未得到改善,PFS和ORR有所提高,分别为6.0个月 vs 5.4个月,53% vs 39%。二线治疗II期WJOG7112G(T-ACT)研究中,研究者探索了紫杉醇±曲妥珠单抗在99例HER2阳性一线治疗进展后的晚期胃癌中的疗效,中位PFS分别为3.2个月和3.7个月,中位OS分别为10个月和10.2个月,PFS和OS均未能改善。研究进一步分析了16例一线治疗进展患者的新鲜组织样本以重新评估HER2状态,结果发现,在69%的患者中未发现HER2过表达,因此,HER2缺失可能是曲妥珠单抗的耐药机制之一,HER2缺失似乎也是乳腺癌患者的耐药机制,有研究显示,化疗后HER2缺失的发生率为14.5%,在另一项研究中,HER2阳性乳腺癌接受曲妥珠单抗俩和化疗新辅助治疗后,32%患者为HER2阴性。III期TyTan研究中,261例HER2扩增亚裔胃癌患者随机分配接受紫杉醇±拉帕替尼二线治疗,结果显示,OS、PFS均未改善。在IHC3+阳性患者中,死亡风险显著降低(HR=0.59,P=0.018),疾病进展风险也显著降低,中位PFS分别为5.6个月和4.2个月(HR=0.54,P=0.01),而在IHC2+/ IHC0/1亚组中,OS和PFS均没有显著差异。结果提示,拉帕替尼可能会使HER2 IHC3+胃癌患者获益,遗憾的是,因主要终点未达到,该方案未被推荐用于临床实践。GATSBY研究是一项开放标签II/III期研究,旨在比较T-DM1对比紫杉醇用于经治HER2阳性转移性胃癌或GEJ腺癌患者的疗效。在研究的第二阶段,患者被随机分配接受T-DM1(每周2.4 mg/kg)或紫杉烷治疗,结果显示,两组的中位OS分别为7.9个月和8.6个月。如前所述,在接受过HER2靶向治疗HER2阳性胃癌患者中,HER2缺失并不罕见,这也可能是T-DM1无应答的原因所在。阿法替尼是一种有效的泛HER激酶抑制剂,有一项II期研究中评估了阿法替尼用于20例曲妥珠单抗治疗进展后HER2阳性患者中的疗效。4个月时,2例患者产生部分缓解(PR), 6例患者疾病稳(SD)。结果显示阿法替尼的疗效似乎也很有限。围手术期治疗HER-FLOT研究是一项多中心II期研究,旨在评估围手术期FLOT化疗+曲妥珠单抗的疗效和安全性,截止最新数据分析时,在45例患者中,R0切除率为93.3%。值得注意的是,22.2%和24.4%的患者分别表现病理完全缓解或接近完全的疾病退缩(定义为<10%的残余肿瘤细胞)。正在进行的INNOVATION研究(EORTC-1203-GITCG)中,HER2阳性(包含IHC 3 +、IHC 2+和ISH阳性)可切除胃癌或GEJ腺癌患者随机分配(1:2:2)接受单独围手术期化疗(FLOT或FOLFOX[欧洲],卡培他滨/顺铂[亚洲])或化疗+曲妥珠单抗或化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗,曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗辅助治疗将持续至多17个周期。主要终点为是主要的病理缓解率。基于该研究的结果,化疗+曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或可成为HER2阳性胃癌围手术期治疗的标准治疗方案。未来研究Trastuzumab deruxtecan是一种新型抗体药物偶联物,通过酶可裂解的多肽将HER2抗体偶联上拓扑异构酶I抑制剂DXd。一项正在进行的包括乳腺癌或胃癌患者的研究中,在研究2b部分,44例HER2阳性曲妥珠单抗经治胃癌或GEJ腺癌(IHC3+\IHC2+\ISH阳性)患者接受Trastuzumab deruxtecan治疗,82%的患者为IHC3+,18%的患者为IHC3+或ISH阳性,患者接受之前治疗的中位线数为3线,中位缓解持续时间为7.0个月,中位PFS为5.6个月,在80%的患者中观察到肿瘤退缩。一项II期随机研究也正在进行,旨在评估Trastuzumab deruxtecan对比医生选择的方案用于HER2阳性经两线治疗后疾病进展的晚期胃癌或GEJ腺癌的疗效。ZW25是一种双特异性抗体,同时与HER2上的两个表位结合,细胞外结构域4(包含曲妥珠单抗结合位点)和细胞外结构域2(含帕妥珠单抗的结合位点)。在一项篮子研究中,24例HER2阳性实体瘤入组,患者之前治疗的中位线数为三线,71%的患者接受过曲妥珠单抗治疗,总体上,中位PFS为6.2个月,在17例可评估的患者中,41%患者产生客观缓解,另有41%疾病稳定,疾病控制率为82%。一项Ib/II期研究正在评估margetuximab+帕博利珠单抗用于经治胃癌或GEJ腺癌中的疗效(NCT02689284)。在85例患者中,19例患者产生应答,ORR率为22.4%,疾病控制率为57.7%,中位PFS为2.7个月,中位OS 13.9个月,中位缓解持续时间为9.7个月。在61例可评估胃癌患者中,18例患者产生客观缓解,ORR为29.5%,IHC3+患者、ERBB2扩增、PD-L1阳性、IHC3+且PD-L1阳性患者的ORR为32.7%、40.0%、46.2%和52.2%。在一项II期研究HER2阳性胃癌队列中,正在评估帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+氟尿嘧啶+奥沙利铂用于HER2阳性一线治疗的疗效和安全性(NCT02954536)。中期分析显示,所有可评估患者(24例)均有肿瘤缩小,ORR为87%,中位PFS为11.4个月,1年OS率为76%,PD-L1阳性或阴性患者的PFS和OS类似。基于此研究者开展了一项III期研究,旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂+曲妥珠单抗+化疗在未经化疗的HER2阳性晚期胃癌中的疗效(NCT03615326)2019年12月21日 5576 0 0
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胡春华副主任医师 常德市第一中医医院 疼痛康复科 摘要蜂毒作为一味传统中药,其主要的活性及药理成分是蜂毒素。随着现代药理学的研究,蜂毒素具有一定的抗肿瘤作用,是其多靶点作用于肿瘤细胞的结果,本文将主要从蜂毒素促进肿瘤细胞凋亡作用进行综述。关键词蜂毒;抗肿瘤;细胞凋亡蜂毒作为一味传统中药治疗疾病由来已久,对于自身免疫性疾病有较好的疗效。而当今,蜂毒素抑制肿瘤的作用越来越受到人们的重视。蜂毒是由工蜂的毒腺和附属腺体分泌的一种具有芳香味的透明胶状毒液,其化学成分复杂,主要分三类:多肽类、酶类和非肽类物质。约占蜂毒干重 50%的蜂毒素是蜂毒的主要组成及活性成分。蜂毒素是分子量为2840Da的中性两性多肽物质,由26个氨基酸组成[1]。蜂毒素药理作用广泛,具有抗炎镇痛、广谱杀菌、抗病毒、抑制血小板凝集、抑制肿瘤和抗艾滋病等多重作用。蜂毒素抗肿瘤是多靶点作用于肿瘤细胞的结果,其中促进凋亡是其主要抗肿瘤作用之一。Kerr等在1972年首次提出细胞凋亡这个名词,细胞凋亡是机体细胞在正常生理或者病理状态下发生的一种自发的、程序化的死亡过程,它的发生受到机体的严密调控。本文将主要从蜂毒素诱导细胞凋亡的方面来总结其可能作用的途径。一、蜂毒素对细胞凋亡相关调控基因和蛋白的影响1.蜂毒素通过Caspases途径诱导细胞凋亡Caspases即天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶系,在不同的细胞凋亡因素刺激下,Caspases在细胞内可以通过不同的途径被活化,目前认为其一旦活化,凋亡必将发生。凋亡起始分子Caspases-9的活化与线粒体密切相关,Caspase-9在细胞色素C和dATP的存在先,通过与Apaf-1的CABD结合形成的复合体后被活化,继续激活下游分子如凋亡效应分子Caspase-3,而Caspase-3是Caspase家族在介导细胞凋亡的过程中最关键的执行分子[2-3],Ahn等[4]研究发现,蜂毒能诱导肺癌细胞凋亡,而凋亡的机制可能是上调Bax和下调Bcl-2的蛋白表达以及活化caspase-3有关。Moon等[5]在对人白血病细胞U937与蜂毒素体外试验中发现,一定浓度的蜂毒素能引起Bcl-2的降低和Bax的增加,呈时间依赖性,同时随着蜂毒素的浓度升高,Caspase-3表达上升,且该表达受PI3K-AKT信号转导途径的影响。2.蜂毒素对Bcl-2家族蛋白调控作用Bcl-2是迄今研究的最深入、广泛的凋亡调控基因之一,主要分为凋亡抑制蛋白和凋亡诱导蛋白。凋亡抑制蛋白主要有Bcl-2、Bcl-XL和 A1/Bf-1等,具有促进凋亡的如Bax、Bad和Bak等。Bax和Bcl-2两者之间的比例在决定细胞是否发生凋亡中起着重要作用。李玉梅等[6]用蜂毒素处理骨肉瘤(U2OS)细胞后,研究证明蜂毒素可增高 Bax/Bcl-2比例,由此推断其后续的效应可能是促进Bax-Bax同源二聚体的形成,后者大量定位于线粒体膜,从而诱发线粒体膜电位转换孔开放及线粒体膜电位耗散,诱导U2OS细胞凋亡。黄雪强等[7]采用人T淋巴细胞白血病细胞株6T-CEM观察蜂毒素的促凋亡作用,实验表明其在杀伤6T-CEM的同时能明显诱导细胞凋亡,诱导凋亡的机制可能与bcl-2基因表达明显下降有关。二、蜂毒素对细胞转导的影响1.蜂毒素对细胞内转导介质的影响(1)蜂毒素对凋亡诱导剂Ca2+的影响Ca2+处于众多第二信使中的枢纽地位,同时也是一种能够诱导细胞凋亡的信号,Ca2+浓度在凋亡发生的过程中有明显的变化。Chu等[8]在人骨肉瘤细胞MG63体外试验中,蜂毒素能让对蜂毒素敏感的L-型Ca2+通道开放,促进Ca2+内流,诱导细胞的凋亡,但是运用L-型Ca2+通道阻滞剂后,Ca2+内流明显减少,同时大量减少该细胞株的凋亡,并且这种Ca2+内流不依赖PKC和PLA2的活性Tu等[9]在对黑色素瘤A2058细胞的研究中证实:蜂毒素能导致细胞外Ca2+内流,导致细胞内Ca2+升高。而运用 Na+-K+-ATP酶抑制剂和Ca2+螯合剂都能对抗蜂毒素所诱导的凋亡。(2)蜂毒素诱导神经酰胺合成今年来的研究证实:神经酰胺(CM)是一种新的细胞内第二信使,具有激活蛋白激酶、调节蛋白的磷酸化和影响磷脂酶A2 (PLA2)活性等多种生物学功能,而且CM被认为是引起细胞生长、分化和凋亡的有效诱导剂。Jayadew等[10]对人白血病细胞HL-60细胞研究表明:30 mmol/L TNF-α与HL-60细胞共同培养15min后,有10%鞘磷脂水解,而45min后达到30%,同时可以诱导花生四烯酸和神经酰胺的合成,蜂毒素是PLA2有效激活剂,具有和TNF-α相似的作用,100μg/ml与HL60细胞共同培养10 min,有15%~20%鞘磷脂水解,500μg/ml作用10min,有30%鞘磷脂水解。2.蜂毒素对细胞转导信号通路的影响众所周知,细胞信号转导通路是调节细胞的生长分化和衰老凋亡等生命活动。肿瘤的发生则是细胞转导失调的结果,对这些失调的靶点为研究的对象产生的阻滞剂 ,可能成为新的抗肿瘤药物。PI3K-Akt和MARK-ERK信号转导通路是细胞内两条重要的促增殖和抗凋亡通路[11-12]。Dong等[13]用0.4~0.8μg/ml蜂毒素处理血管平滑肌细胞VSMC细胞后,通过抑制NF-κB和Akt的活性并可显著提高促凋亡蛋白表达,同时降低抗凋亡蛋白表达,诱导 VSMC 细胞凋亡。Hao等[14]在对蜂毒素引起的感觉和痛觉的试验中发现 MAPK通路中的ERK、P38、JNK的表达受到蜂毒素的影响。Wang等[15]报道蜂毒素能够通过活化CaMKII-TAK1-JNK/p38途径并抑制IKK-NF-κB途径诱导HCC细胞凋亡,并且能够通过此种方式增强HCC细胞对凋亡诱导剂TRAIL的敏感性。蜂毒素作用于细胞膜后触发了PI3K-Akt 和MARK-ERK等信号转导通路,继而引起Caspase家族和bcl-2家族的变化,诱导凋亡的发生,但是中间的具体过程还有待进一步的研究。三、蜂毒素对死亡受体Fas/FasL的影响死亡受体Fas是隶属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族一员。通过FasL分子通常以三聚体的形式与三个Fas分子进行交联,引起Fas的死亡结构域(DD)成簇,以DD为中介与Fas相关的死亡结构域(FADD),形成死亡诱导信号复合体 (DISC),然后FADD通过其死亡效应域与Caspase-8的死亡效应域作用,使Caspase-8 形成寡聚体并活化,活化的Caspase-8进一步活化效应Caspase,使细胞凋亡。张晨等[16]用蜂毒素处理人肝癌细胞BEL-7402实验表明,蜂毒素可以增加BEL-7402肝癌细胞Fas蛋白和Fas的mRNA表达,但不影响FasL表达,蜂毒素诱导肝癌细胞表达有关,而FasL无表达可能与细胞特性有关。四、蜂毒素对细胞周期的影响真核细胞的细胞周期分为两部分:间期和分裂期(M期)。间期又包含G1期、S期、G2期,细胞周期大部分处于间期,G1期是细胞做出其去向的关键时期。细胞周期中存在两个基本调控点,一个处于G1和S期的过渡时期,其决定细胞是否进入细胞周期;而另外一个位于G2和M期之间。肿瘤发生的主要机制是细胞调控异常使肿瘤细胞具有无限增殖能力,而肿瘤治疗的关键就是干扰肿瘤细胞的细胞周期。宋长城等[17]研究表明蜂毒可以影响人脐静脉内皮细胞周期的正常移行,阻止S期细胞进入G2/M期,造成S期细胞的集聚,并呈剂量依赖性,其作用机制可能是干扰细胞的有丝分裂,阻止细胞周期,最终导致细胞凋亡。吴宝明等[18]研究表明蜂毒素具有较强的抗胃癌细胞株SGC-7901的活性,可阻滞SGC-7901细胞于G2/M期,该作 用蜂毒素抑制Cdc25 -CylinB1-CDK1的mRNA表达有关。五、结语与展望蜂毒素在体外实验中已经取得了比较好的实验效果。近年来,在体内实验中,蜂毒素对肿瘤细胞也有较好的作用。王朋景等[19]研究蜂毒素能明显抑制人肝癌细胞 HepG-2细胞裸鼠移植瘤的生长,其机制可能是增强裸鼠的免疫能力和促进肿瘤细胞的凋亡有关。秦进等[20]研究蜂毒素可以明显抑制 K562 细胞在裸鼠体内的生长。体内实验的结果也进一步的验证了蜂毒素良好的抗肿瘤效果。但是蜂毒素产量少和制备难度大,造成蜂毒素的价格很高,可能限制临床应用,基因工程也在努力解决这个问题。朱文赫等[21]通过原核系统成功表达蜂毒肽,该蜂毒肽具有和天然蜂毒相同的溶血活性。张红绪等[22]用能特异结合肝癌细胞膜上的小肽SP94与蜂毒素连接,构建重组表达载体,重组蛋白在大肠杆菌中高效表达,纯化后获得高纯度蛋白。蜂毒素毒性比较明显,特别是大剂量使用时对正常组织有一定的毒性作用。柯学等[23]研究经泊洛沙姆188修饰的蜂毒素脂质体显著延长了药物在大鼠体内的驻留时间,提高了药物的生物利用度,且与膜修饰剂的用量有一定的正相关性。钟铁诚等[24]采用吸附法制备载有蜂毒素的磷酸钙纳米粒切实可行,其释放机制可能是离子交换,其释放行为具有酸敏性特点,缓释作用提高了其抑瘤活性。总之,随着对蜂毒素的研究和改造的深入研究,蜂毒素可能成为一种低毒高效的抗肿瘤药物。2019年11月28日 2011 0 0
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李威主任医师 北京同仁医院 肿瘤中心 从目前观察研究来看,局部放疗引起远位效应仅在少数肿瘤患者中出现,但放疗联合应用免疫治疗可有效增强抗肿瘤效应。在许多恶性肿瘤的治疗中,局部放疗联合免疫检查点抑制剂治疗可以增强局部疗效和远位效应。与单纯放疗相比,放疗同步抗PD-1或PD-L1单抗均可显著提高肿瘤控制率。还有动物实验发现,乳腺癌动物模型中,多种放疗分割模式联合抗CTLA-4抗体均可观察到远位效应。有1例个案报道了1名广泛转移肺鳞癌患者,化疗后疾病进展,因其PD-L1阴性,所以使用4次PD-L1抑制剂后肿瘤继续进展,后对胸腔肿瘤给予3 Gy 10次的姑息性放疗,出人意料的是,放疗部位及转移瘤皆明显缩小,这说明即使PD-L1表达阴性的患者,放疗联合PD-L1抑制剂治疗仍可起到较好的效果。DSR-29133是一种特定的Toll样受体7激动剂,能激活急性免疫反应,Dovedi等发现DSR-29133与低剂量分割放疗的结合可显著提高治疗效果,此过程依赖于CD8+T细胞的活性,但不依赖于CD4+T细胞和NK细胞。以往认为,对于弱免疫原性的头颈部肿瘤,免疫治疗可能效果不佳,但在头颈部肿瘤的小鼠模型中,放疗联合抗PD-L1单抗相比单一治疗手段,可以显著提高肿瘤控制率。无独有偶,有临床研究证明,全脑放疗同步抗PD-1单抗相比单一放疗或单一免疫治疗可以提高脑转移患者的局部控制率和远处转移率。同样,对于非转移性头部肿瘤-复发性高级别脑胶质瘤,放疗联合抗PD-1单抗可提高其治疗效果。近日,在AACR年会上,中国专家吴一龙教授做了关于CheckMate-078试验研究结果的临床口头报告。该试验为免疫检查点抑制剂二线治疗晚期NSCLC的临床研究,结果显示PD-1抑制剂Nivolumab对比多西他赛,显著延长患者总生存期,且可有效降低死亡风险。该试验该实验研究对象以东亚人群,特别是中国人群为主,得益于此,Nivolumab成为国内首个获批的PD-1抑制剂。2019年10月31日 2145 0 1
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2019年10月09日 3733 0 0
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