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张启逸主任医师 浙江大学医学院附属第二医院 肝胆胰外科 胰腺癌化疗联合免疫治疗进展，胰腺癌的肿瘤微环境呢，非常特殊，它富含胶原机制，并呈免疫抑制性，很多免疫细胞呢，进不了这个胰腺肿瘤。 那么在小组的胰腺癌载体研究表明啊，免疫联合化疗具有协同效应，相当于一加一大于二，那么在一项回顾性的灵床研究中呢，发现跟那些单纯使用化疗组的相比呢，那么免疫检查点抑制剂联合化疗可以显著延长晚期胰腺癌的生存时间，相当于是18.8个月和六点一个月的相比，那么疾病的无进展生存时间呢，是3.2个月以上两个月。目前免疫联合化疗在胰腺癌中的治疗呢，都是处于那种初级阶段，一期，一期和二期的临床试验，其中呢，欧药联合AG的方案的一期临床试验中呢，中卫的PFM时间是5.5个月，中卫的OS呢，是9.9个月，那么欧药联合白蛋白紫杉醇加顺铂加吉拉丁加帕利骨化醇，那么这个二期临床实验呢，里面子不组的十个患者，他的偶。 托非常高，有80%，DCR呢是100%，中卫的PFS时间是8.2个月，中卫的总体生成时间有15.3个月，最后是K药联合a级方案，这个EB期和二次临床试验呢，它主要用在转移性的这个胰腺癌患者上面的，中卫的PF时间是九点一个月，中卫的OS呢是15个月。2021年12月03日
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刘亮主任医师 上海中山医院 普外科 120万元打一针，就能在2个月内让癌细胞消失？近日，这一新闻可谓是“一石激起千层浪”，到底是吸引眼球的噱头还是实实在在的医学突破，这类疗法是否能给胰腺癌病人带来福音？我对此有以下看法： 1，CAR-T细胞是什么？ CAR-T是一种利用人体免疫细胞的治疗方式，与传统抗癌治疗不一样，CAR-T细胞疗法注射的并非药物，而是“活细胞”。简单来说，首先需要采集患者的T细胞，利用复杂的基因检测及生物工程技术，将其改造成能够特异性识别并杀死癌细胞的CAR-T细胞，然后在体外培养扩增，产生上百亿个CAR-T细胞，最后将这些细胞重新输入病人体内，特异性杀伤癌细胞。因为每一针都属于“私人订制”，仅仅针对某一病人本身及各自肿瘤特征，并且耗费大量的生物工程学技术，因此造成目前“天价”。 从这点而言，CAR-T细胞治疗有两个令人瞩目的特性：① 它是一种真正的“活性药物”，来源于人体，也最终服务于自身，可以在人体内自由工作。② 它是目前真正的“精准治疗”，每一药物的合成都是因人制宜，因肿瘤制宜，针对的是病人个体或肿瘤个体的分子生物学改变，没有任何两人使用的药物是完全一致的。 2，CAR-T细胞疗法目前在胰腺癌中的应用情况： CAR-T的临床应用目前仅局限于血液系统的恶性肿瘤，在急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤，多发性骨髓瘤等上取得很好的效果。特别对于复发/难治性急性B淋巴细胞性白血病， CAR-T疗法的完全缓解率最高可达93%。这在200年的抗癌历史上具有里程碑式的意义。 但在诸如胰腺癌等的实体肿瘤中，瘤内特殊的免疫微环境形成各式各样的物理屏障，化学屏障和血管屏障，极大阻碍了CAR-T细胞的瘤内浸润，使大量活性细胞很难进入肿瘤内部，无法对癌细胞产生杀伤效应。更重要的是，实体肿瘤内部缺血、缺氧、高酸等恶劣环境会很大程度上抑制CAR-T细胞活性，甚至使其无法扩增，大量凋亡。这就是我们常说的：① 实体瘤本身的屏障功能阻止CAR-T细胞入侵，形成对癌细胞的保护。② 即使少量CAR-T细胞进入瘤内，也会因为肿瘤内部极端环境出现“耗竭”或杀伤功能的丧失，称为“CAR-T细胞失能”，无法对癌细胞行成威胁。 基于这两方面因素，CAR-T细胞对实体瘤的治疗疗效不尽如人意，对胰腺癌的疗效甚至称为“太差”。所以，胰腺癌CAR-T治疗目前仅仅停留在临床前及临床早期研究阶段，尚未获得临床使用的批准。 3，CAR-T细胞在胰腺癌诊治中的应用前景： ① 继续对CAR-T细胞进行改造，找寻更特异的靶点来改造CAR-T细胞靶头，提高CAR-T细胞的靶向性，减少脱靶风险。 ② 优化CAR-T细胞结构或联合其它治疗，增加CAR-T细胞的瘤内浸润并减少CAR-T细胞在瘤内的“失能或耗竭”，保持其旺盛的杀伤功能。 ③ 减少诸如细胞因子风暴等的CAR-T细胞毒性或不良反应，安全应用于临床。 ④ 优化基因检测及生物工程技术，减少治疗成本，使每一位患者都能“用得起”适合自己的CAR-T治疗。 事实上，我们目前已经清晰地认识到：CAR-T细胞免疫疗法的横空出世必将带给广大肿瘤病人希望，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗将是未来5~10年全球生物制药行业最热门的领域。除此以外，以CAR-T细胞为引领，将会带动一大批包括TCR-T，TIL，CAR-NK等其它类型细胞治疗的发展，因其也各具优势，相信会在今后的癌症免疫治疗中大放异彩，为病人带来福音。2021年10月17日9823
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代军涛主治医师 海军军医大学第三附属医院 肝胆外科 星期一 2020年10月5日 不忘初心，方得始终。编者按：2020年07月19日，来自美国/波特兰/俄勒冈健康与科学大学放射医学系的Aaron J. Grossberg教授团队，在宇宙第一神刊《CA Cancer J Clin》（IF=292.27）上在线发表了重磅综述：Multidisciplinary standards of care and recent progress in pancreatic ductal adenocarcinoma。为什么称CA为宇宙第一神刊呢？因为该期刊的影响因子多年来牢牢占据宇宙第一位置，坚不可摧。CA每年也就发表20多篇文章，而且都是大佬约稿。之所以其江湖地位人神共仰，主要是CA每年都会发布全球各个国家（以美国为主）的肿瘤统计数据，肿瘤研究是有多热呀？所有肿瘤研究的文章，开篇的introduction免不了要介绍肿瘤的发病率和死亡率，那么最权威的统计数据在此，请问你能不引用吗？不引用都显得你的文章逼格不够高呀。于是CA的影响因子哗啦哗啦就上去了，想降下来都难。迄今为止，在Pubmed搜索中国大陆在CA上发表的文章，有且仅有一篇，那是Chen Wanqing（不知道是哪位大神，每当海海在夜深人静的医院电脑旁敲打出院小结，哼哧哼哧地往电脑里面一个字一个字地输入肿瘤传报卡时，心中默默想到俺辛辛苦苦上传的数据居然被这位大神拿去发了CA，泪流满面ing）在2016年1月25日在线发表的《Cancer statistics in China, 2015》（PMID: 26808342），曾经那也是轰动一时的新闻。最后我们再来介绍一下本文的大神作者：Aaron J. Grossberg ，医学博士，美国俄勒冈健康与科学大学放射医学系教授，主要从事胰腺癌和乳腺癌的放射治疗研究。教授的主要兴趣是对立体定向全身放射疗法(SBRT)用于早期和局部进展期胰腺癌的治疗，重点是研究胰腺癌放疗后的毒性反应与遗传、分子因素的关系。正因为作者是放疗研究领域，本文中关于放疗的论述比重占了很大一部分，而海海对放疗可以说一窍不通，翻译到大量的关于放疗的专有名词时有一种想吐血的感觉，有时就直接省略过去了。海海对放疗的印象至今还停留在：反正患者手术也做了，化疗也结束了，患者还是不行的话，死马当活马医，去尝试一下放疗吧，兴许有用呢？本文原文巨长，翻译下来也有二万多字，觉得有点罗里吧嗦，外科医生想看的内容很少，时灵时不灵的放疗海海也一点不感冒，就这样断断续续的翻译了不少天，待到结尾时刻，海海总的感觉是还不如前面那篇《柳叶刀》上的关于胰腺癌的综述，可见盛名之下其实难副啊。与胰腺癌领域同类型综述相比，文中放射治疗占据比重稍过大，作者似有黄婆卖瓜之嫌，外科领域进展基本被作者忽略，期待外科大佬们也写出这样的大作让我们学习哦！本文未参考任何资料，完全是随心所欲、走马观花的翻译了一下，非全文翻译，所以称“摘译”，错误在所难免。原文总共参考文献298篇，除去参考文献正文也有21页，海海完全是兴之所至，诸位觉得不好看，可以直接略过，海海推荐同类型综述--柳叶刀版哦，更多内容可以关注海海个人微信公众号：胰路向前。中国大陆发表的“2015中国肿瘤统计”初次登上宇宙第一神刊本文大神：Aaron J. Grossberg教授尽管我们对胰腺癌发病的分子机制认识取得了很大进展，但胰腺癌的预后仍然很差，主要是因为胰腺癌早期诊断困难和缺乏确切有效的治疗手段。胰腺癌与其它大多数实体肿瘤相比，其发病率和死亡率在过去十年中都有所上升。多学科综合诊治（MDT）的最新进展显著提高了术后胰腺癌患者的总体生存率、局部控制率和无转移生存率。可切除胰腺癌、不可切除胰腺癌和远处转移胰腺癌患者之间预后差距判若霄壤，因此，早期发现胰腺癌对改善预后意义重大。此外，针对晚期胰腺癌的分子靶向治疗可能会改善预后。最后，与胰腺癌有关的常见症状，例如消瘦、疲劳和疼痛，仍然折磨着患者，严重影响患者的生活质量，并限制了患者进一步的系统放化疗。在本文中，作为肿瘤放射治疗领域大佬的Aaron J. Grossberg教授回顾了目前胰腺癌的多学科综合诊治标准，重点介绍了胰腺癌早期诊断、精准治疗和如何提高生存率等方面。更多内容可以关注海海个人微信公众号：胰路向前。1背景和流行病学胰腺癌是所有常见实体恶性肿瘤中预后最差的，被誉为“癌中之王”，5年总生存率大约10%（这是美国国内统计的数据，中国远还达不到）。尽管这个数字与以前相比，略有提升，但死于胰腺癌的绝对人数仍在持续增加。据估计，在2020年，美国将有57,600人被确诊为胰腺癌，47,050人将死于胰腺癌。胰腺癌将超过乳腺癌成为癌症死亡的第三大原因（仅次于肺癌和结直肠癌）。胰腺癌患者确诊时平均年龄是：70岁。统计显示，从2013年至2017年，男性的发病率高于女性(每年每10万人中男女发病之比：14.9人VS 11.6人)，死亡率也是男性较高(每年每10万人中男女死亡之比：12.7人 VS 9.6人)。在此期间，黑人的发病率和死亡率最高(每年每10万人中发病15.3人，死亡13.3人)，其次是非西班牙裔白人(每年每10万人中发病13.1人，死亡10.9人)，西班牙裔的发病率较低，特别是在亚洲/太平洋岛民和美洲印第安人/阿拉斯加原住民中。据估计，2015年因胰腺癌而损失的年收入估计超过60亿美元。在过去十年中，胰腺癌发病率和死亡率都以平均每年0.3%的速度上升。这一上升趋势的背后原因是人口老龄化、人均预期寿命延长，以及肥胖、糖尿病等公共卫生流行病的蔓延。大约95%的胰腺癌来源于胰腺外分泌细胞肿瘤，最常见的是胰腺导管腺癌(PDAC)。正如其他文献所描述的那样，来源于胰腺内分泌细胞肿瘤，比较少见，通常恶性程度较低，呈惰性生长，预后较好。胰腺导管腺癌的高死亡率有4个主要原因。第一，胰腺位于上腹部深处，位于胃后面，脊柱和腹主动脉前面，属于腹膜后位器官。这不仅保护了肿瘤疯狂生长而不被发现，而且由于肿瘤生长在重要血管（如腹腔干、肝动脉、门静脉等）周围，容易包裹这些重要血管，因此，只有15%~20%的胰腺癌患者可以接受根治性手术切除。第二，胰腺导管腺癌表现出强烈的侵袭性生物学行为，容易早期转移。超过50%的患者在刚出现临床症状时，就已经进展到有远处转移。大多数接受手术切除的胰腺癌患者将在手术后4年内发生远处转移，这表明在胰腺癌患者当肿瘤还处于局部、直径很小时，就已经存在微转移灶。第三，胰腺导管腺癌强烈的侵袭性生物学效应会极大地削弱患者，用金庸武侠小说的通俗描述就是：胰腺癌一旦发动袭击，讲究“一击即倒，刀刀毙命”，人类很难有喘息、恢复的机会。80%的胰腺癌患者在确诊时，即有”恶病质消瘦综合征“，而且还可能因胰腺外分泌和内分泌功能障碍导致病情进一步恶化。胰腺癌患者一旦出现恶病质症状，对后续各种治疗的耐受性明显下降，无论是接受手术或化疗，生存率都将大大降低。第四，胰腺导管腺癌表现出对各种抗肿瘤治疗的耐药性，进展飞快，病理反应的应答率低，即便使用最有效的系统化疗药物和放射治疗，结果亦是如此。这如何不让人绝望？？事实上，发生远处转移的胰腺癌患者，5年生存率不到3%，而在局灶性IA期胰腺癌患者中，5年生存率可跃升到70%以上。目前已经明确的胰腺癌不良预后的预测因素包括：肿瘤TNM分期较晚、存在淋巴结转移或远处转移、手术切缘伴有肉眼可见或显微镜下可见残余肿瘤、较高的组织学病理分级、侵犯重要血管（如腹腔干、肝动脉、肠系膜上动脉等）以及一般身体状况较差（如出现恶病质表现）。21临床症状虽然大多数患者在确诊时都会有症状，但是胰腺癌的症状非常不典型，往往都是一些非特异性的症状，因此，往往导致从胰腺癌刚开始出现症状到确诊为胰腺癌，延误确诊时间平均要超过2个月。胰腺癌最常见的临床症状是乏力(86%)、体重减轻(85%)、食欲不振(83%)、黄疸(56%)、恶心(51%)、腹痛(79%)、腹泻(44%)、瘙痒(32%)和脂肪泻(25%)。胰腺癌患者查体时，阳性体征并不多见，包括黄疸(55%)、肝肿大(29%)、恶病质(13%)、上腹部肿块(9%)或腹水(5%)。这可能使得初级保健医生和一线临床医生很难从一开始就想到胰腺癌的诊断，从而做进一步的检查来确诊胰腺癌，因为没有针对胰腺癌简单易行的检查方法。在有新确诊的糖尿病、胰腺癌家族史或反复发作慢性胰腺炎病史的背景下，出现刚才所述的任何症状都强烈地提醒我们的接诊医生，胰腺癌的诊断都应该摆在优先考虑的位置。最近的研究表明，胰腺癌相关的代谢紊乱（比如骨骼肌和脂肪消耗），为胰腺癌的生长提供了早期证据。31危险因素与早期检测 尽管胰腺癌的总体预后很差，但来自美国“监测、流行病学和结果数据库”(SEER)的数据强调了早期检测对胰腺癌预后的影响。例如，对2010~2016年间SEER数据的分析表明：尽管仅有2.9%的有远处转移的胰腺癌患者生存能超过5年，但在病灶局限的早期胰腺癌患者中，大约有39.4%的患者在2010~2016年期间顽强地存活下来。经内镜超声(EUS)检测肿瘤直径<1 cm的胰腺癌患者有更高的5年生存率(没有梗阻性症状表现或计算机断层扫描([CT])检测不到肿块的胰腺癌患者5年生存率可达到约70%），而最近来自美国对胰腺癌高危个体进行纵向监测的数据表明，胰腺癌处于癌前病变阶段（比如原位癌阶段，胰腺上皮内瘤变-3，PanIN-3），手术切除基本上是可以治愈的。这些发现再一次提醒我们早期检测胰腺癌的重要性。尽管如此，美国预防服务工作组(USPSTF)，一个负责为全国提供疾病筛查和其它临床预防服务的专家机构，最近重申了它一直以来的建议：不鼓励在普通人群中进行胰腺癌筛查（推荐等级是中度或高度推荐），即在普通人群中进行胰腺癌筛查没有净效益或者是弊大于利，因此推荐不作普通人群胰腺癌筛查（D级推荐）。一方面，USPSTF的指南推荐听起来似乎有违直觉（因为前面提到过早期检测胰腺癌能显著提高5年生存率，那为什么指南不推荐胰腺癌筛查呢？）；另一方面，有令人信服的理由反对在普通人群中进行胰腺癌筛查：胰腺癌的平均发病率大约是13人/10万，仍然是发病率相对较低的恶性肿瘤。相比之下，USPSTF推荐对另外两种高发病率的恶性肿瘤进行筛查：分别是乳腺癌（发病率大约是69人/10万）和结直肠癌（发病率大约是38人/10万）。这表明，即便是有灵敏度为100%、特异性为99%的筛查胰腺癌的“完美”生物标志物，也只能达到接近1%的阳性预测值，况且目前这样“完美”生物标志物并不存在。因此，一旦在普通人群中进行胰腺癌筛查，就会导致大量个人接受不必要的影像学检查或潜在的放射性/有创损害，这极大地增加了医疗卫生成本和患者有创操作的并发症发生率。为了绕过这一陷阱，USPSTF推荐：仅在”胰腺癌高危人群“中进行胰腺癌筛查，普通人群不推荐胰腺癌筛查。接下来，我们将介绍何为”胰腺癌高危人群“以及如何早期检测胰腺癌。大约10%的胰腺癌患者在致癌易感基因中存在胚系突变，其中BRCA2和ATM是二个最常见的突变基因，其次是BRCA1、PALB2、CDKN2A/p16和LKB1/STK11基因；错配修复基因(hMLH1、hMSH2和hPMS6)；以及其他较罕见的突变基因(表1)。表1：胰腺癌易感基因与风险评估值得注意的是，只有一半的带有有害胚系基因突变的患者报告有明显的胰腺癌家族史，而最近美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国国家综合癌症网络(NCCN)更新了它们的胰腺癌诊治指南，推荐对所有确诊为胰腺癌的患者进行胚系基因突变检测(而不是仅仅对那些有可疑胰腺癌家族史的患者进行胚系基因突变检测)。这样做还有一个额外的益处：那就是识别出BRCA1/BRCA2胚系突变患者，这些患者可能会从聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP)抑制剂奥拉帕尼（olaparib）治疗中获益(见下文)。然后，可以对指标阳性患者的一级亲属进行感兴趣的突变基因检测(这一过程称为级联检测)，相对便宜的基于血液和唾液的多基因面板的问世，大大简化了这一流程。无症状的胚系基因突变携带者代表了一大批胰腺癌高危人群，事实上，USPSTF已经明确推荐对这一批高危人群进行胰腺癌筛查。对于如何对胚系基因突变携带者进行纵向监测（包括对这一批高危人群选择何种影像学监测为最佳），目前都还没有达到广泛的共识，尽管最近一个国际联盟提出了一些可以在学术研究机构中遵循的总体指导原则。然而，来自2个最大的家族性胰腺癌登记的回顾性数据显示了纵向监测对胰腺癌预后的影响，大多数(75%-90%)的偶发胰腺癌患者确诊时处于可手术切除阶段，明显提高了这些患者的5年生存率。另外单独一组的患者，即胰腺囊肿患者，也可能从早期监测中获益。胰腺囊肿分为炎症性(包括胰腺假性囊肿)和非炎性(包括粘液性和非粘液性病变)。胰腺粘液囊肿分为二类：胰腺导管内乳头状粘液性肿瘤（IPMN）和胰腺粘液性囊性肿瘤（MCN），它们二者都被认为是胰腺癌的癌前病变。与侵袭性胰腺癌最常见的癌前病变亚型--胰腺上皮内瘤变(PanIN,约占90%,仅显微镜下可辨别)不同，肉眼可见的胰腺囊肿可以很容易地通过CT或磁共振成像(MRI)扫描进行成像显示，因此可以对胰腺囊肿进展为胰腺癌进行纵向监测。值得注意的是，对影像学数据的回顾性研究发现，普通人群中大约有2%~3%的人患有无症状的胰腺囊肿，而在老年人中普查中发现，这一数字将上升到10倍以上。在美国胰腺囊肿的发病率升高很大程度上可归因于腹部扫描等影像学检查的越来越普及。考虑到每年只有不到5%~10%的胰腺癌是由癌前病变--胰腺囊肿发展而来，况且这些无症状的胰腺囊肿绝大多数基本上是良性的，因此，可以对这些癌前病变--胰腺囊肿进行保守的监测随访。有数据显示，患有非侵袭性胰腺囊性病变的患者通常可以通过手术切除而治愈，而那些具有侵袭性成分的胰腺囊性病变患者5年生存率骤然下降超过≥50%，这一数据突显了对胰腺囊性病变患者进行早期监测随访的重要性。因此，早期识别出已经进展到高度不典型增生或胰腺癌的胰腺囊性病变患者，或者在其一生中具有进展到恶性生物学潜能的胰腺囊性病变患者，是至关重要的。然而，根据SEER数据，在核磁共振成像（MRI）上偶然发现的胰腺囊肿患者中，每10万人中有17人最终确诊是胰腺癌，这表明对胰腺囊肿病人需要监测随访，以防止患者过早死亡。尽管如此，几个国际学术委员会发表了关于胰腺囊肿患者的监测随访指南，内容基本上大同小异。这些推荐的证据来自于病例报告和回顾性研究，因此，其证据的质量较低，指南推荐的影像学监测是否利大于弊或者其潜在危害究竟有多大，目前尚不清楚。不同的专家机构(由van Huijgevoort教授及其同事评估后定稿)已经提出了一个基于临床和影像学随访标准，这些标准能帮助临床医生做出管理决策，但它们都有一些不同程度的缺陷，导致要么一些患者被过度诊疗，要么一些患者被漏诊。最近，内镜下穿刺抽吸的胰腺囊液进行生物标志物的分子检测，已经付诸于临床实践，并取得了良好地临床效果。将机器学习算法应用于设计一种对胰腺囊性病变患者进行分类管理，将进一步提高患者的预后。胰腺癌的第三个高危人群是有慢性胰腺炎病史患者，慢性胰腺炎常常继发于酗酒、吸烟、高甘油三酯血症、糖尿病或肾功能衰竭患者。慢性胰腺炎患者中，如果病程超过20年，大约会有5%的患者会进展为胰腺癌，同时吸烟还会继续增加癌变风险。根据USPSTF疾病筛查指南，目前不推荐对散发性慢性胰腺炎患者进行胰腺癌筛查。但是，USPSTF推荐对少见的继发于PRSS1基因（该基因编码阳离子胰蛋白酶原）胚系突变的慢性胰腺炎患者进行胰腺癌筛查。该基因突变使得胰蛋白酶持续激活，导致患者从童年期开始急性胰腺炎就反复发作。这些患者终生患胰腺癌的风险增加了50倍，再次证明了炎症和肿瘤之间的密切联系。虽然上述危险因素每年累计影响大约15%~20%的胰腺癌患者，但大多数胰腺癌患者仍属于散发性胰腺癌(表2)。表2：胰腺癌发病的危险因素我们如何能够及早发现没有上述临床危险因素(如囊肿或家族史)的散发性胰腺癌患者呢？人们当然可以实施公共健康策略，比如禁烟或戒烟，以及保持健康的体重指数，因为吸烟或肥胖都会一定程度上(大约1.5~2倍)增加终生患胰腺癌的风险。全基因组测序研究使得胰腺癌的多种易感等位基因得以鉴别出来，例如ABO血型基因内的等位基因和编码端粒酶逆转录酶(TERT)的基因。与上述有害的胚系基因突变(BRCA1/BRCA2，ATM等)相比，这些等位基因单独变异对终生患胰腺癌的风险影响很小，但是，它们多个等位基因变异的累积风险就变得很可观了。将易感等位基因信息合并到所谓的多基因风险评分表中，然后可以确定纵向监测计划中的终生患胰腺癌风险最高的个体。在过去的十年中，在多达一半的患者中，新出现的高血糖或糖尿病已被确认为无其它症状的胰腺癌患者的主要症状。目前已经认识到，葡萄糖稳态失调是一种由潜在的、胰腺癌引起的副肿瘤综合征，它可以在确诊胰腺癌前36个月就开始出现，并伴随着皮下脂肪组织的改变。循环因子，包括体内各种抗原、microRNA，在区分早期胰腺癌患者方面显示出独到之处，为早期发现胰腺癌提供了液体活检的新典范。此外，最近的研究证实，肠道和胰腺组织内微生物（菌群）的变化能直接促进胰腺癌的发生并影响生存，表明粪便微生物组成的变化也可能帮助我们识别胰腺癌的疾病进展状况。在未来的胰腺癌预防策略当中，人们可以设想这样一个流程，在该流程中，基于多基因风险评分、家族史、吸烟史和体重指数的组合，如果某些无症状个体被识别为胰腺癌的终身患病风险较高，那么他们就被登记参加胰腺癌的风险降低计划(包括指导生活方式改变)和针对预期受益大于受害的个人监测计划。新发的高血糖或糖尿病，以及从电子病历中随时可以获得的监测数据，将推荐这些高危的个体接受额外的检查，如影像学检查，最终导致胰腺癌患者在可切除阶段得到早期的诊断，并提高患者长期存活率。41诊断和影像学检查4.1诊断策略胰腺癌的诊断不能仅凭症状和体征。出现黄疸或上腹部疼痛的患者应进行下列检查：血常规、血生化和肝功能（包括血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素）。这些检查可以帮助评估胆汁淤积(胆红素)、肝脏转移(碱性磷酸酶)、肝炎(转氨酶)和营养状况(白蛋白、前白蛋白)。那些有上腹部疼痛的病人也应该进行血清淀粉酶和脂肪酶检查，以评估是否有急性胰腺炎。胰腺癌最常用的肿瘤标志物是CA19-9。在有症状的胰腺癌患者中，CA19-9的敏感性和特异性在70%~90%之间，但在无症状胰腺癌患者中，CA19-9升高的阳性预测值仅为0.9%。因此，CA19-9不足以作为无症状胰腺癌患者的诊断指标。CA19-9在良性胰胆管疾病和其它肿瘤中也升高，这也限制了其在胰腺癌中的诊断效能。另外，还有5%~10%的人群中Lewis抗原呈阴性，这类人群CA19-9永远不会升高。新的研究显示，血清CA19-9联合其它生物标志物（例如MUC5AC或凝血酶敏感素-2）能提高了检测胰腺癌的特异性，为未来基于血液的诊断方法提供了潜在的可能性。血清CA19-9水平还与肿瘤的大小有关，并能预测5年生存率。如果胰腺癌病灶局限但血清CA19-9异常升高，通常建议这类患者行腹腔镜检查和新辅助化疗，但ASCO指南并没有明确CA19-9异常升高的临界值为多少。由于血清CA19-9的升高可由肿瘤产生或胆汁淤积引起，因此胆道梗阻患者支架置入后应重新测定CA19-9以评估真实的肿瘤负荷，CA19-9的血清半衰期约4~8天。CA19-9连续监测通常用于跟踪CA19-9升高患者的治疗反应。手术后CA19-9未降到正常与生存率低有关，被认为是胰腺癌患者体内可能存在隐匿性转移性病灶。同样地，系统治疗期间CA19-9的下降与患者生存率的改善有关，尽管目前还不清楚下降多少幅度才能最佳预测预后。CA19-9下降后再度升高，提示可能治疗失败，这通常先于癌症复发或影像学上改变。血清CA19-9的变化并不能作为预测治疗反应或复发的替代影像学证据。在某些肿瘤中，其它的肿瘤特异性生物标志物，例如CEA或CA125升高，也可以用来作为治疗反应和复发的监测指标。因为这些标记物只在一少部分胰腺癌患者升高，所以它们在诊断胰腺癌中的作用是有限的。4.2影像学技术胰腺癌的首选（一线选择）影像学检查方法是：胰腺薄层增强CT，因其成本较低且应用广泛而优于核磁共振（MRI）。CT和MRI检测胰腺癌的敏感性相当，CT为76%~96%，MRI为83%~94%。对于有CT禁忌(如对碘过敏或肾功能不全)的患者，MRI通常作为诊断胰腺癌的二线选择。对于CT特征不明确的病例，MRI也可用作辅助检查手段，对于不明确的肝脏病变，MRI检查更敏感。PET-CT通常用于检测传统检查方法无法发现的胰腺外转移病灶。虽然不推荐PET-CT作为胰腺癌的常规检查，但可考虑用于高度怀疑胰腺外转移病灶的患者。超声内镜（EUS）的主要作用是引导穿刺活检以明确胰腺癌的病理诊断。在特定患者中，EUS在发现CT或MRI难以观察到的胰腺小肿块可能有帮助，因此在一些早期发现胰腺癌的监测项目中，EUS作为首选检查推荐。据报道，CT在判断胰腺肿瘤可切除性的准确率为73%~87%，MRI为70%~79%。与MRI相比，CT具有更高的空间分辨率，对呼吸运动造成伪影的敏感性更小，这在显示肿瘤与邻近重要血管之间的关键信息方面是必不可少的。胰腺癌检测和分期的准确性在很大程度上依赖于合适的影像学检查方式、片子的后期处理，以及放射科医生的经验。由腹部放射学会和美国胰腺协会共同认可的胰腺癌CT检查方案规定，CT检查应采用静脉造影剂(>300毫克碘/ml)，注射速率为3~5mL/秒，扫描时间为胰腺实质期(40-50秒)和门静脉期(65-70秒)。应该使用中性或低Hounsfield单位的口服药物。数据采集应选择亚毫米级别的层厚，重建为0.75 mm~3 mm的轴向切片，进行多平面三维(3D)重建，以充分评估血管受累情况。电影渲染是最近描述的一种3D渲染技术，它可以提供照片上真实的细节，并且有可能改善肿瘤-血管关系的可视化彩色图像(图1和图2)。图1：一位44岁的女性，可切除的胰腺体尾部癌图2：一名50岁的男性胰头部局部进展期胰腺癌4.3系统分期美国癌症联合委员会(AJCC)根据TNM分期系统对胰腺癌进行分期。修订后的第八版AJCC手册解决了针对早期版本的一些批评，对肿瘤大小（T）和淋巴结(N)分类进行了部分修改。T分类主要基于肿瘤大小。T4定义为肿瘤有动脉侵犯，而无论肿瘤大小。在第八版中，根据无淋巴结转移(N0)和转移淋巴结的数量(N1为1~3个，N2为≥4个)，进一步对N进行了分类，而不仅仅是无淋巴结转移为N0，有淋巴结转移为N1。AJCC系统分期的主要目标是提供预后信息，而不是指导治疗。有其它几个组织发布了指导治疗的分期。NCCN指南根据术前影像学表现将胰腺癌分为三期：可切除期、临界可切除期、局部进展期，如表3所示。表3：NCNN定义胰腺癌可切除标准动脉包裹(<180度)被认为是临界可切除期，而动脉包埋(≥180度)通常被认为是局部进展期。只要静脉可切除重建，无论是静脉包裹、包埋或血栓都被认为是临界可切除期。所有不可切除重建的静脉受累被认为是局部进展期。NCCN指南与其他指南有许多共同之处(表4)，值得注意的不同是腹腔动脉包裹(>180度)。部分胰腺体尾肿瘤伴腹腔动脉包裹，但未累及主动脉或胃十二指肠动脉的患者，可考虑采用改良的Appleby手术进行切除：胰体尾癌根治术联合腹腔干切除术(图3)。然而，在其他指南中，腹腔动脉干包裹被认为是不可切除的。表4：不同机构定义胰腺癌可切除标准比较图3：一名70岁男性临界可切除胰腺癌影像5胰腺癌多学科综合治疗（MDT）原则5.1转移性胰腺癌治疗：一种不断演化的治疗策略胰腺癌远处转移是一种最常见的临床现象。从历史上看，吉西他滨是转移性胰腺癌的一线标准用药。奠定其一线江湖地位的临床试验是：与5-氟尿嘧啶(5-FU)相比，吉西他滨将胰腺癌中位总生存期提高了5.65个月。表5列出了奠定胰腺癌一线标准用药的临床试验研究。表5：转移性胰腺癌化疗效果评价临床试验一览临床试验编号为NCT00112658，结果显示：接受FOLFIRINOX(5-FU、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂)治疗转移性胰腺癌患者的中位总生存期（OS）和中位无进展生存期(PFS)比那些接受吉西他滨作为转移性胰腺癌一线治疗的患者有改善(中位OS：11.1个月 VS 6.8个月[风险比HR：0.57；P<0.001]；中位PFS：6.4个月 VS 3.3个月[风险比HR：0.47；P<0.001]。FOLFIRINOX方案目前为转移性胰腺癌患者的一线标准治疗方案。吉西他滨联合纳米-白蛋白结合紫杉醇是治疗转移性胰腺癌的另一种一线治疗方案。3期MPACT临床试验(每周ABI-007联合吉西他滨与单用吉西他滨治疗转移性胰腺癌的随机Ⅲ期临床试验研究)，临床试验编号为NCT00844649，结果显示，与单用吉西他滨相比，接受吉西他滨加纳米-紫杉醇的转移性胰腺癌患者的中位OS(HR：0.72；P<.001)和中位PFS(HR：0.69；P<.001)均改善了1.8个月。总之，这些研究表明，转移性胰腺癌患者既能耐受积极的联合化疗，又能从积极的联合化疗中生存获益。尽管缺乏直接的临床试验比较FOLFIRINOX化疗方案和吉西他滨联合纳米-白蛋白结合紫杉醇的治疗效果，但目前一般认为，FOLFIRINOX化疗方案对患者的一般身体状况要求更高，治疗效果可能更好。根据MPACT研究结果，接受FOLFIRINOX一线治疗方案的患者通常过渡到吉西他滨加纳米-紫杉醇作为二线治疗。相比之下，在一线治疗方案中接受吉西他滨加纳米-紫杉醇治疗的患者一般采用FOLFIRINOX、FOLFOX(5-FU和奥沙利铂)或5-FU加纳米脂质体-伊立替康治疗作为二线治疗。这些二线治疗选择对于那些一般身体状况不佳，不能耐受一线治疗方案的患者来说，特别的重要。二线治疗方案FOLFOX已经在几个临床试验中进行了评估，显示PFS的中位数约3.5个月。但是，PANCREOX临床3期试验（试验编号NCT01121848)比较了二线FOLFOX方案和5-FU/亚叶酸钙的疗效，发现两者无进展生存期(PFS)相似，但FOLFOX方案总生存期（OS）更低，毒性更大，从而对此方案中增加奥沙利铂是否合适，提出了质疑。NAPOLI-1临床3期试验(试验编号NCT01494506，比较5-FU/亚叶酸钙加或不加MM-398对治疗转移性胰腺癌的疗效)显示，与不加MM-398组总生存期4.2个月相比，纳米脂质体--伊立替康治疗组的总生存期增加了6.1个月(风险比HR：0.67；P=0.012)。有人质疑本研究使用5-FU作为对照，而不是使用FOLFOX作为对照，考虑到PANCREOX的临床试验结果，这种质疑可能是没有根据的。添加新的细胞毒性化疗药物组合正在作为一种新的化疗策略，其疗效正在进行评估。吉西他滨、纳米-紫杉醇和顺铂作为一线治疗方案的1b/2期临床试验证明了该方案的安全性，并且有临床获益，PFS达到10.1个月。虽然这些结果表明增加铂类化疗药物可以提高疗效，但在缺乏3期临床试验数据的情况下，应该谨慎对待此结果。5.2维持治疗多药联合化疗方案延长了患者的生存期，但患者也相应必须面对化疗相关的毒性反应。PANOPTIMOX- PRODIGE 35的II期临床试验，旨在评估简化FOLFIRINOX方案加5-FU维持治疗或吉西他滨、FOLFIRI3(5-FU、亚叶酸和伊立替康)序贯治疗，与持续使用FOLFIRINOX方案比较，观察终点是疾病进展或不能耐受奥沙利铂的神经毒性。与FOLFIRINOX方案相比，序贯使用吉西他滨、FOLFIRI3的治疗方案显示出较差的临床效果。接受FOLFIRINOX治疗方案的患者被随机分配到连续6个月或4个月5-FU维持治疗，如果疾病进展，重新使用FOLFIRINOX治疗方案。研究的主要终点是6个月的无进展生存期(PFS)。用FOLFIRINOX治疗方案可获得相当于6个月的PFS和OS。接受维持性5-FU治疗的患者出现3级和4级神经毒性表现，这可能反映了奥沙利铂累积剂量造成的患者不良反应。德国的一项单中心回顾性研究报道，4个月FOLFIRINOX治疗方案后，再用FOLFIRI方案维持治疗，患者的PFS可达11个月。重要的是，这些研究表明，维持治疗也是一种可行的治疗策略，与疾病进展之前的持续治疗相比，它的临床效果并不逊色。POLO试验是一项随机、双盲、3 期临床试验，目的是在携带胚系BRCA1 或 BRCA2 突变、转移性胰腺癌和一线铂类药物化疗期间未进展的患者中评价聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂奥拉帕尼（olaparib）作为维持治疗的疗效。结果显示，奥拉帕尼组的中位无进展生存期显著长于安慰剂组（7.4 个月 vs. 3.8 个月；疾病进展风险或死亡的风险降低43%；P = 0.004）。总生存期中期分析显示，奥拉帕尼组和安慰剂组之间无差异（中位生存时间，18.9 个月 vs. 18.1 个月；死亡风险比，0.91；95%CI，0.56-1.46；P = 0.68）。虽然这是支持胰腺癌分子靶向治疗的第一个成功的试验，但这项研究的缺点有二个，第一，患者样本量较少，第二，对照组并没有选择一线标准治疗方案。然而，POLO试验结果公布后，美国食品和药物管理局(FDA)批准奥拉帕尼（olaparib）用于胚系BRCA突变的胰腺癌患者的维持治疗。6胰腺癌的精准治疗之路随着对胰腺癌基因组学分析的深入，胰腺癌可分为两个不同的分子亚型：基底样型和经典型。经典型胰腺癌高表达上皮细胞标志物，而基底样型胰腺癌分子特征类似基底样型膀胱癌和基底样型乳腺癌，高表达层黏连蛋白和角蛋白，有转移倾向。COMPASS试验(研究胰腺癌患者的基因特征以便进行更好的治疗选择；试验编号NCT02750657)发现，通过RNA测序或RNA原位杂交检测，高表达GATA6的经典型胰腺癌患者对FOLFIRINOX治疗方案的效果更好，中位PFS更高。而基底样型胰腺癌更容易对FOLFIRINOX治疗方案产生获得性耐药。现在需要更多前瞻性临床研究来证实这些观察结果。如果这些观察结果属实的话，那未来胰腺癌化疗方案的选择将在很大程度上取决于胰腺癌的分子分型。具有胚系或体细胞有害突变导致同源DNA修复缺陷(HRD)的患者是另一类可能需要特殊治疗的重要患者。伴有HRD的患者约占转移性胰腺癌患者的15%~20%。如前所述，这些患者可能对PARP抑制剂特别敏感。PARP抑制剂rucaparib已经在胚系和体细BRCA1/BRCA2突变的晚期转移性胰腺癌患者身上显示出临床疗效。此外，还有几种靶向HRD途径的小分子抑制剂正在研发之中。将靶向HRD途径的药物与PARP抑制剂联合用药策略也正在试验之中。除此之外，PARP抑制剂还有放射增敏作用。铂类药物能诱导双链DNA断裂，导致伴有同源DNA修复缺陷(HRD)的胰腺癌患者对这类化疗的敏感性增加。与此观察一致的是，吉西他滨联合顺铂加或不加veliparib（PARP抑制剂）作为伴有同源DNA修复缺陷(HRD)的胰腺癌患者一线治疗的随机2期临床研究显示，有效率分别为74%和65%，中位OS分别为16个月和15个月。胰腺癌患者中携带微卫星不稳定性的约占1%。然而，对所有胰腺癌患者进行微卫星不稳定性检测是很重要的，因为40%的微卫星不稳定患者对免疫检查点抑制剂敏感，并从免疫检查点抑制剂中生存获益。这种针对每种癌症的分子变异特征量身定做的治疗方式被称为精准医学。对于胰腺癌来说，临床有效的药物并不太多，精准医学显示出巨大潜力。为了支持精准医学在胰腺癌中的应用，最近在Know Your Tumor项目发表了一篇文章，结果显示，接受匹配分子靶向治疗的患者，中位OS明显长于接受不匹配治疗的患者(2.58年VS1.51年；HR：0.42，P=.0004）。此外，该研究还证明了对活检组织样本进行实时分子评估的可行性。随着分子检测能力的提高，这种精准医学的治疗方法可能成为以后的标准治疗方案。7胰腺癌探索性治疗方法7.1靶向胰腺癌肿瘤微环境的治疗策略胰腺癌肿瘤微环境由许多复杂成分组成：包括肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、内皮细胞，还有致密的细胞外基质。抑制性免疫检查点程序性死亡配体-1(PD-L1)在胰腺癌肿瘤微环境中的髓系细胞和肿瘤细胞中表达。PD-L1在胰腺癌中高表达预示着预后不良，然而免疫检查点阻断(ICB)在胰腺癌中未见到明显临床疗效。抗CTLA4抑制剂（ipilimumab或tremlimumab）单独或联合吉西他滨和抗PD-L1(bms-936559或duvalumab)未显示出临床疗效。联合CXCR4和ICB目前正在研究之中。CD40激动剂是ICB的另一种有希望的治疗方法。CD40是一种共刺激级联反应组成成分，它能促进MHC-I类分子和共刺激分子上调，并使髓系细胞向抗肿瘤表型分化。一项CD40激动剂APX005M与吉西他滨和纳米-紫杉醇联合应用nivolumab 的1期研究显示出有早期的临床疗效，部分应答率为58%。最后，电离辐射可以通过产生有毒的核苷酸加合物来诱导免疫启动，增强树突状细胞在肿瘤内的抗原递呈。有研究对这一假设进行了初步评估：25例转移性胰腺癌患者采用放疗联合尼伏鲁单抗（nivolumab） 和伊普利单抗（ ipilimumab）治疗，中期结果显示，总有效率为14%，中位PFS为2.5个月。这种方法的价值将在未来的研究中得到进一步的检验。细胞外基质由胶原基质和糖胺聚糖(例如透明质酸)组成，它并不是聋子的耳朵--仅仅是摆设而已。例如，透明质酸（hyaluronic acid ，HA)能促进胰腺癌的发生和转移。重组人聚乙二醇化透明质酸酶(PEG-PH20)是一种靶向细胞外基质策略。2期或3期临床试验评估PEG-PH20联合FOLFIRINOX或吉西他滨加NAB-紫杉醇治疗HA高表达的转移性胰腺癌患者，结果令人失望：添加PEG-PH20未能显示临床获益。而且，PEG-PH20与FOLFIRINOX联合使用会导致化疗的毒性反应增加。靶向肿瘤微环境中的肿瘤间质成分仍然是一种具有挑战性的治疗方法；然而，最近使用氯沙坦（一种血管紧张素受体阻滞剂）在局部进展期胰腺癌患者中显示出治疗前景(见下文)。7.2靶向新陈代谢和自噬的治疗胰腺癌起源于胰腺上皮内瘤变（PanIN），其特征是Kras突变。Kras信号通路激活后，随之而来的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活导致高代谢状态，其特征是糖酵解增加，并通过改变谷氨酰胺代谢、依赖氧化磷酸化以及通过巨噬细胞吞噬，清除代谢物来增加代谢可塑性。人类早在20世纪60年代就发现了“自噬现象”，但直到2016年的诺奖获得者大隅良典阐述自噬的分子机制后，人们才逐渐意识到自噬的重要性。细胞自噬是细胞成分降解和回收利用的过程，它帮助我们更好地理解了细胞如何循环利用自身物质，作为一种应对外部生存压力的应激生理反应。自噬在胰腺癌的发生、发展中也发挥着重要作用。最近，两个独立的研究小组证明了MAPK激活能调节胰腺癌对自噬的依赖性。因此，1期临床试验目前正在进行之中：评估自噬抑制剂（羟氯喹）联合MEK抑制剂或ERK抑制剂，治疗胰腺癌的效果(试验编号NCT04132505和NCT03825289)。8可切除胰腺癌8.1手术手术切除是目前唯一有可能治愈胰腺癌的手段。虽然只有15%~20%的胰腺癌患者有手术切除的机会，但新辅助化疗和外科技术的进步扩大了符合手术切除条件的患者的范围。可切除胰腺癌患者的治疗目标是增加切缘阴性(R0)切除的可能性，降低手术并发症和死亡率，防止扩散转移，并提高患者的生活质量(QOL)。随着手术技术的提高、围手术期处理进步、系统化疗的进展，胰腺癌患者的最终预后取决于，选择最佳的手术时机进行高质量的手术，然后纳入多学科综合诊治（MDT）计划。胰腺手术的历史性回顾不在本综述讨论的范围（海海注：本综述的撰写者乃放射科医生，非外科医生，因此手术这一部分的论述作者基本略过了，外科医生也罕见能如此滔滔不绝、长篇大论者。关于胰腺手术的历史，海海前面有过相关总结哦：海海给您讲述胰腺手术的前世今生），但几个关键点还是强调一下：1)开腹后，彻底探查，以排除远处转移情况；2)对切除范围外的任何可疑病变进行活检和冰冻切片检查；3)确保手术切缘阴性（R0切除），钩状切缘、腹膜后切缘是肿瘤残余风险最大的部位。在胰十二指肠切除术中，沿着肠系膜上动脉的周围平面仔细解剖，确保该部位切缘阴性(图4)。图4：可切除的胰头癌手术示意图（胰十二指肠切除术，Whipple术）尽管胰腺手术的死亡率已经显著下降，在世界范围内的许多大的胰腺诊疗中心，死亡率都在2%以下，但胰腺手术的术后并发症仍然很常见，并且影响高达40%的患者手术后的辅助化疗。推荐患者寻找经验丰富的胰腺外科专家进行手术，推荐患者参加临床试验。在过去的十年中，胰腺微创手术的适用范围不断扩大。一些研究已经报道了良好的结果；然而，另一些研究提到了对手术安全的担忧，特别是腹腔镜胰十二指肠切除术。在任何情况下，微创外科医生开展腹腔镜胰腺手术，都需要需要经过严格的专门培训，并且需要有开放胰腺外科手术的经验，以确保微创技术在临床实践中安全使用。更重要的是，微创不是最终目的：患者的长期生存、良好的肿瘤学结局才是胰腺微创外科医生应该念兹在兹的大事。8.2病理严格的病理诊断对准确的预后判断及确定合适的辅助治疗方案是必不可少的。尽管美国病理学会和NCCN就胰腺癌手术标本的病理分析的标准方案制定了指南，但由于该方案中的模糊性和各机构之间的依从性程度不同，术后病理诊断并不完全统一。外科医生和病理科医生之间应该建立良好的沟通，不同的手术切缘外科医生要做好标记，通常使用不同颜色的标记笔以示区分(具体建议可参考Tempero等人在美国病理学会作的报告)。手术切缘阳性的定义标准在不同机构之间也有不同：美国的大多数中心定义为手术切缘无肿瘤浸润（R0切除），即“0mm标准”，而在欧洲定义为，手术切缘内1mm无肿瘤浸润（R0切除），否则就定义为手术切缘阳性，即“1mm标准”。正因如此，不同机构报道的R0切除率就存在巨大差异。这一区别对于判断预后具有重要意义，因为切缘距肿瘤的距离与局部复发和长期生存密切相关。病理报告还应包括肿瘤最大直径(用于分期)、组织学亚型、肿瘤分级以及是否有淋巴血管或周围神经浸润。对于那些接受过新辅助化疗的患者，有多种组织病理学系统来评估治疗效果。与其它实体肿瘤不同，胰腺癌的新辅助治疗效果与预后之间的关系尚不明确，可能是由于缺乏标准的评估体系所致。对于接受胰腺癌根治性手术切除的患者来说，最重要的预后因素是是否有淋巴结转移，以及转移的淋巴结数占总淋巴结的比例。由于阴性淋巴结的数量和淋巴结总数影响肿瘤分期及生存预测，所以美国病理学建议，所有胰腺癌根治手术切除标本至少包涵12个淋巴结以供显微镜下病理评估。一些研究团队主张病理报告还需包含特定淋巴结组的受累情况，例如第八组淋巴结（肝动脉旁淋巴结）是否有转移；然而，根据回顾性研究中相互矛盾的数据，这种做法仍然存在争议。所以目前胰腺癌手术切除标本的病理报告，没有强行规定需要报告特定淋巴结组别的受累情况。8.3辅助化疗胰腺癌仅仅接受手术治疗的中位总生存期（OS）才11~20个月-----可见胰腺癌辅助化疗不可或缺。目前，NCCN和ASCO都建议对所有胰腺癌手术切除的患者进行6个月的全身辅助化疗。多项随机临床试验表明，使用各种以氟嘧啶为基础的化疗可以持续改善中位OS和无病生存期(DFS)。目前，关于化疗药物的最佳选择主要来源于转移性胰腺癌的临床试验研究。下面表6概述了胰腺癌辅助化疗方案的研究进展。表6：可切除胰腺癌的辅助化疗临床评价最近进行的PRODGE 24临床试验(在手术切除的胰腺癌患者中进行的三期临床试验，比较术后辅助化疗方案：改良FOLFIRINOX化疗方案与吉西他滨的优劣)显示，与吉西他滨相比，改良FOLFIRINOX化疗方案的DFS提高了近9个月(HR：0.58；95%CI，0.46-0.73[P<.001])，从而一举奠定改良FOLFIRINOX化疗方案在胰腺癌术后辅助化疗中的江湖地位，持续多年的吉西他滨一线化疗方案走下神坛，沦为“次优选择”。然而，在APACT临床试验中(在手术切除的胰腺癌患者中进行的三期临床试验，试验编号NCT01964430，比较术后辅助化疗方案：吉西他滨联合纳米-紫杉醇化疗方案与单独使用吉西他滨的优劣)，吉西他滨联合纳米-紫杉醇化疗方案未能达到提高DFS。辅助化疗的耐受性仍然是一个限制，患者通常接受的剂量低于计划剂量的50%。这一结果反映了胰腺切除术后辅助化疗的毒性较高，很多患者不能耐受完整的化疗方案。这导致许多中心调整了治疗策略，从辅助化疗转向系统治疗，如下所述。8.4放疗尽管系统治疗在术后胰腺癌患者中的作用已经得到了很好的验证，但术后辅助放疗是否能延缓疾病进展、进而提高生存率仍然有争议。43名胃肠道肿瘤患者临床试验研究的初步结果表明，放化疗有很大益处，但随后的随机对照试验未能重现这一结果，可能是因为这项研究纳入了辅助化疗，后来这一研究方案被确立为欧洲胰腺癌试验1(ESPAC-1)的标准治疗方案(表7)。表7：可切除胰腺癌的辅助放疗临床评价虽然目前没有一级证据支持辅助放疗在胰腺癌中的作用，但来自SEER和国家癌症数据库的多项、大型的、回顾性、观察性的数据表明，接受辅助放疗的患者，特别是术后病理显示淋巴结转移阳性或手术切缘显微镜下阳性的患者的OS有所改善。因此，在许多中心，这些术后可能转移复发的高危险胰腺癌患者都推荐使用辅助放化疗。肿瘤放射治疗学组(Radiation Therapy Oncology Group ，RTOG)正在进行3期临床试验(评估联合Erlotinib和放化疗作为胰头癌的术后辅助治疗临床疗效)，患者入组条件是：R0或R1切除后接受多次辅助化疗后，无明显疾病进展，这些患者随机分为二组，一组接受序贯放化疗，一组仅接受化疗。入组时间为：2009~2018年，主要观察终点是总生存期(OS)，并根据肿瘤大小、肿瘤切缘、术前CA19-9水平、辅助化疗方案对患者进行了分层处理，其结果相当令人期待。为了使辅助放射治疗技术规范化，RTOG制定了放疗操作指南。放射治疗的关键覆盖区域为：吻合口周围(胆肠吻合口、胰肠吻合口、胃肠吻合口区域)，以及肠系膜上动脉、腹腔动脉干、主动脉旁区域。放射治疗照射的区域由正常组织组成，最大放射剂量由放射敏感的腔内器官(胃、十二指肠和空肠)的耐受性决定。图5显示了各个部位能耐受的最大放射剂量。放射治疗平均5~6周为一个疗程，放射总剂量为50~54Gy。考虑到各种限制因素，新辅助治疗方案应该靶向胰腺肿瘤本身，最大限度地避免损伤正常组织。下面将更详细地讨论这些方法。8.5新辅助化疗由于胰腺癌术后复发率高，接受手术切除和辅助化疗后的胰腺癌患者5年生存率约为25~50%。正基于此，新辅助化疗在可切除胰腺癌患者中进行了临床试验，其优点如下：1，早期治疗隐匿性微转移灶，2，避免对进展迅速的肿瘤进行不必要的手术切除,3，提高手术切缘阴性（R0切除）的概率，4，与术后辅助治疗相比，提高了化疗效果。在缺乏明确指南的情况下，目前考虑对可切除胰腺癌患者进行新辅助化疗的临床标准是：1，原发肿瘤巨大，2，CA19-9明显高(>1000U/mL)，3，胰周淋巴结转移或影像学提示疾病进展。几项随机临床试验正在进行中，以更全面地评估新辅助治疗和术后辅助治疗在可切除胰腺癌患者中的作用，最终目标是更有效地针对微转移病灶。PREOPANC-1临床3期试验结果表明(术前放化疗VS立即手术，治疗可切除和临界可切除胰腺癌患者：多中心随机对照临床试验研究，荷兰国家临床试验编号NTR3709)，术前放化疗组患者的生存期更长。在这项研究中，246名患者被随机分为二组，第一组(A组)：立即手术和术后6个周期的辅助吉西他滨化疗，第二组(B组）：术前放化疗，包括3个周期的吉西他滨化疗，第二个疗程联合放射治疗，36Gy/15次，然后接受手术和术后4个周期的吉西他滨化疗。在接受手术切除的患者中，这项研究显示，B组患者的中位OS为35.2个月，而A组为19.8个月(P=0.029)。来自国家癌症数据库(2006-2012)的I期或II期胰腺癌手术切除患者的随访数据同样支持该结果。与立即手术相比，新辅助化疗后患者生存期增加(中位生存期，26个月VS21个月，[P<.01])，这进一步支持了新辅助化疗方案。新辅助治疗中，放射治疗的作用仍然存在争议。9临界可切除胰腺癌（BRPC）9.1治疗策略临界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer ，BRPC）患者没有远处转移病灶，但由于肿瘤靠近或累计重要的静脉（门静脉）和/或动脉（肝动脉、腹腔干等）结构，手术切除很难保证切缘阴性。临界可切除胰腺癌的治疗目标是尽最大可能增加手术切缘阴性的机会。虽然目前没有一级证据提供临界可切除胰腺癌的最佳治疗方案，但几项前瞻性的2期临床试验结果证明了新辅助治疗的可行性和有效性，该方法包括新辅助化疗后再进行放疗或同时进行放化疗。新辅助治疗后没有远处转移或局部进展的患者接受手术探查并切除肿瘤。更多内容可以关注海海个人微信公众号：胰路向前。肿瘤单臂临床试验联盟(Alliance)A021101试验(术前化疗和放疗，然后再吉西他滨辅助化疗，试验编号 NCT01821612)招募了23名BRPC患者，这些患者在术前接受了新辅助化疗方案为改良FOLFIRINOX，新辅助放化疗(50.4Gy/28次)治疗。23例患者中有15例(68%)接受了手术切除，R0切除率高达93%，新辅助治疗并不妨碍接下来的手术切除。马萨诸塞州总医院的研究人员进行了一项2期临床试验，评估接受8个周期的FOLFIRINOX加短程或长程卡培他滨新辅助化疗患者的R0切除率。结果显示：接受手术的患者的R0切除率为97%，中位PFS为48.6个月，2年OS率为72%，远远超过以前公布的历史结果。更重要的是，几项回顾性研究显示新辅助治疗R0切除率高(88%-96.7%)，且毒性低，其中一项研究特别显示，与单纯新辅助化疗相比，联合新辅助放化疗可改善局部控制和OS。在德克萨斯大学MD安德森癌症中心接受新辅助化疗(31例)或新辅助放化疗(227例)的BRPC患者的临床试验中，接受新辅助放化疗的患者显著改善了R0切除率(91%VS79%)、淋巴结阳性切除率(3%VS23%)和局部复发率(16%VS33%)，但OS差异不显著(33.6个月VS26.4个月)。虽然早期数据显示联合新辅助放化疗治疗胰腺癌的重要性，但还缺乏高质量的（前瞻性、随机、对照的）临床试验数据。9.2化疗BRPC中化疗药物的选择与在可切除和转移性胰腺癌患者中的化疗药物选择相同。通常，如果没有远处转移的证据，患者在接受放疗、化疗或直接手术前接受2~6个月的新辅助化疗。如果术前6个月的化疗疗程没有结束，那么术后继续原方案化疗。治疗的目标是通过降低原发肿瘤的分期来提高手术切除率，减少微转移灶，并避免对具有侵袭性、转移生物学的患者进行手术。支持该方法的唯一数据来自上面讨论的PREOPANC-1临床试验，该研究纳入了可切除和临界可切除的胰腺癌患者，结果显示与直接手术相比，术前给予吉西他滨和放化疗改善了OS和DFS。NCCN指南现在推荐对所有临界可切除的胰腺癌患者进行新辅助化疗。正在进行的SWOG-S1505和A021501试验正在评估3或4个月的术前化疗效果，而马萨诸塞州总医院完成的临床2期试验结果也肯定了新辅助治疗。尽管大多数胰腺诊治中心对使用新辅助治疗的总体目标和方法是类似的，但在缺乏一级证据情况下，关于新辅助治疗的最佳治疗时机以及治疗顺序几乎难以达成共识。9.3放疗BRPC患者接受新辅助放疗或化疗的目的是增加R0切除率，并改善长期的局部控制。最常见的放疗方案是，每天1.8~2Gy的标准剂量，持续5或6周，放疗照射区域为：肿瘤、肿瘤-血管界面和区域淋巴结。对于BRPC患者而言，肿瘤邻近血管区域的放疗剂量递增已被证明是可行和安全的，并可能提高手术切除率和生存率。由于肿瘤体积是可检测确定的，新辅助治疗方案中的放射治疗也可以采取低次数方案，即在较少的治疗次数中增加每日放射剂量，由更方便和更便宜的5-15次放疗方案。该方案即用于前述PREOPANC-1临床试验中，入组的是BRPC患者。该化疗方案还没有与传统的化疗方案进行随机对照的比较，其效果还需要后续临床检验。立体定向体部放射治疗（SBRT）的使用在全国范围内正在增加，照射区域主要靶向肿瘤和肿瘤-血管界面。由于边缘小，剂量下降快，SBRT需要额外的措施来确保目标定位、运动管理和日常成像，以验证治疗可以安全有效地进行(图6)。SBRT在局部晚期的胰腺癌治疗数据表明，生存率接近于标准治疗方案，并且很少出现3级以上的毒性反应。美国放射肿瘤学会临床实践指南提供了一项建议，作为包括化疗在内的新辅助治疗方案的一部分，对临界可切除的胰腺癌患者进行常规或低次数放疗方案，一般将SBRT的使用限制在如下患者：胰腺肿瘤较小，肿瘤距离胃肠道粘膜边缘≥1 cm且没有淋巴结受累表现。9.4手术当肿瘤附着或侵犯关键血管时，胰腺癌切除确保手术切缘阴性充满挑战。血管切除和重建增加了手术的复杂性。在此情况下，血管切除和重建的关键是术前拥有高质量的影像学图片，以帮助医生制定手术策略，同时主刀医生最好拥有胰腺手术和血管手术方面的丰富经验。考虑到这种手术的复杂性和围手术期并发症风险的增加，这一类手术应该只在高容量胰腺诊治中心进行，并且主刀医生必须有丰富的经验来完成这种复杂的手术和处理术后可能出现的手术并发症。肠系膜上静脉/门静脉切除重建的手术价值已经得到确认。由于手术经验的增加，静脉切除重建目前在高容量胰腺诊治中心是安全和标准化的。在2项荟萃分析中，比较胰十二指肠切除术伴门静脉切除重建和不伴门静脉切除的二组患者生存率，结果显示二组之间生存率没有差异。此外，通过几项研究结果显示，胰十二指肠切除术伴门静脉切除重建的患者比那些没有接受手术或接受R2切除的患者存活率更高。一般来说，手术切缘阴性或阳性是重要的生存预测因素。10局部进展期胰腺癌（LAPC）10.1治疗策略局部进展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer ，LAPC)占新诊断胰腺癌病例的30%，由于邻近关键血管的受肿瘤侵犯，手术被认为无法完整切除肿瘤。目前指南建议LAPC患者尽可能参加临床试验，或者在没有临床试验的情况下，建议通过多学科综合诊治小组（MDT）进行非手术治疗。目前，由于LAPC患者通常被认为无法治愈，其治疗标准与转移性胰腺癌类似，至少进行6个月的化疗。目前，没有随机数据支持对这些患者进行肿瘤局部治疗，但更多的研究聚焦在重新评估化疗结束后而没有远处转移的患者。我们以下作逐一回顾。10.2化疗化疗是LAPC患者治疗方法里面的支柱，因为大多数患者永远不会再有手术切除的机会，而且LAPC患者发生远处转移的风险非常之高。治疗的目标是控制疾病进展，减轻症状，维持生活质量。对于一部分患者而言，化疗可使肿瘤缩小，并将无法手术切除的肿瘤转变为可以手术切除。LAPC患者的一线治疗方案，类似于转移性胰腺癌或可切除胰腺癌的化疗方案，即FOLFIRINOX化疗方案或吉西他滨加纳米-紫杉醇，尽管还缺乏随机对照数据的支持。使用这些方案的建议是基于回顾性数据或从上面讨论的MPACT和PRODGE 4/ACCORD 11临床试验结果推断出来的。最近的一项荟萃分析显示FOLFIRINOX对LAPC患者有潜在的生存获益。此外，SCALOP临床2期试验(多中心随机研究，化疗后卡培他滨配合高剂量或标准剂量放疗治疗无转移的局部进展期胰腺)和LAP07临床3期试验(多中心随机临床3期试验，吉西他滨加或不加放化疗和加或不加厄洛替尼治疗局部进展期胰腺癌)的结果都显示，大多数胰腺癌患者病情进展，这更提示我们联合化疗的重要性。因此，所有LAPC患者都应该积极考虑进行联合化疗，除非是患者一般身体状况较差或不能耐受化疗药物的毒性反应。在这些患者中，可以考虑调整用药剂量或使用毒性较小的化疗方案。10.3放疗虽然放射治疗是实现LAPC局部肿瘤控制的理想方式，但放疗在不可切除胰腺癌中的作用是有争议的，因为从历史上看，技术限制和器官耐受性阻止了放疗在中央腹部器官的应用。LAP07临床试验最初将450名患者随机分为吉西他滨单独组和吉西他滨加厄洛替尼组，如果肿瘤没有进展，则随机接受相同的化疗或放化疗。采用常规放疗方式，给予胰腺和胰周淋巴结54Gy/30次放疗，同时使用卡培他滨，尽管局部进展率有降低(32%比46%)，但总OS没有改善，因此放射治疗从治疗方案中剔除。也许这些结果并不令人惊讶，因为所提供的放射剂量不足以进行消融肿瘤。尽管LAP07的结果不支持放疗，但目前的ASCO指南还是强烈建议在化疗后6个月病情稳定的患者或因毒副作用而不能耐受进一步化疗的患者进行放疗或SBRT。多种技术的进步，包括4D运动管理，改进的图像质量，以及实施加强放射治疗和质子治疗，已经允许将正常组织(即肝脏、小肠、胃)中不需要的放射剂量降至最低。早期的消融性(生物有效剂量[BED]>100)SBRT研究报告肿瘤控制良好，但也伴有胃肠道急性或延期毒性增加。在77.2-97.9Gy生物有效剂量范围内使用高剂量传统方式或低剂量放疗方式(15次)，导致生存率远远超过历史对照，其3年和5年OS率分别为35%和18%。此外，使用MRI引导的放射治疗，放疗剂量>70Gy显著改善了OS(常规剂量组的OS中位数为8.8个月，而高剂量组达不到)。放疗剂量为75Gy/25次，67.5Gy/15次，50Gy/5次，可提供约100Gy的生物有效照射剂量，并显示出在特定选择人群中有效证据(图7)。图7：一位63岁女性局部进展期胰头癌接受辅助放化疗另外，放射还可能在此发挥重要作用：不可切除胰腺癌转化为潜在可切除胰腺癌，就像BRPC一样。在马萨诸塞州总医院最近进行的一项2期单臂临床试验中，用新辅助剂FOLFIRINOX、氯沙坦和放化疗(大多数患者采用常规的5-FU或卡培他滨)优化新辅助治疗反应，使接受手术切除的患者(42名患者)获得了前所未有的69%的R0切除率和33个月的中位OS。选择放疗的一个关键决定因素是肿瘤可切除的可能性，因为那些有广泛血管受累的患者更有可能从放疗中受益，而不是新辅助化疗。在缺乏高质量的证据支持使用放疗治疗局部进展期胰腺癌情况下，当前的美国放射肿瘤学会临床指南对放疗的适应症提供了有条件的推荐。10.4手术随着胰腺手术联合血管切除重建的患者预后的改善，以及新辅助联合治疗方案变得更有效，人们越来越有兴趣重新定义LAPC患者，因为他们可能会从更积极的手术方式中受益。新辅助治疗后，可能很难准确评估其治疗效果，研究显示切除率从12%到60%不等。虽然有些患者（大约10%-25%)在新辅助治疗后可能降期到临界可切除或可切除的临床分期，但人们越来越认识到，影像学上对手术可切除性的判断有其局限性，因为新辅助治疗后胰腺组织存在纤维化改变，手术难度呈指数性增加，单从影像学上难以判断，很多有经验的胰腺外科医生往往都有被新辅助治疗后的影像学片子“坑”的经历：打开腹腔，面对纤维化的胰腺傻眼，心中一千只草泥马奔腾而过。一般来说，这些手术都持续时间较长，失血量较多，术后并发症和死亡率也相对较高，特别是在联合切除重建腹腔动脉干或肠系膜上动脉时(图8)。图8：临界可切除和不可切除胰腺癌在最近的几个单中心研究中，结果表明这些患者中的有一些可以成功地接受R0切除术，与接受非手术治疗的患者相比，这一类患者生存率可能更高。不同的外科医生和不同的医疗中心对LAPC的可切除性的定义是不同的，这取决于医生的专业水平以及医生进行这类复杂手术的意愿。考虑到Whipple术和复杂血管切除重建相关的并发症和死亡率，对患者进行谨慎选择是非常必要的，这类手术应该由丰富手术经验的胰腺外科专家主刀。在缺乏明确指南的情况下，这类手术应谨慎实施，最好满足如下条件：实施4~6个月的新辅助治疗，肿瘤近期无进展、CA19-9水平稳定或改善、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分棒棒哒(≤1分)。11治疗后随访根据NCCN的指南，在完成局部和系统治疗后，患者在前两年每3~6个月随访一次，以后每6~12个月随访一次。随访应包括病史询问和体格检查，特别要关注患者症状，如体重减轻、厌食、疲劳和疼痛。实验室检查可以按常规进行，如血常规、血生化和肝功能检查，因为这些检查结果可以作治疗前后的对比，以提醒医生治疗是否有效或是否出现新的转移病灶。影像学监测包括胸部、腹部、盆腔CT或MRI检查，并进行治疗前后对比，以确定是否有复发或转移。如前所述，CA19-9可以用来监测某些胰腺癌患者的治疗反应和复发（2B类推荐）。一般身体状况良好的患者推荐加入临床试验，如果可能的话，进行下一步合适的系统治疗。如果一般身体状况不佳，不能耐受系统治疗，此时应该予以支持性(或姑息性)治疗。12胰腺癌相关的并发症处理虽然治愈胰腺癌仍然是临床医生和实验室研究优先考虑的事情，但胰腺癌的高死亡率提醒医生不要忽视支持性治疗的重要性。例如，静脉血栓栓塞(VTE)，包括深静脉血栓形成和肺栓塞，在胰腺癌患者中很常见，并增加了患者的并发症发生率和死亡率。两项大型随机研究，FRAGEM试验(局部进展期和转移性胰腺癌的化疗-抗凝[吉西他滨-达肝素钠]与单独化疗[吉西他滨]的II期研究；试验编号NCT00462852)和CONKO004试验(在门诊胰腺癌患者中强化化疗和同时使用肝素治疗的研究；试验编号NCT01945879)，随机选择不可切除或转移性胰腺癌患者，对比使用或不使用低分子肝素抗凝剂的临床效果：FRAGEM试验使用达肝素钠，每日剂量200IU/kg，连续4周，然后降至150IU/kg，连续8周，而CONKO-004试验使用依诺肝素，每日剂量1 mg/kg，连续4周。这两项研究都显示静脉血栓栓塞风险和死亡率的降低，而出血不良事件并没有增加。ASCO指南推荐使用低分子肝素预防静脉血栓栓塞，根据最近使用Xa因子抑制剂的有效性和安全性的报告，推荐对所有Khorana评分≥为2分的胰腺癌患者，使用Xa因子抑制剂（阿哌沙班或利伐沙班）。更多内容可以关注海海个人微信公众号：胰路向前。无论胰腺癌患者的肿瘤分期和预后如何，尽早给予支持治疗可以改善患者的社会、心理和身体健康，降低生命末期的医疗干预频率，并最终提高生存率。虽然支持治疗对总生存期影响不大，但目前化疗确实能显著改善疼痛、睡眠障碍、食欲、胃肠不适和情绪功能等症状。总的来说，在胰腺癌治疗期间，患者体验和对健康的感知的多个维度都被纳入更广泛的健康相关的生活质量(HRQOL)概念中的患者相关结果测量，而对该指数的测量是该患者群体研究和临床护理的重要组成部分。如前所述，胰腺癌的最初症状是模糊的和不一致的。有些症状主要是由肿瘤局部侵袭和正常解剖结构的改变(如腹痛、黄疸)引起的，但许多症状是身体对疾病作出的保护性反应。这种对疾病的保护性反应有助于保护宿主应对严重的生存挑战，如感染和创伤。嗜睡、食欲减退、发烧和肌肉酸痛在短期内对人体有益，但长期持续，对人体会产生不良后果。值得注意的是，大约80%的胰腺癌患者会有“恶病质”症状，具体表现为：严重体重下降、肌肉萎缩、脂肪消耗和厌食。虽然肿瘤负荷本身就可能使人虚弱，但即使是小的胰腺肿瘤也能诱发恶病质，高达30%的胰腺癌患者直接死因就是恶病质。不幸的是，尽管最近的临床试验前期数据提供了一些希望，但目前还没有有效的办法治疗恶病质。目前治疗恶病质的标准疗法是醋酸甲地孕酮，它确实能适度改善食欲和生活质量，但对总生存期没有影响。最后，综合干预策略(如术前增加营养)旨在提高患者康复能力，在其它肿瘤中显示出些许希望，但在胰腺癌中未得到证实。营养不良在胰腺癌患者中很常见，但可能是由各种潜在的病理因素导致的。由原发疾病和化疗引起的恶心，最有效的治疗方法是5-羟色胺3型受体拮抗剂和非典型抗精神病药物(如奥氮平)，还有一些研究表明大麻素也能有效治疗恶心。即使没有恶心的症状，患者也经常主诉食欲不振，这种症状是由中枢神经通路引起的，不同于引起恶心的那些中枢神经通路。营养不良也会因吸收不良导致，吸收不良最常继发于胰腺外分泌功能不足。胰酶替代疗法有助于改善胰腺外分泌功能不足，并通过减少胃肠道症状提高生活质量。吸收不良也会因胆道梗阻引起，高达90%的胰腺癌患者会出现胆道梗阻。与胰酶替代疗法类似，解除胆道梗阻还可以改善食欲不振、瘙痒和疲劳。总之，仔细关注胰腺癌患者的营养状况可以改善他们的生存率和生活质量，因此专家建议尽早给予胰腺癌患者营养支持治疗。疲劳是肿瘤患者的常见症状，疲劳的原因有很多。大多数研究都显示胰腺癌患者疲劳症状常见。针对癌症相关的疲劳症状治疗措施多种多样，从心理安慰到药物治疗(如皮质类固醇、哌醋甲酯)，但都没有显示出明显益处。一些证据表明，冥想和锻炼身体可能会使患者受益，但这些益处并不明显，而且各种研究结果前后并不一致。虽然人们已经认识到胰腺癌患者会有情绪障碍、疲劳和认知衰退等症状，但是人们通常认为，与患者的心理负担和化疗毒性反应相比，这些症状都不值一提。但是，现在已经明确，这些症状会对患者的大脑产生有害影响。此外，这些症状是导致健康相关的生活质量（HRQOL）下降的重要原因，并且可以独立预测胰腺癌患者的5年生存率。尽管胰腺癌患者情绪障碍的真实发病率存在争议，但它可能远远高于健康人群，一些研究报告显示1/3~1/2胰腺癌患者中有情绪障碍。临床医生应该对此保持高度敏感，并定期对胰腺癌患者进行抑郁症的筛查，如果确诊抑郁症，就需要对患者进行治疗。新兴技术（如电子病历报告）有望成为评估HRQOL和提供支持治疗的更有效、更标准化的方式。未来的临床护理和研究也将受益于实时记录患者症状的现代方法的出现，特别是当与更客观的日常活动数据相结合时(例如日常活动电子记录设备)。有研究已经在其它肿瘤患者身上证明了这些电子记录设备在改善患者症状、降低医疗费用、提高总生存期方面的有效性，这表明这些技术也将可能造福胰腺癌患者。更多内容可以关注海海个人微信公众号：胰路向前。13结论当人类进入21世纪的第三个十年，胰腺癌的故事仍然朝着两个方向继续。一方面，胰腺癌的预后一如既往的令人失望，进展也远远落后于其它实体肿瘤。尽管胰腺癌的发病率并不算高，但预计到2030年，胰腺癌将成为癌症死亡的第二大原因。2020年被诊断为胰腺癌的患者绝大多数将死于该疾病。另一方面，胰腺癌患者的5年生存率将首次超过两位数。由于系统治疗效果的改善，早期诊断的患者比例的增加，可切除胰腺癌患者和局部进展期、远处转移胰腺癌患者之间的预期存活率的真正差距正在扩大。展望未来，我们正致力于发展监测方法和影像学创新，以改进胰腺癌的早期发现，从而增加可被治愈的早期胰腺癌患者比例。同时，精准肿瘤学的发展带动了系统治疗的进步，以及对生活质量日益关注，有望改善胰腺癌患者的总体寿命和疾病无进展时间。在这些创新的共同推动下，我们可能正恰逢其时，胰腺癌的未来正等待着我们去改变。2020年09月16日初稿，2020年10月05日13:20终稿，海海（djt40117）原创于上海，初载于海海个人微信公众号：胰路向前。2020年10月05日2694
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韩鸿彬主任医师 河科大第一附属医院 胃肠肿瘤外科 胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，近年来其发病率及病死率呈现出逐渐升高的趋势，预计至本世纪30年代末，其病死率或将跃居成为肿瘤相关死亡第2位。既往观点认为“单纯外科手术”是唯一可能治愈胰腺癌的治疗方式，但由于肿瘤起病隐匿以及复杂的解剖学毗邻，导致胰腺癌总体手术切除率低、术后复发或转移发生率高，患者的远期预后其实并不理想，总体的5年生存率仅为5%。 为改善这种情况，同时得益于化疗、放疗、免疫治疗等多种治疗方法的发展，近10年来，一种新的多学科团队联合下的"综合诊疗"模式逐渐动摇并取代了以往的“单纯手术”模式。新模式下的胰腺癌治疗，提倡以疗效为导向，以循证医学为基础，采取多学科、多模式、多手段联合的方式，为患者早期制订个体化、规范化、连续性的综合治疗方案，最大程度地使患者生存获益。在各种治疗方法中，药物治疗的进展最为显著，本文将从以下几方面对2019年胰腺癌治疗领域中药物治疗相关进展进行总结。 一 可切除胰腺癌（RPC）新辅助治疗 进展1 JSAP-05研究（ASCO，2019）共纳入362例RPC患者，随机分为新辅助治疗组（吉西他滨+替吉奥，GS）和直接手术组。主要研究终点为总生存时间（OS），两组分别为36.7个月和26.6个月（P=0.015）。 新辅助化疗组在围术期安全性方面与直接手术组相当，两组在手术时间、术中失血、术后并发症发生率以及围手术期死亡率上均无显著性差异。与直接手术组相比，新辅助化疗组原发肿瘤中活肿瘤细胞显著减少（p2020年03月29日2375
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邱立新副主任医师 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。KRAS基因是科学家从人体内发现的第一个癌基因。早在1982年，科学家从人膀胱癌细胞系中克隆到了第一个癌基因，并很快确定这个癌基因是KRAS。后来进一步的研究也发现了KRAS突变致癌的原因，KRAS基因负责编码并制造一种称为K-Ras的蛋白，该蛋白属于MAPK/ERK信号通路途径（RAS-RAF-MEK-ERK通路）的一部分。因此KRAS基因就像人体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦KRAS基因发生突变，第12位氨基酸从甘氨酸变成了缬氨酸，这种变化会改变KRAS蛋白质的结构并使其一直处于激活状态，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。各癌种突变情况在各个瘤种中都有患者携带者着KRAS基因突变，这包括：肺癌5-15%的亚洲肺癌患者中携带KRAS基因突变结直肠癌36-40%的结直肠癌患者携带KRAS基因突变胰腺癌约90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变其他在子宫内膜癌、皮肤癌、多发性骨髓瘤等患者中，也均发现有患者携带KRAS基因突变KRAS突变的患者生存期要远远低于没有发生KRAS突变的患者。但是KRAS突变蛋白结构复杂，难以靶向，KRAS突变肿瘤由于生物学性质的多样性很难通过一种治疗手段达到有效的治疗。目前暂时还没有专门针对KRAS突变的靶向药物上市，因此，研发针对KRAS突变的靶向药物确实是迫在眉睫。1、KRAS抑制剂AMG510该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者，包括14例非小细胞肺癌患者，19例结直肠癌患者，2例其他类型肿瘤患者，按照给药剂量分为4个队列，分别给予AMG 510 每日1次180， 360， 720，960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者肿瘤缩小（PR），4例患者病情停止进展（SD），这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组患者中的客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）90%。为后线无药可用的KRAS突变的NSCLC患者带来了曙光！为了进一步实现双靶联合更好的治疗效果，AGM510和SHP2抑制剂RMC-4630联合治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤。在上周的Natue中的体外研究就发现AMG510和RM的另一个SHP2抑制剂RMC-4550联合时产生较强的协同效应抑制肿瘤细胞（分数越高协同越强）。2、KRAS抑制剂MRTX849MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和阑尾癌患者时表现出一定的安全性和抗癌活性。其中6名非小细胞肺癌患者，3名患者肿瘤缩小，3名患者稳定；4名肠癌患者，1名肿瘤缩小，3名患者稳定；2名阑尾癌患者，疾病均稳定；12例疗效可评价的患者，抗癌控制率高达100%。3、泛KRAS抑制剂BI 1701963不论是AMG510还是MRTX849都是作用于KRAS G12C基因突变，除了KRAS-G12C外，还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长，其中包括KRAS-G12D、KRAS-G12V及KRAS-G13。勃林格殷格翰公布了BI 1701963新型口服泛KRAS抑制剂的临床前研究数据。勃林格BI 1701963是一款口服的特异性SOS1抑制剂，它通过与SOS1蛋白的结合来抑制KRAS的活性。BI 1701963通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能够帮助激活KRAS。无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。同时泛KRAS抑制剂和MEK抑制剂联合可双重阻断KRAS通路，有望进一步提高疗效。中国将参与该化合物的全球早期同步开发。4、免疫治疗PD-1/PD-L1对KRAS突变的NSCLC有效标题：抗PD-1 / PD-L1免疫疗法在KRAS突变型非小细胞肺癌中的优异疗效与炎症表型和增强的免疫原性相关本篇文章从临床实践以及肿瘤的发生机制上阐述了KRAS突变的NSCLC为何免疫治疗有效。研究表明KRAS突变与炎性肿瘤微环境和肿瘤免疫原性相关，从而导致对PD-1阻断的优异反应。实际上，KRAS突变显示PD-L1 + / CD8 + TILs的比例增加，这表明KRAS突变的肿瘤表现出具有适应性免疫抵抗的炎性表型。此外，还发现KRAS突变与更高的TMB相关。所有这些因素以前都被证明是PD-1封锁免疫疗法的预测性生物标志物。此外，鉴于吸烟史会影响NSCLC的免疫特征和TMB，我们基于PD-L1和CD8 + TILs分析了NSCLC吸烟者的KRAS突变状态与肿瘤微环境之间的关系。具有KRAS突变的吸烟者的炎症表型和高TMB的存在进一步支持了KRAS突变是与炎症肿瘤微环境和肿瘤免疫原性相关的主要变量。几项研究揭示了当吸烟者时，KRAS突变的肿瘤更有可能表达PD-L1 。另一项研究报道PD-L1被KRAS突变上调，该突变通过p-ERK信号通路介导。此外，一些研究报道癌基因激活可以诱导PD-L1表达，代表先天免疫抵抗。 PD-L1在肿瘤细胞上的表达可以诱导为对T细胞反应有反应性，也可以通过致癌信号组成性表达。因此，在研究PD-L1表达时考虑CD8 + TIL的存在与否及其密度已经变得重要。进一步研究了PD-L1表达与CD8 + TIL密度相结合的预后效果，并证明KRAS突变型肿瘤比KRAS野生型肿瘤具有更多的T细胞浸润。最近的研究已经确定，高TMB代表基因组不稳定，这会诱导产生更多的新抗原来募集免疫细胞。此外，高TMB被证实与KRAS突变型NSCLC中的吸烟和DNA复制及DDR基因受损有关。总之，这些结果可以解释为什么KRAS突变易受免疫疗法的影响。5、FAK抑制剂Defactinib治疗KRAS突变的NSCLC标题：Defactinib（VS-6063）在之前治疗的晚期KRAS突变型非小细胞肺癌中的2期研究Defactinib（VS-6063）是一种选择性的FAK口服抑制剂。根据TP53或CDKN2A改变的存在或不存在，将先前接受过晚期KRAS突变NSCLC治疗的患者前瞻性分配到四个分子定义的队列之一，并接受defactinib 400 mg口服BID的治疗，直至疾病进展或无法耐受的毒性。主要终点是12周时的无进展生存期（PFS）。结果：55例患者入组。 平均年龄为62岁； 51％是女性。 先前治疗的中位数为4（范围1-8）。 15名（28％）患者达到了12周的PFS终点，其中一名患者获得了部分缓解。 PFS中位数为45天。 临床疗效与TP53或CDKN2A状态无关。 最常见的不良事件是疲劳，胃肠道和胆红素升高，严重程度通常为1或2级。结论：在经过大量预处理的KRAS突变型NSCLC患者中，defactinib单药治疗显示出适度的临床活性。 功效与TP53和CDKN2A无关。 Defactinib一般耐受良好。说了这么多，相信大家对于KRAS突变也有了更进一步的认识。最后文末设置了一些超链接，都是之前邱医生发过的靶向治疗和免疫治疗的文章。对于靶向治疗、免疫治疗以及相关临床试验感兴趣的朋友可以点进去，查看更加详细的信息。另外，也可以直接来咨询我，添加微信或者关注公众号，能帮到您是我最大的荣幸。更多文章点击这里晚期肿瘤长期生存，维持治疗是关键！ALK靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MET靶点介绍、相关治疗药物及临床研究BRAF靶点介绍、相关治疗药物及临床研究MSI相关介绍、治疗药物及临床研究免疫治疗的十万个为什么非小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼小细胞肺癌国内外治疗方案大比拼2019年11月20日21271
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