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漆洪波主任医师 重庆市妇幼保健院 产科 作者姓名：罗 欣，漆洪波 作者单位：重庆医科大学附属第一医院产科, 重庆市高危妊娠诊治中心，重庆400016 基金项目：国家重点研发计划（2016YFC1000407）；国家自然科学基金重点国际合作项目（81520108013）；国家自然科学基金面上项目（81771613） 摘要：近20年来，我国为降低早产发病率，改善早产儿结局不懈努力，取得了令人瞩目的成就，但由于中国人口基数庞大，早产的数量仍不容小觑。加之早产和分娩启动的机制至今仍未完全阐明，区域内早产诊疗水平和早产儿救治水平存在较大差异，在一定程度上制约了早产诊治水平的提高。对我国围产医学工作者而言，进一步降低早产率，改善早产儿远、近期结局，依旧任重而道远。 关键词：早产；诊断；治疗；产前使用糖皮质激素；脐带延迟结 早产是导致围产儿以及5岁以下儿童死亡的主要原因。世界卫生组织（WHO）将每年的11月17日定为“世界早产日”，以期引起全球对早产的重视，并将早产列为截止到2025年改善全球新生儿健康并防止死产发生的十大优先研究项目之一。联合国2030年可持续发展目标也将防治早产创新研究作为减少新生儿死亡的全球战略的关键组成部分。 在我国，早产问题颇为突出。随着二孩政策的开放，备受关注的不仅是随之带来的二孩经济和人口红利，母婴健康也被提到了前所未有的战略高度。国家卫健委于2014年正式启动了第二期“早产（儿）干预研究项目”，希望社会各界关注早产，控制早产的发生率，降低早产儿的死亡率，在实现人口增长的同时从根源上提升人口素质。据统计，2018年我国出生人口1523万人，早产数量巨大，且区域之间发生率不均衡。因此，我国应结合自身实际情况，制定相关方案，将早产防治作为未来很长一段时间我国母胎医学医生关注的重点。 1 早产亟待重新定义——基于孕周下限的争议 早产的上限全球统一，即妊娠不满37周，而下限的设置存在较大的差异与争议。部分发达国家已将下限设置至妊娠满20周，我国目前使用的早产下限仍为妊娠满28周。但目前处理最大的挑战来自22～28周这一灰色地带。这主要是基于近20年来新生儿救治水平的大幅提高，使得曾经被认为是“流产”的分娩，现在被列为活产和有生机儿。2014年，仅美国就有5863例小于500g的活产记录在案［1］。下限孕周的设定不仅与新生儿救治水平相关，还与当地的医疗体系，社会伦理相关。简言之，如果积极救治，极早产儿一旦存活下来，随之出现的并发症、后遗症、远期发育障碍势必带来深层次的社会伦理问题和长远的家庭经济负担。 近年来我国围产工作者一直致力于如何提高妊娠近28周有生机儿的生存率、以及降低并发症发生率的临床探讨，取得了长足进展。目前，我国最小存活的早产儿记录，出生体重400g，胎龄仅23+6周。国内学者分析1996—2013年中国早产或低出生体重儿死亡率（infant mortality rated ueto premature birth or low birth weight，IMRPL）的变化趋势。证实我国IMRPL呈总体下降趋势（629.9/10万下降至2013年的214.6/10万），但城乡和区域间IMRPL差异仍较明显［2］。因此，新生儿生存能力阈值，即胎儿成熟的宫外生存孕周下限，亟需重新评估，这可能导致早产的定义发生重大改变。但笔者以为在国内现有的整体医疗状况及医保体制下将早产定义的下限前移还需审慎而行，对接近下限的有生机儿的处理迫切需要相关方案的提出。 2 先兆早产切勿过度诊断 国内2014年指南中早产临产的诊断标准：妊娠满28周但小于37周，出现规律宫缩（每20min4次或60min 8次），同时伴有子宫颈的进行性改变（子宫颈容受性≥80%，伴宫口扩张）。先兆早产指孕妇虽有上述规律宫缩，但子宫颈尚未扩张，经阴道超声测量子宫颈长度（CL）≤2cm［3］。当宫口扩张至4cm或胎膜破裂，则早产不可避免，诊断为难免早产。 目前临床诊治过程中，准确判定早产临产的起点仍然比较困难，常根据患者描述的症状进行回顾性诊断。但由于宫缩感觉具有一定的主观性，很多宫缩仅为子宫受刺激后的一过性反应。一旦患者存在规律宫缩，产科医师往往无视子宫颈管是否发生改变，而急于将患者贴上“早产”的标签。因此，临床上对于早产，尤其是先兆早产常存在过度诊断的情况。而这些诊断的不确定性直接影响到判断是否给予干预措施以及给予何种干预措施。既往研究显示，根据目前诊断的早产临产中约30%会自行缓解而不发生早产。孕34周前因腹痛就诊且符合早产临产诊断标准的孕妇中，仅有13%在1周内分娩。而因早产临产住院治疗的患者中，大约50%最终仍可延至足月分娩［4］。因此，在早产尤其是先兆早产的诊断过程中，强调医患双方不应对腹痛的症状过多关注，而应当依据临床症状，包括宫缩、子宫颈管的消退和宫口扩张情况来综合评判。 3 早产治疗的几个关键点 早产是一种多因素导致的“综合征”［5］，目前治疗早产药物的有效性和安全性尚不满意，需关注以下几个关键点。 3.1 合理使用宫缩抑制剂 一直反复强调的是宫缩抑制剂的使用并不能消除诱发早产临产的原发病因，也不能逆转子宫颈管消失及宫口扩张，仅是短时间延长分娩时间，也为促进胎肺成熟提供了时间保证。目前国内使用的宫缩抑制剂主要分为缩宫素受体拮抗剂、β-受体激动剂、前列腺素合成抑制剂以及钙通道阻断剂。代表药物分别为：阿托西班、利托君、吲哚美辛及硝苯地平。 利托君作为β2肾上腺素能受体激动剂的代表性药物是迄今为止应用最为广泛的宫缩抑制剂。但King等［6］通过对16个随机对照试验共890例病例进行Mata分析后认为，β2肾上腺素能受体激动剂可延长孕周，但对低出生体重儿发生率、新生儿呼吸窘迫综合征发生率及围产儿死亡率的改善并无显著意义，其持续应用的效果亦未能肯定。此外，该药物对母婴产生的诸多副反应如肺水肿、母胎心动过速、血糖升高等需予以重视，美国已经不再推荐将其用作为宫缩抑制药物。因此，我国在该药使用过程中不但要考虑其有效性，也需注意其安全性。 虽然各指南对药物的选择多种多样，但均一致认为阿托西班副反应小，效果显著，尤其在法国等欧洲国家被推荐为治疗早产的一线药物。已有研究证实，对于先兆早产的孕妇，使用48h的硝苯地平或阿托西班，其围产期结局类似，差异无统计学意义［7］，但治疗花费存在显著差异（1.30英镑 vs. 70英镑）［8］。且在部分非欧盟国家如美国，阿托西班尚未获准用于治疗早产，因此，作者建议在资金紧张的国家，推荐使用硝苯地平抑制宫缩。这一结论，在我国尤其是医疗资源较匮乏的区域应推广实施。 3.2 产前使用糖皮质激素（antenatal corticostemids，ACS） 综合WHO早产干预措施、ACOG早产指南、欧洲早产儿RDS防治指南及我国早产指南中的建议［3-4，9-10］，推荐产前合理使用糖皮质激素：（1）使用前必须准确评估孕周，对妊娠26～36+6周有发生早产风险的孕妇推荐促胎肺成熟治疗。（2）使用时机应在临近早产的24h至7d内开始使用，若早产临产，无法完成整个疗程也应给予首剂。（3）对于妊娠＜34周、面临即将在随后7d内发生早产的风险且距离前次ACS疗程超过14d的孕妇，可考虑重复给予单个疗程的ACS，总疗程推荐不超过2个［11］。如果预计分娩孕周在妊娠34周后，则不建议重复给药。（4）对于孕前或妊娠期糖尿病即将早产的孕妇推荐ACS应用，但应同时监测并控制血糖。（5）对于因绒毛膜羊膜炎导致早产者不推荐ACS应用。（6）不推荐足月选择性剖宫产ACS常规应用，即满37周后。 目前国内大多数医院对ACS的推广应用普遍开展较好。但根据国内新近的一项大型的多中心研究，针对34周前有早产风险的ACS使用情况调研结果显示，仍有10个省市/自治区的ACS使用率低于国内平均水平，其中最后3名分别为新疆、宁夏及贵州。国内目前主要使用的ACS药物为地塞米松，6mg肌内注射，12h重复1次，共4次。而目前国内的地塞米松单支剂量为5mg，6mg的单次用量为临床操作带来不便，而制定这一治疗方案的文章，发表于20世纪80年代［11］。同时笔者前期调查发现，国内部分医院亦并未严格遵守单次6mg的给药剂量，而使用的是5mg。此外，笔者承担的国家重点研发计划“中国高龄孕妇早产防治策略和发生机制研究”（2016YFC1000407）的前期数据显示，发生早产的高龄孕妇肾上腺皮质功能与适龄期早产孕妇存在差异。因此，地塞米松促胎肺成熟治疗在各类人群中的剂量是否需要调整，还需设计精良的多中心、大样本RCT研究来进一步佐证。 3.3 重视硫酸镁的神经系统保护作用 ACOG建议，对于妊娠24～34周的早产临产孕妇应用硫酸镁作为胎儿神经系统保护剂。能对新生儿神经系统起到保护作用的硫酸镁最短持续用药时间尚不清楚，但目前认为最短不少于24h，不超过48h，用药方案同妊娠期高血压疾病，先给予负荷剂量4g静滴，30min内滴完，再以1g/h的速度维持，24h总量不超过30g。用药期间应监测呼吸、膝反射、尿量等［3］。而目前国内在部分较为落后的区域，对这一观念的普及工作还做得不够。以笔者所在单位为例，作为区域三级医疗转诊中心，部分下级医疗机构转诊的早产患者使用硫酸镁仅为了抑制宫缩，而非脑保护。 3.4 有指征的使用抗生素 尽管现已明确亚临床生殖道感染与早产的发病机制相关，但尚无循证依据表明抗生素治疗可预防急性早产临产患者的早产。但针对早产孕妇合并B族链球菌携带、未足月胎膜早破或有证据证明患者存在绒毛膜羊膜炎可能，应给予抗生素治疗。对于自发性早产且胎膜完整的孕妇不应使用抗生素来延长孕周和改善新生儿结局［12］。 3.5 脐带延迟结扎（delayed cord clamping，DCC） 脐带结扎的最佳时机一直是具有争议的话题。在这个问题上，产科医师及儿科医师关注的侧重点不同，产科医师更关注脐带结扎时间对产妇产时出血的风险影响等，儿科医师更关注其对新生儿Apgar评分、新生儿窒息的影响及远期预后。研究证实，延迟脐带结扎可以降低早产儿脑室内出血的发生，加强脑血流的灌注，增加脑组织氧浓度，对改进神经系统预后的结局有明显的意义，故DCC仍然是利大于弊［13］。2012年12月ACOG提出DCC即在新生儿出生后至少30～60s后，或等待脐带搏动停止后再结扎脐带。2017年ACOG再次提出全面实施脐带延迟结扎，呼吁抓住出生后的“黄金1分钟”，增加新生儿铁的储备、改善新生儿神经系统疾病预后［14］。而这一措施，在一些缺铁性贫血更加普遍存在的国家和地区，更值得推广应用。 4 如何确定早产的分娩时机和方式 近年来随着生育政策的调整和辅助生殖技术的飞速发展，高龄孕妇和孕有珍贵儿人群的比例显著上升，而这些人群往往也是早产高危人群。近6年来（2013—2018年）笔者所在科室早产儿共计3351例（占比6.94%），其中自发性早产1862例（占比3.86%），而高龄孕妇的自发性早产率明显高于适龄孕妇（4.77% vs. 3.72%）。这些家庭一旦出现早产，尤其是低于我国早产定义下限的极早产时，对早产儿的救治仍抱有很大期望。但由于诸多因素的影响，目前，国内不少医院对于远离足月的早产（孕周＜26周）处理存在盲目救治和无条件放弃两种极端方式。因此，用一个确切的孕周来限定产科的分娩方案制定以及分娩之后是否进入新生儿复苏程序不可取，应综合孕周，当地新生儿救治水平以及患方意愿等多方因素考量。 而新近关于早产终止妊娠时机的讨论中，最瞩目的当属Morris等［15］的RCT研究，其证实对于34～36+6周的近足月胎膜早破患者，进行期待治疗并未发现明显的胎儿感染迹象，推荐对此类患者给予期待治疗和密切监测。这一结论从根本上挑战了传统的34～36+6周的近足月胎膜早破立即分娩的观点，即使有人提出疑议，但这项研究提供的新证据依然表明：对近足月胎膜早破女性提出立即分娩的建议应予以重新审视。 早产的分娩方式抉择是一个难题，尤其是对于远离足月（孕周＜26周）的早产。分娩方式的选择应与孕妇及家属充分沟通，综合孕龄、胎方位、胎儿数以及胎心监护等情况进行合理判断。（1）＜24孕周者，因孕周过小胎儿发育极不成熟，不良的围产儿结局并不取决于何种分娩方式，建议阴道分娩。（2）24～31+6周，剖宫产对新生儿死亡、脑室内出血、呼吸窘迫等不良结局没有保护作用，除非有胎儿窘迫证据，不推荐常规剖宫产。（3）＞32周，头位的产妇如果没有禁忌证，则经阴道分娩。（4）臀位合并早产时尝试阴道分娩的围产儿相对死亡率高出3倍，因此分娩方式应考虑剖宫产。 5 降低中国早产率任重而道远 对早产的认识是一个渐进而漫长的过程，而目前早产机制的不明朗是制约早产临床研究进展的一个重要因素。进一步提高产科医师对早产的诊疗水平，降低中国早产发生率任重道远。如何“精准预测、合理防治”，可能仍是近期关注的核心。 未来早产的重点研究方向应为：（1）建立全国性的早产登记系统，并与新生儿科乃至儿科随访系统整合，以利于早产儿的远期发育评估。（2）将早产预测模型由单一指标转型到综合预测，结合病史特点，子宫颈管长度检测，高效高敏的生物标志物等，以期早发现、早诊断、早治疗。（3）大力开展关于早产的高质量RCT研究，探讨符合国内现实的最佳早产下限孕周以及多胎妊娠早产的相关问题等。（4）构建适宜的早产动物模型，深度挖掘妊娠维持与分娩启动的一系列精细的“时空”调节机制，从源头上防控早产。（5）临床工作中应推行“healthy babies are worth the wait"的概念，减少不必要的医源性早产。2020年09月11日
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