抗磷脂综合征

2023盛夏已至，休憩时看着窗外树木间的浮光掠影，以及树下熙熙攘攘因生育障碍前来就诊的年轻女子，记忆不自觉回转到11年前，想起了那个历经波折、流产12次才找到真正痛苦源头的女孩。菲菲（化名）找我看诊时才29岁，正值生育黄金期，却已经历了2次自然流产、2次生化妊娠。外院就诊查不到病因，于是找到我寻求解决方案。复发性流产的诊治我是擅长的，但彼时我和她都没料到，命运弄人，几度波折巧合，让寻因的过程变得那般不容易......2年内流产4次，真凶是抗磷脂综合征？像菲菲这样的情况，病历拿到手，我首先会着重看她过往本人的诊查记录，以及流产后有没有做胚胎染色体检查。前者有但不够全面，参考价值有限，后者很遗憾，因种种原因一直未能检查。基本情况29岁，身高158cm，体重48kg。妇科检查、既往史、月经史、家族史无特殊。主诉及现病史孕早期自然流产2次，生化妊娠2次。 第1次怀孕 2010年2月怀孕，停经70天，胚芽13mm，无心管搏动，未查胚胎染色体。 第2次怀孕 2011年6月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第3次怀孕 2012年1月怀孕，生化妊娠，无机会查胚胎染色体。 第4次怀孕 2012年4月怀孕，停经70天，胚芽2mm，未见心管搏动，曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查，但未找到绒毛组织。菲菲4次流产，胚胎染色体一直没查或没机会查，我心里埋下一颗怀疑的种子；而回看菲菲过往在当地医院的检查单，只做过性激素、自身抗体以及封闭抗体检查，其中除封闭抗体阴性，其余均未发现异常。当务之急，是请菲菲完善病因筛查，以便更全面分析其复发性流产的可能影响因素。菲菲接受了我的提议，做相关辅助检查结果如下：辅助检查结果遗传因素：染色体核型分析女方46,XX；男方46,XY内分泌代谢因素：血糖（-），胰岛素（-），促甲状腺激素（TSH）：4.193，间隔6周复查TSH增高。抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（TPOAB）（-）卵泡期性激素：促卵泡生成激素（FSH）8.61，促黄体生成素（LH）4.92，催乳素（PRL）22.89，睾酮（T）0.21免疫因素：抗β2-糖蛋白抗体IgM34.52RU/mL（参考范围0-20）；间隔6周复查：抗β2-糖蛋白抗体IgM28.35；其余抗体阴性。遗传性易栓症（-）解剖因素未见异常 初步诊断：• 复发性流产（4次）； 抗磷脂综合征（APS）？，• 亚临床甲减根据完善的辅助检查结果，我初步判定菲菲存在抗磷脂综合征、亚临床甲减，不排除其复发性流产与此有关，予针对性用药治疗。 治疗方案：• 优甲乐，每日1次，每次12.5ug，复查TSH正常后备孕；• 备孕当月：口服阿司匹林，每日2次，每次25mg；口服强的松，每日2次，每次5mg；皮下注射低分子肝素，每日1次，每次4100u。抗磷脂综合征是一种自身免疫疾病，主要症状为反复血栓形成，或反复病理妊娠发生，如：复发性流产、胎死宫内、早产等。本次菲菲诊断发现抗磷脂综合征，必须尽快诊治，否则很大可能会影响到她下一次怀孕，我叮嘱菲菲备孕期一定要按时用药，怀孕了就及时回来就诊。菲菲自是满口答应，领了药回去了，我看着她的背影陷入沉思：APS的问题固然是得解决，但导致菲菲屡次流产的“凶手”真的仅限于此吗？没能排查的胚胎染色体中，是否也隐藏着看不见的“黑手”？但夫妻染色体核型正常，菲菲也没有怀孕，想细查没有由头。我暗自替菲菲祈祷，希望她只有APS、亚临床甲减，用完药病情改善顺利怀孕，这样就最好了。但很遗憾，命运还是不肯让菲菲免去这几重波折！后续仍反复妊娠丢失8次，辗转揪出另一个幕后黑手经过一段时间的治疗，菲菲的病情有所改善，也传来了怀孕的消息，但没过多久，她伤心地告诉我：生化了！ 第5次怀孕：末次月经2012年10月20日；11月19日ß-hCG76.1；生化妊娠。菲菲不甘心，做了子宫输卵管造影：宫腔无特殊，右侧输卵管通而欠畅，左侧输卵管未显影；复查抗β2-糖蛋白抗体IgM42.09RU/mL；超声监测卵泡发现最大卵泡151514mm。我安慰菲菲，这次不行，下次还有机会，先稳定病情，把身体养好。菲菲内心受挫，听了我的话还是决定重整旗鼓，是个坚强的女孩。但后续一次又一次的生化，将她的志气打击到了谷底。 第6次怀孕 末次月经2013年7月31日，本科室来曲唑促排，其余治疗方案同前；ß-HCG最高46.99；生化妊娠。这次生化后菲菲做了宫腔镜诊刮+输卵管通液：弓形子宫，双侧输卵管通畅，内膜呈增生期改变；外院淋巴细胞免疫治疗（LIT）。 第7次怀孕 末次月经2013年12月5日，尿妊娠检测（IPT）弱阳性，生化妊娠。 第8、9、10次怀孕 治疗方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。 第11次怀孕 末次月经2014年7月3日，意外怀孕。菲菲发现怀孕后开始用外院开的药：阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白（IVIG），随后来我院随访超声：停经45天的时候，超声显示宫内妊娠，头臀长3.3mm，能看见心管搏动；一周后复查，头臀长还是3.3mm，心管搏动缓慢。看到这个结果，菲菲内心绝望，决定放弃保胎。看着伤心欲绝的菲菲，我心有不忍，但还是诚恳地建议她查一下胚胎染色体，但心灰意冷的菲菲无心折腾，拒绝做胚胎染色体检查，我也只能尊重她的心情，让她先回家休息，调整心态。再次见面是次年3月，菲菲再一次怀孕。 第12次怀孕 末次月经2015年3月10日。紧张的菲菲自行要求用药：阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子（CSF）、IVIG。但最终还是自然流产了。hCG上升到238之后增长缓慢，菲菲无奈之下放弃用药。连续12次妊娠丢失，菲菲突然想起了我提到过的染色体问题，但她没有选择做高分辨的染色体核型分析，而是选择在另一家医院复查夫妻双方染色体核型，结果显示：46，XX，男方：46，XY。另外复查了TSH1.878,抗β2-糖蛋白抗体IgM7.8RU/mL。没有发现异常，菲菲决定休息一段时间再做打算。而我则是在思考这其中的不寻常之处：有研究数据显示，APS治疗后的保胎成功率高达80-90%，但菲菲在后来的几次妊娠中都针对APS进行治疗，却都失败了。这种种迹象表明，致菲菲复发性流产的因素，很可能不止APS一个，而复查夫妻双方核型又是正常的......“染色体会不会异常”这个问题再一次出现在我的脑海中。有些染色体异常问题，普通的核型分析是有可能查不出来的，需要经高分辨的核型分析才可能发现。菲菲会不会也存在这样的情况？但这之后很长一段时间，菲菲销声匿迹，没有再来找我，具体真相为何我暂时无从追查，直到三年后，再次听到菲菲的消息，才终于揭开隐匿多年的谜底。原来，后续菲菲决定去国外行三代试管助孕，分别于2018年2月、3月行植入前胚胎非整倍体筛查（PGS），共获得6枚胚胎，均为非整倍体。于是我再次怀疑夫妇双方染色体存在异常风险，建议再次核查染色体，进行高分辨率染色体核型分析。这次菲菲答应了，最终结果发现女方为4和8号染色体的平衡易位。寻寻觅觅多年，终于揪出了另一个致菲菲反复流产的幕后黑手。总结过往种种，没能早点确诊，客观上确有多方因素的阻碍：1、未及时用上合适的筛查手段。菲菲两次查双方染色体核型均未见异常，不是因为没有异常，而是没用上合适的筛查手段。平常普通的G显带核型分析技术中，一套单倍体染色体带纹数仅320条，而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹，提高检出率。但如果要行高分辨核型分析，需要有相应指征，但很遗憾，连续12次流产，菲菲都没有检查胚胎染色体。2、流产后未及时查胚胎染色体。在菲菲的12次妊娠中，只有3次有机会检查胚胎染色体，其余均为生化妊娠。然而，第1次流产以为只是偶然，没有检查胚胎染色体，第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织，第11次由于太过伤心绝望，拒绝检查胚胎染色体，因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们，当发生流产的时候，有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体，这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索，需要引起临床医生和患者的高度重视。菲菲的故事还在继续，找到致其复发性流产的另一个“幕后黑手”之后，情况又会有什么样的变化？（篇幅有限，我分成上下两篇，下篇再继续和大家讲述菲菲的故事）

本期的故事是延续于2021年10月29日发布《三年后的复诊》文章主人公的故事。以下是我重新梳理了“名字罕见”的她在我院5年的就诊经历，以及现在她的最新情况。患有抗磷脂综合征，不按时服药，导致生化、胎停、胎死宫内2017年11月因为结婚四年余未孕，试管移植失败1次就诊我院，复诊医生怀疑她是抗磷脂综合征，给药助孕后发生生化妊娠，于是转诊我的门诊。2018年3月，她按照抗磷脂综合征给药，自然受孕保胎至孕8~9周后，她未按照医嘱要求用药和复诊。2018年8月8日突然门诊要求我加号，当时孕24+3周，超声提示：孕20+6周，胎儿宫内发育迟缓（FGR），脐血流增高。我追问用药情况，得知自从孕8周后她只是间断使用抗磷脂综合征的相关药物我很坚决地说：“你现在、立刻、马上把药物恢复，我不知道是否来得及了，如果来不及，你的宝宝就可能会胎死宫内的！”她没有肯定回答我，离开诊室，我冲着她的背影喊到：“一定要用药，两周后复查看看！要不然你后面就要卷土重来的！！”她这一转身，就是3年的别离！原来在2018年孕28周时胎死宫内了，检查胚胎染色体正常。2020年IVF再次受孕，在孕8周胎停，外院未进行抗磷脂综合征正规治疗，绒毛染色体结果正常。再次来到我门诊，接受APS正规治疗2021年9月又来到我了的诊室，这次我反复和她强调这次保胎将会比较困难，不会那么轻松顺利，而且越到后面越难。于是孕前3个月她就开始接受抗磷脂综合征（APS）的正规治疗，她非常认真地说：“鲍医生，你说怎么做我就怎么做，听你的！”2022年2月自然受孕，末次月经2022年1月，2022年4月孕12+4周，NT顺利通过，我再次提醒她不能掉以轻心，后面会遇到很多问题，尤其是在孕20~24周左右，一定要当心。然而问题出乎我们的意料之外，上海疫情封控一结束，2022年5月原本孕16+2周，然而她的胎儿偏小，只相当于14+2周，我立刻调整用药。但是在2022年5月30日孕20+3周时，胎儿还只相当于18+1周，脐血流间歇性缺失。这时生殖免疫科、产科和胎儿医学部的医生都和她认真谈话，告知事情的严重性及后果等等，同时在门诊候诊大厅中，还与同病相怜的患友“千帆妈妈”聊了起来。得知千帆妈妈也是APS患者，曾流产11次，最终在第12次妊娠时在我院保胎早产分娩了840g的小千帆的故事，如今千帆妈妈现在要备二胎了，我笑侃到，该给千帆的弟弟或妹妹准备个名字，不知道“千寻”是否适合？（点此回看千帆妈妈的诊室故事）幸福可能会迟到，但终究会降临两人相恨见晚，互相交流心得，自交流后“名字罕见”的她和家人毅然决定继续努力，直到医生要求终止妊娠那一天。2022年8月孕31+2周，胎儿严重生长受限，入院待产，于2022年8月下旬剖宫产，1090g，38cm，早产男婴。至此，迟到的幸福终于来临，但我们依然还在追寻下一站的幸福，希望大家都能找到自己的幸福。

乐医生在出门诊时，经常会听到来自风湿病友们的感叹：原来这个病也是来风湿科就诊的。确实，基本上每位风湿病友都要去其他科辗转几次之后才知道原来自己这个情况是需要去风湿科就诊。很多时候自己也经常在想，如果风湿病友们能够在早些时候来到风湿科就诊，这应该会对他的整个生活有很大的改变。那到底哪些病是需要去风湿科就诊的呢？在此乐医生总结了常见的风湿病有哪些，如果出现以下风湿病的表现时，建议及早去风湿免疫科就诊，以免延误治疗时机。下面就跟病友们科普一下常见的风湿病有哪些。疾病小科普：痛风是什么？痛风是一种单钠尿酸盐沉积在关节所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴。典型痛风发作常于夜间出现，起病急骤，疼痛进行性加剧，12小时左右达高峰。疼痛发作时呈撕裂样、刀割样，难以忍受，故又名“白虎历节”——就像一只大白虎在咬你的关节，疼痛的程度可想而知。病情进展可导致痛风石形成，造成关节骨质的破坏、关节周围组织纤维化、继发性退行性变，甚至还可导致肾功能、心血管等损害。因此，痛风应该早诊断、早治疗，规范用药、定期复查，以防痛风石的形成，减少对脏器功能的损害。痛风相关症状表现疾病小科普：类风湿关节炎是什么？类风湿关节炎是一种常见的慢性进展性风湿免疫病，可发生于任何年龄，以四肢对称性多关节肿痛为主要临床表现，滑膜炎为其病理基础。类风湿关节炎临床表现主要有四肢多关节肿胀、疼痛、晨僵、及变形、活动受限等，以上肢小关节受累最为常见，病情进展可导致软骨及骨质侵蚀破坏而逐渐出现四肢关节变形、活动受限，严重时可以完全丧失自理能力，部分患者可继发骨质疏松、肺间质纤维化、心血管疾病等并发症。类风湿关节炎患者关节结构破坏一旦发生基本不可逆，如不及时治疗，3年致残率可高达70%。因此，类风湿关节炎应该早诊断、早治疗，规范用药、定期复查，以防出现关节变形而导致残疾。类风湿关节炎相关症状表现疾病小科普：系统性红斑狼疮是什么？系统性红斑狼疮是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，其病因复杂，发病机制目前尚不明确，中国患病率高于西方国家，与遗传、性激素、环境（如病毒与细菌感染）等多种因素有关。系统性红斑狼疮临床表现多样，其中以鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑最具特征性，因为红斑形状像“狼咬过的伤口”，故称为狼疮。除皮肤外，该疾病活动时可出现心、脑、肾等重要脏器受累，对全身多系统器官造成损伤，而将前缀称“系统性”。该病的发病机理主要是由于免疫复合物形成。病情呈反复发作与缓解交替过程。本病彻底治愈不易，但通过正规治疗，大部分患者可以较好控制病情。红斑狼疮皮肤表现疾病小科普：强直性脊柱炎是什么?强直性脊柱炎是一种慢性炎症性免疫疾病，主要侵犯骶髂关节炎、脊柱。强直性脊柱炎病情进展表现为：炎症不断侵犯和攻击关节附着处肌腱或者韧带等软组织，和逐渐形成病理性新骨，从而引起椎体融合（X光片可显示“竹节样改变”），关节活动受限。强直性脊柱炎的常见症状表现主要有以下几点：1、腰部晨僵；2、晨起或久坐常有腰背部或臀部疼痛，活动后可减缓；3、翻身困难，半夜痛醒；4、交替性足跟痛。另外，部分患者会出现关节外症状，如双眼充血伴疼痛、畏光流泪、反复腹泻或皮疹等。随着病情发展最终会导致脊柱或髋关节畸形，在X线照片中“强直”的脊柱显示如竹节样改变，病人甚至生活都无法自理，到了晚期即使做手术也不能完全改善。可是如果早期发现、早期干预，情形会大为不同。生物制剂的研制为强直性脊柱炎的治疗带来新的曙光。疾病小科普：骨关节炎是什么？骨关节炎为一种退行性病变，是由于年龄增长、肥胖、关节劳损、创伤等诸多因素引起的以关节软骨退化、关节骨质增生为特征的慢性关节病，又称退行性关节炎、老年性关节炎等。骨关节炎初期主要表现为活动时的关节疼痛，休息后好转，随着疾病的进展，可出现持续的疼痛，甚至会导致关节畸形、影响关节功能，严重时可致残。预防是最好的治疗，我们平时要注重关节的防护，避免关节过度劳损，控制体重，尽可能减少OA的发生风险。另外我们也要提高对OA的认识，一旦出现疑似症状，及早就诊，规范治疗，最大限度地延缓疾病的进展、保护关节功能。疾病小科普：白塞病是什么？白塞病是一种血管炎，如果每年有3次以上口腔溃疡，伴有阴部溃疡、眼睛及皮肤问题、关节疼痛等情况，需要警惕白塞病，建议到风湿免疫科就诊。虽然目前白塞病还是一种不可根治的疾病，但规范的抗炎和免疫治疗常常可达到缓解病情的效果。疾病小科普：皮肌炎是什么？皮肌炎也属风湿病，任何部位的肌肉均可发病，但以四肢近端肌肉、颈部屈肌、脊柱旁肌肉、咽部肌肉等最为常见。可伴有或不伴有多种皮肤损害，也可伴发各种内脏损害。当出现四肢无力，不规则发热，关节痛，倦急和乏力，抬臂、头部运动或下蹲后站起困难，声音嘶哑和吞咽困难，面部特别上眼睑紫紫红色皮疹，四肢肘膝尤其掌指关节和指间关节伸面出现紫红色丘疹等症状建议到正规医院风湿科就诊。皮肌炎相关Gottron征皮肌炎相关披肩征疾病小科普：系统性硬化症是什么？系统性硬化症曾称硬皮病，是一种原因不明的全身性结缔组织病，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征。可累及皮肤、心、肺、肾和消化道等内脏器官。常有雷诺现象，表现为遇冷或情绪紧张双侧手指或足趾指端变紫，发白或发绀。皮肤增厚变硬如皮革，紧贴于皮下组织，不能提起，呈蜡样光泽。关节疼痛僵硬，吞咽食物后有发噎感，以及饱餐后随即躺下的“烧心”感、夜间胸骨后痛，气促、胸闷、心绞痛及心律失常，严重者可致左心或全心衰竭。系统性硬化症自然病程变化很大，很多病人的手指呈进行性硬化，屈曲挛缩而致残，几乎所有病人最终均有内脏受累。发病初期已有肾脏、心和肺受累表现者，提示预后不佳。肺动脉高压和肠吸收不良为局限性硬皮病患者常见的死亡原因。系统性硬化症相关皮肤硬化及雷诺现象表现疾病小科普：干燥综合征是什么？干燥综合征是系统性的自身免疫性疾病，发病率高于类风湿关节炎，口干和眼干是疾病最早出现的症状，但大多数人会忽略，以致疾病发展到终末期才会被发现。如果您觉得口干，及时补充水分后仍不解渴，甚至还有其它伴随症状，要小心可能是干燥综合征！虽然这个病最常见的症状是口干、眼干，但我们说过，这是自身免疫性疾病，要看风湿免疫科，而不是眼科或者口腔科。干燥综合征目前虽然没有有效的根治方法，但早期的对症治疗、阻止病情发展能够有效控制病情。疾病小科普：抗磷脂综合征是什么？抗磷脂综合征是一种非炎症性自身免疾病，临床上表现为反复动脉或静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少，血清中存在抗磷脂抗体，上述症状可以单独或多个共同存在。多见于年轻人，男女发病比率为1：9，女性中位发病年龄为30岁。继发性抗磷脂综合征多见于系统性红斑狼疮等自身免疾病。抗磷脂综合征患者本身容易合并高凝状态，在口服避孕药、妊娠、手术后、创伤、长期卧床，久坐久站或长时间乘坐飞机或高铁时血栓风险将进一步增高，可能导致下肢血栓形成、血栓脱落而引发肺栓塞，严重情况下可危及生命。患者需注意规避风险因素，可采取药物、适当增加饮水及运动、少食油腻食物等方式进行预防。风湿性疾病可累及皮肤、关节、肌肉、肾脏、肺脏等重要脏器及器官，病情多呈进行性进展，甚至最终导致多脏器功能衰竭。但若早期诊断、早期治疗，大多数风湿病的预后较佳。因此，出现上面这些情况时，一定要警惕风湿病，及早去风湿免疫科就诊，以免延误治疗时机。

★??本文为昭通市中医医院肾病风湿科《关于风湿病，您了解多少？》专栏第12期内容，欢迎转发到您的朋友圈，传播科普知识，让更多人了解风湿病。 对于很多人来说，“抗磷脂抗体综合征”是个遥远且陌生的词语，在风湿病家族中仍是一个冷门而不被大众熟知的病种，但如果提到“习惯性流产”、“血栓”等，相信大家有所耳闻。它可单独存在，也可继发于系统性红斑狼疮或者其他风湿病。 1.什么是抗磷脂抗体综合征？ 抗磷脂抗体综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，由血液中一种被叫做抗磷脂抗体（aPL）的自身抗体所引发的一组临床病症的总称，它是育龄期女性习惯性流产的常见原因，严重时可累及多脏器系统受损。那么这种抗体到底是什么呢？我们今天来细说一番。抗体是一种蛋白质，一般来讲它们会帮助身体对抗感染，但在APS患者身体里，它们会错误地攻击磷脂。当抗体攻击磷脂的时候便会造成细胞损伤，而损伤会进一步导致身体动脉或静脉内的凝血形成，凝血过多堆积便阻碍正常的血流速度，进而损伤身体器官。 2.抗磷脂抗体综合征有什么临床表现？ APS的临床表现从无症状抗磷脂抗体阳性（无血栓史或病态妊娠史）到恶性（病程急剧进展）程度不一，因此无法以单一疾病标准对患者进行评估和处理。其临床表现主要有以下4条： （1）出现无法解释的血栓形成 最常见的是下肢深静脉，其次有盆腔静脉、肾静脉和肺静脉等。动脉血栓形成最常发生于脑血管，还可有视网膜动脉、冠状动脉、肾动脉和肠系膜动脉闭塞等。对于APS患者而言，血栓或栓塞容易反复发生，所以要重视不寻常的血栓事件。 （2）反复妊娠不良 流产可见于妊娠的任何时期，但中后期尤其是怀孕3个月至9个月的时候更为常见。本病中流产发生的主要原因是由于胎盘血管血栓形成及胎盘血管梗死，从而导致胎盘功能下降引起。另外，抗磷脂抗体与胎盘绒毛膜上的磷脂酰丝氨酸发生免疫反应也可引起胎盘损伤。 （3）血小板减少 一般为中等程度的血小板减少，外周血的血小板计数常在50×109/L以上。虽然患者血液中的血小板明显减少，但很少有出血症状，却容易发生血管内血栓形成，需进行抗凝治疗。 （4）不可解释的神经系统症状 比如青年缺血性卒中、认知障碍、脑白质病变。这些症状多是由于局灶脑缺血或脑血栓形成而造成，往往提示病情较重，不应忽视。 3.抗磷脂抗体综合征有哪些风险因素？ （1）APS会影响任何年龄及任何性别，但女性患病远高于男性； ? （2）有其他风湿病的患者患病会更加普遍，大概有10%的系统性红斑狼疮患者会同时患有本病； ? （3）虽然抗磷脂抗体和APS密切相关，但如果发现检验结果中抗磷脂抗体阳性也不必惊慌，具有抗体并不代表就患有抗磷脂抗体综合征。确诊需要同时结合抗体阳性，且具有对应的临床症状和病史。但抗体阳性且当前没有症状的人，会具有相对更高的几率发展患病。 4.得了抗磷脂抗体综合征该怎么办？ 治疗包括一般治疗和特殊情况下的治疗，治疗的主要是：缓解症状、防止血栓再形成、防止流产发生。APS属于风湿免疫科的一种特殊疾病，需要有经验的风湿免疫科医生根据患者病情和化验检查作出正确诊断 昭通市中医医院肾病风湿科集医、教、研为一体全面发展，科室拥有一批专业、精干、热情的中青年医护人员，医生团队12人，其中硕士研究生6人，护理团队10余人。我科致力于为昭通乃至省外周边地区肾病、风湿病患者解除病难，我们强调“院有专科、科有专病、病有专治、养有专法”，我们以“严谨、求精、勤奋、奉献”的理念服务广大肾病、风湿病患者。

1. SLE继发APS的临床表现 1.1 肾脏受累 肾脏受累是SLE患者最常见的临床表现，常表现为蛋白尿。与狼疮肾炎不同的是在SLE继发APS患者中，63%~67%出现肾脏小血管的非炎症性闭塞，包括肾静脉血栓形成、肾动脉梗死和肾动脉狭窄。肾静脉血栓形成通常表现为肾病范围的蛋白尿和水肿。肾动脉梗死的典型表现是严重的腰背部疼痛，并伴有急性肾损伤和高血压。肾动脉狭窄常伴有严重的高血压，狭窄的位置通常为远端。且有研究表明，SLE继发APS患者的血压和血肌酐升高的比例均显著高于SLE不伴APS患者。 1.2 血栓形成 SLE继发APS患者由于炎症或aPL的存在，多种与血栓有关的临床表现风险增加，包括静脉血栓栓塞、肺血栓栓塞症、肺梗死、肺动脉血栓形成、急性呼吸窘迫综合征、肺泡出血等。 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是SLE和APS的一种危及生命的并发症。TMA包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征以及补体介导的TMA。TMA的特点是内皮损伤导致毛细血管和小动脉血栓形成，晚期病变显示纤维内膜增生伴管腔闭塞等。TMA临床表现为抗人球蛋白（Coombs）阴性溶血性贫血、血小板计数减少、肾脏损害和终末器官损害。 灾难性APS（catastrophic APS，CAPS）是指在1周内3个不同器官发生血栓事件并迅速进展的APS。40%的CAPS患有SLE，且肾脏受累占70%。一项CAPS注册研究发现，TMA在SLE患者中通常表现为CAPS，CAPS首次发作时出现TMA的患者更有可能复发，72%的复发CAPS有TMA特征，而感染、手术、妊娠和产褥期是CAPS的确定触发因素。 1.3 不良妊娠 SLE继发APS患者发生各种妊娠并发症的风险增加，包括母亲（SLE发作、肾功能恶化、子痫前期和血栓事件）和（或）胎儿、新生儿（流产、早产、宫内生长迟缓和新生儿红斑狼疮综合征）。一项对妊娠期SLE患者进行的前瞻性研究发现，aPL阳性患者不良妊娠结局发生率为43.8%（95%CI：29.5%~58.8%）明显高于aPL阴性患者的15.4%（95%CI：11.7%~19.7%）。 1.4 血液系统受累 SLE继发APS者血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、低补体水平和IgA型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）阳性率增加，其中血小板计数减少和自身免疫性溶血性贫血发生率更高。 1.5 心脏损害 瓣膜病变是APS最常见的心脏损害表现，部分研究报告显示，其发生率最高达30%，合并aPL阳性的SLE患者，其瓣膜病变发生率可增高3倍。aPL相关瓣膜损害临床表现包括瓣膜整体增厚（>3 mm），瓣叶近、中部局限性增厚，瓣缘不规则的结节或者赘生物（Libman-Sacks心内膜炎）以及瓣膜中、重度功能异常（反流、狭窄），其中二尖瓣最常见，其次为主动脉瓣，但诊断时需除外风湿热和感染性心内膜炎病史。病变早期临床可无明显相关症状和体征，多数患者在出现瓣膜严重损害或者动脉血栓事件时通过筛查病因发现。通常经胸骨超声心动图或者经食道超声心动图即可证实。另APS已被报道为SLE患者心血管疾病（CVD）的非传统危险因素，APS与包括SLE在内的多种自身免疫病发生CVD有关。 1.6 其他 认知功能障碍是SLE继发APS患者中较常见的神经精神症状，患者的头颅磁共振成像中常伴有脑白质病变。 2. SLE继发APS的实验室检查 SLE继发APS患者除了血常规、尿常规、红细胞沉降率、肾功能和肌酐清除率等生化检查，抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体和其他自身抗体检查排除其他结缔组织病外，aPL的检测尤为重要。目前国内主要检测以下3种aPL：狼疮抗凝物（LAC）、抗β2-GPⅠ和抗心磷脂抗体（aCL）。这三种主要的aPL（aCL、抗β2GPⅠ和LAC）均阳性时，即所谓的三重阳性，患者患血栓栓塞或产科并发症的风险会增加。 首先，在不同类型aPL抗体中，导致血栓的风险从高至低依次为LAC>抗β2-GPⅠ>aCL，其中LAC的风险最高，血栓风险可增加4倍。其次，在同一种aPL中导致血栓风险以IgG型aPL最高，而IgA型最低。第三，高滴度的aPL导致血栓风险高于低滴度，多种抗体同时存在高于单种抗体阳性者；3种抗体均阳性，即“三阳”是血栓和不良妊娠最强风险预测指标。最后，靶抗原的部位对血栓的影响也不同，如抗β2-GPⅠ第一功能区Gly40-Arg43多肽序列的抗体特异性高，与血栓的相关性较针对其他部位的抗体强。SLE继发APS患者更常见IgA型抗β2GPⅠ，而IgG型抗β2GPⅠ在非SLE患者中更常见。妊娠并发症的风险取决于既往发生产科并发症的数量和aPL水平。 在病例对照和前瞻性研究中，可检测到的LAC和三重aPL阳性是发生不良妊娠的独立危险因素。另外，研究报道继发性APS中，癫痫与高水平的抗β2-GPⅠ相关，血小板计数减少与IgG型aCL相关。皮肤溃疡在IgM型aCL阳性患者中更为常见。 3. SLE继发APS的治疗 SLE继发APS治疗需要SLE和APS的治疗同时进行。SLE治疗主要是激素联合免疫抑制剂。抗血栓治疗是APS治疗的基石。近年来随着APS发病机制研究，关于免疫细胞的激活及“二次打击”的作用，可能有助于阐明APS不同临床表现亦需用免疫抑制剂治疗。免疫抑制治疗可用于血小板计数减少、溶血性贫血、CAPS以及常规抗血栓效果不佳的患者。此外，对于难治性患者还可应用静脉免疫球蛋白、血浆置换和抗CD20单抗（利妥昔单抗）、贝利尤单抗等。 3.1 针对SLE的治疗 SLE治疗应该根据病情的轻重程度、器官受累和合并症情况，结合循证医学证据制定个体化方案。SLE的治疗药物包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂。糖皮质激素的使用剂量和给药途径取决于器官受累的类型和疾病严重程度，在维持治疗中应尽可能使用小剂量糖皮质激素（泼尼松40 GPL，或IgM>40 MPL或滴度>99的百分位数。对于无血栓或产科并发症的SLE患者合并高风险aPL特征时，建议低剂量阿司匹林（50~100 mg/d）预防治疗；对于第一次发生血栓的APS患者，予以华法林治疗并调整国际标准化比值（INR）至2~3，治疗时间3~6个月；对于反复血栓形成的APS患者，建议长期抗凝。 CAPS除短期内广泛血栓外，还合并严重的全身炎症综合征，因此需要积极抗凝联合免疫抑制治疗，治疗包括肝素抗凝、皮质类固醇治疗、其他免疫抑制（如环磷酰胺和利妥昔单抗）、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。 3.4 SLE合并产科APS的治疗 根据产科临床表现不同，以及既往有无血栓病史和病理妊娠史，可以考虑选用小剂量阿司匹林、低分子肝素，或者阿司匹林联合低分子肝素治疗。此外还有以下几种情况： （1）既往无血栓病史的早期反复流产或者晚期妊娠丢失的SLE继发APS患者，建议在治疗SLE的基础上，尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林治疗（50~100 mg/d），并在证实宫内孕后开始应用预防量的低分子肝素。 （2）既往无血栓病史的胎盘功能不全相关早产的SLE继发APS患者，建议低剂量阿司匹林治疗（50~100 mg/d），孕早期开始，并持续整个孕周，建议同时联合应用预防量低分子肝素抗凝治疗。当低剂量阿司匹林治疗失败或者当胎盘检查提示大量蜕膜细胞炎症或者血管病变和（或）血栓形成时，建议低剂量阿司匹林联合治疗量低分子肝素抗凝治疗。 （3）既往有血栓病史的SLE继发APS患者，对于血栓性的非妊娠女性，建议长期接受华法林治疗，并且在妊娠期应当接受治疗量低分子肝素抗凝治疗，若符合APS定义的病态妊娠史，建议在妊娠期采用治疗量低分子肝素联合低剂量阿司匹林治疗。 （4）临床无相关表现的aPLs阳性携带者，如何处理尚缺乏相关证据。该类人群在不接受任何治疗情况下，超过50%女性会实现成功妊娠，根据相关指南推荐，可考虑单用低剂量阿司匹林治疗（每日50~100 mg/d）。 （5）难治性产科APS患者，通常指经过规范的低剂量阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗仍然发生不良妊娠结局的APS患者，目前尚无高级别循证医学证据证实有效的二线治疗方案，建议在妊娠前开始使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，在妊娠期前3个月可考虑加用小剂量（10 mg/d）泼尼松或同等剂量的糖皮质激素，有限的研究结果显示静脉应用丙种球蛋白、血浆置换可能为有效治疗手段，但需进一步临床研究证实。 3.5 其他治疗 目前正在研究的降低APS血栓风险的疗法包括C5和C5a受体抑制剂（eculizumab）、他汀类药物、腺苷2A受体激动剂、雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点（mTOR）抑制剂、B细胞耗尽疗法、血浆置换等。C5a受体抑制剂可能是治疗SLE和（或）APS并发继发性TMA的急性疾病患者的一个潜在的治疗选择。然而，抗补体治疗在其他TMA综合征特别是APS肾病中的作用尚未确定。小型回顾性研究表明，补体抑制、mTOR抑制、B细胞耗尽疗法和血浆置换疗法对SLE继发APS患者有潜在益处，期待这些疗法的前瞻性研究。 4. 结语 SLE是继发性APS的常见原因，其临床表现除了常见SLE累及的器官外，要关注各个器官微血栓形成和产科APS的特征。SLE继发APS在激素、免疫抑制剂治疗的基础上，要尽早给予抗血栓治疗，更好地改善预后。SLE继发APS是一个需要多学科合作诊治的疾病，为了更好地应对早期诊断和治疗所面临的挑战，相关学科需要更密切地合作。