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2022年07月15日
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金莹莹副主任医师 上海儿童医学中心 风湿/免疫科 1.什么是原发性免疫缺陷病？原发性免疫缺陷病（Primaryimmunodeficiencydiseases,PID）又称为人类免疫出生错误（HumanInbornErrorsofImmunity，IEI），是一种先天性遗传性疾病，是体内免疫活性细胞和/或免疫活性分子缺陷，免疫应答发生障碍，造成人体易发生反复而严重的感染，同时伴有免疫自稳和免疫监视功能的异常，使人体易患自身免疫性疾病、过敏性疾病和恶性肿瘤。通俗的讲，就是国家的军队或者将领擅离职守或者不作为，使得外敌入侵的时候，无人参加战斗，抵御外敌，因此外敌便可轻易入侵。2.原发性免疫缺陷病是罕见病么？国内对PID的认识远远不足，老百姓对PID更是知之甚少，很多人会认为PID是罕见病，在此，需要强调的是，PID其实还是非常常见的，其发病率并不低，只是由于该病感染重，存活率低，很多宝宝在没有诊断清楚之前便夭折了，因此，见到的被诊断出来的PID显得比较少。国内尚未建立完善的PID登记制度，如按照1/5000的发病率，我国每年出生的2500万个新生儿中应有5000个新发的病例，全部累计患者应达到6~12万例，因此，PID并不罕见。3.常见的原发性免疫缺陷病有哪些？近年来，随着分子诊断技术的迅速发展，越来越多的PID突变基因被确认，并且各种新的基因突变类型还在不断增多。根据2019年国际免疫学会联合会公布的最新分类标准，将PID分为十大类，主要包括：联合免疫缺陷病、免疫缺陷综合征、抗体缺陷为主的免疫缺陷病、免疫失调性疾病、吞噬细胞数目和功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症性疾病、补体缺陷、骨髓衰竭以及免疫缺陷拟表型，包含430种基因突变导致的450种疾病。但是临床上常见的原发性免疫缺陷病主要包括4大类：1、抗体缺陷为主的免疫缺陷，主要包括先天性无丙种球蛋白血症、普通变异性免疫缺陷以及选择性IgA缺陷；2、联合免疫缺陷，此类疾病起病早，感染重，若不及时治疗，往往在生命早期夭折；3、具有相关或综合征特征的联合免疫缺陷，主要包括湿疹血小板减少伴免疫缺陷、高IgE综合征以及胸腺发育不全；4、吞噬细胞缺陷，常见的有慢性肉芽肿病和黏附分子缺陷。4.宝宝出现什么情况应当警惕原发性免疫缺陷病？现已发现人类PID多达400余种，由于缺陷形式不同，表现各有特点。宝宝出现什么表现时，家长要怀疑原发性免疫缺陷病并及时求医？美国JeffreyModell基金会提出了PID的预警症状，当宝宝出现以下情况时家长需及时就医。一、病史：一年中有8次或8次以上的中耳炎一年中有2次或2次以上的严重鼻窦炎一年中有2次或2次以上的肺炎发生过2次或2次以上的非常见部位或深部的感染反复发生的深部皮肤或赃器感染需要应用静注抗生素才能清除的感染非常见或条件性致病菌感染家族中有原发性免疫缺陷病病史者二、症状体征：生长发育停滞缺乏淋巴结或扁桃体皮肤病变：毛细血管扩张，出血点皮肤霉菌，红斑性狼疮样皮疹共济失调一岁以后出现的鹅口疮口腔溃疡5.原发性免疫缺陷病如何治疗？替代治疗是PID重要治疗手段，根据免疫成分缺陷的情况，缺什么补什么，可以暂时性缓解宝宝的临床症状。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是替代治疗的重要制剂，许多抗体缺陷病经IVIG治疗后，症状可以完全缓解。但需要注意的是，IVIG的治疗仅限于低IgG血症，对细胞免疫缺陷是无效的。细胞免疫缺陷可用胸腺肽等制剂治疗，这类制剂有调节T细胞增殖分化的作用。造血干细胞移植和基因治疗是治愈大多数原发性免疫缺陷的唯一有效的方法。但是，需要强调的是，并不是所有PID都适合造血干细胞移植，造血干细胞移植主要应用于两个方面：淋巴系免疫缺陷，如高IgM血症、重症联合免疫缺陷和湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合症；髓系免疫缺陷，如慢性肉芽肿病和白细胞粘附缺陷等。近年来，基因治疗取得了很大的进步，但是目前技术尚不成熟，还处于临床试验阶段，期望在不久的将来，可广泛应用于临床，为更多的PID患儿解除病痛。2022年06月05日1150
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 补体缺陷约占所有原发性免疫缺陷病的2%，几乎所有可溶性补体成分的缺陷都已经被报道，最常见的是补体C2和C9缺陷。补体经典途径早期组分的缺陷通常导致对细菌的易感和自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎和血管炎)，终末组分缺陷的特点是对奈瑟氏球菌易感性增加和疾病反复。因此，接种脑膜炎球菌疫苗和抗生素预防感染是必须的。诊断评估应包括经典途径的总补体成分和替代途径的补体成分，而且可以直接检测补体水平或功能。3缺陷易患与抗体缺陷综合征相似的各种感染；而补体系统中末端成分(C5、C6和C7)缺陷的患者往往容易感染脑膜炎双球菌或淋球菌，正常水平的CH50可除外各种补体成分的缺陷。2021年12月09日891
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述X连锁淋巴细胞异常增生症（XLP),又称为Duncan病，是 一种罕见的原发性的致命的性染色体连锁遗传性免疫缺陷病，女性为突变基因的携带者，男性发病，临床上表现为患者对EB病毒极其易感，感染后症状重。该病有XLP1 和 XLP2 两个亚型。患病率在1/1000 000～3/1000 000之间。该病预后不良，目前治疗方法有限，预后差；70%的XLP患者在10岁之前死亡，少有患者能活过40岁。二、临床表现XLP1以 EBV 感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及 B 细胞淋巴瘤为主要临床特点。XLP2主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为 X 连锁家族性噬血细胞综合征。三、发病机制1. XLP1是由SH2D1A突变所致，该基因位于X染色体q25 - 26，编码蛋白为淋巴信号活化分子(SLAM)相关蛋白(SAP)，这是临床上最常见的引起XLP的基因突变，大约可见于60%的XLP患者。2. XLP2是由编码蛋白分子X-连锁凋亡抑制剂(XIAP)的基因突变所致，是2006年发现的与XLP相关的分子缺陷。XIAP 蛋白是重要的凋亡抑制因子，但它的减少或缺乏导致 XLP2 发生的原因目前仍未知。3. SH2D1A与XIAP基因型和XLP1与XPL2表型之间不存在强相关性，甚至在一个家族中也可以存在相当大的表型异质性。四、诊断1. 有症状患者的诊断 尽早诊断及进行造血干细胞移植，对 XLP 患者预后改善十分重要。下列情况提示 XLP 的诊断：（1）危及生命的 EBV 感染或严重的暴发性传染性单核细胞增多症。（2）由 EBV 或其他病毒（如流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、水痘病毒等）导致的噬血细胞综合征，特别是发生在儿童或青少年时期；或不明原因的噬血细胞综合征。（3）异常免疫球蛋白血症、淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等、炎症性肠病伴有原发病不能解释的临床症状时。（4）家族史提示与母亲有血缘关系的男性亲戚有 XLP 相关临床表现。疑诊患者应尽早进行基因测序及生物学父母验证。XLP1 和 XLP2 确诊分别依赖于 SH2D1A 和 XIAP（即 BIRC4）基因测序。2. 辅助检查(1) 实验室检查：血常规提示血红蛋白及血小板减少；免疫功能评估提示 T 细胞及 B 细胞数量正常或增加，记忆 B 细胞数量减少，NK 细胞的数量正常，但是 NK 细胞活性减低；免疫球蛋白 IgG 减少，而 IgM 通常增加。因为 XLP1 多由 EB 病毒感染诱发，所以实验室检查可发现 EBV IgM/IgA 抗体阳性及病毒拷贝数 增加。XLP2 患者免疫功能评估示 T 细胞数量正常或增加，记忆 B 细胞数量正常或减少；免疫球蛋白 IgG 减少。(2) SAP 或 XIAP 蛋白检测：利用流式细胞术/免疫印迹测定 SAP 蛋白，可发现患者的 SAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺失，极大地提示 XLP1 的诊断。流式细胞术也可发现 XLP2 患者的 XIAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺失。(3) 影像学检查：B 超可发现浅表淋巴结肿大、肝脾肿大；PET-CT 可提示全身多处的淋巴结肿大。(4) 病理学检查：骨髓穿刺可提示噬血细胞现象；淋巴结活检可提示淋巴瘤的存在。3. 鉴别诊断XLP需与普通变异型免疫缺陷、其他导致HLH的疾病、严重的EBV相关疾病、再发性淋巴瘤、Chediak-Higashi综合征、Griscelli综合征2型、ITK缺乏症、CD27缺乏症等多种疾病相鉴别。五、分子遗传学基因检测 XLP1 和 XLP2 确诊分别依赖于 SH2D1A 和 XIAP（BIRC4）基因测序。可根据患者的临床表现是否典型、家庭需求及经济情况等，选择基因panel 测序或全外显子测序。对于女性患者，结合典型的临床表现以及 SH2D1A 或 XIAP（BIRC4）有致病性杂合突变（纯合突变的情况极少），基本可诊断 XLP；在突变位点致病性不明确或测序时间过长时，应尽量完善 SAP 和（或）XIAP 蛋白检测，减少或缺失时支持诊断。六、遗传咨询1.根据患者的临床表型，必要时行相关检查，进一步明确检出变异临床意义。2.SH2D1A变异关联淋巴增生综合征1型的遗传模式为X连锁隐性遗传，主要为男性患者，女性携带缺陷基因时一般不患病。3.先证者将来婚育，其女性子代有100%概率遗传到上述变异，为携带者，男性子代不会遗传到上述变异。母亲携带致病变异，其生育的男孩有50%概率会疾病，女性子代有50%概率是携带者。4.家系中有携带风险的亲属，应做该变异的测序验证，以评估家族成员疾病风险。5.患者或有家族史的女性，在生育后代前需要进行遗传咨询和产前诊断。七、治疗造血干细胞移植是 X 连锁淋巴增生症首选的治疗方法。EB 病毒感染活动期，应给予抗病毒治疗。免疫球蛋白替代治疗可预防感染，并减轻 EB 病毒感染的急 性反应。IgG 低下的患者，应间隔 3～4 周输注 1 次免疫球蛋白。发生炎症性肠病的患者应接受相应的免疫抑制治疗。已发生噬血细胞综合征、淋巴瘤的患者，应在造血干细胞移植前实施规范的化疗方案，以达到临床缓解。抗 CD20 单克隆抗体可抑制 B 淋巴细胞的过度增生及反应。在免疫球蛋白替代及抗 CD20 单克隆抗体抑制 B 淋巴细胞增殖的前提下，接受造血干细胞移植的患者长期生存率达70％以上。基因治疗目前尚处于实验阶段，可能是治愈 X 连锁淋巴增生症的极有前景的治疗方法。根据郭莉莎资料编辑。2021年09月19日2546
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 1、若存在慢性病，生长发育多数是落后的。如经久不愈的腹泻、反复的肺部感染、反复口腔溃疡、肛周脓肿。 2、疫苗后不良反应。对于先天性免疫缺陷病的婴幼儿，给予减毒疫苗包括卡介苗（BCG），轮状病毒和口服脊髓灰质炎疫苗后，可发展为进行性感染。 3、有免疫缺陷病家族史（家族成员有反复感染、不明原因夭折的儿童）。 4、多发的畸形（包括面容、毛发、软骨、牙齿等）。 5、异常的皮肤表现（湿疹、皮肌炎或狼疮样皮疹、大范围的传染性软疣）。 6、化验检查异常。（全血细胞、抗体检测、T淋巴细胞亚群分类等）免疫缺陷病预后较差，其中原发性免疫缺陷病，起病年龄多数为6个月-2岁，重症的联合免疫缺陷病孩子通常活不到1岁。如果孩子年龄小，反复感染，并有以上表现，可就诊遗传免疫学专家，进一步诊疗，除外免疫缺陷病的可能。2021年08月30日981
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潘静副主任医师 北京高博博仁医院 普通血液病 内容来自：北京博仁医院在日常的生活中，包围着我们的除了看不见摸不着的空气，还有数以亿计的细菌、病毒。这些“坏家伙”无时无刻不在想着伺机入侵我们的身体，大搞破坏。当然，我们也不是那么软弱可欺，为了抵挡这些随时入侵的敌人，我们身体里有支时刻在战斗的“免疫细胞军团”，守护着我们的健康。今天我们就来认识一下这个军团的主要成员——可爱的免疫细胞们。什么是免疫细胞？免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。免疫细胞可以分为多种，在人体中各种免疫细胞担任着重要的角色。包括淋巴细胞，即T细胞，B细胞，NK细胞，以及树突细胞，单核吞噬细胞，中性粒细胞，嗜碱粒细胞，嗜酸粒细胞等。它们不仅够抵抗、消灭外来入侵的细菌、病毒，同时也能清除自身衰老、癌变的细胞。在人体中，不同免疫细胞担任的角色也有所不同。中性粒细胞——健康巡查兵作为“免疫细胞军团”中位于一线的士兵，中性粒细胞是人体中数量最多的白细胞，它们在血管、组织内四处游走，是人体健康的巡查兵。一旦发现入侵的敌人，中性粒细胞会发挥“吃货”特性（吞噬作用），并凭借人海战术，将入侵的敌人慢慢全部吃掉。不过，中性粒细胞战斗起来也能很疯狂，在杀敌过程中也会杀死健康得细胞。鉴于这一点，它们会在五天后自杀，舍生取义。中性粒细胞追杀细菌巨噬细胞——人体的清道夫由血液中的单核细胞穿出血管分化形成的巨噬细胞，可以说是“以一敌百”的战斗高手。与喜欢人海战术的中性粒细胞不同，一个吞噬细胞可以抵御100个入侵者，它们把入侵者全部吞下并困在膜内，之后入侵者会被酶分解而死亡。对人体而言，巨噬细胞可以说是清道夫般的存在，它们一直在为我们的身体做清洁工作。吞噬细胞不仅能够吞掉那些随着呼吸进入肺里面的细小尘埃，还会吞掉人体衰老死去的细胞。巨噬细胞吞噬细菌孢子T淋巴细胞——免疫细胞军团头号杀手T淋巴细胞不但可以直接杀伤直接杀伤入侵的敌人（与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞），还可以呼唤其他的免疫细胞共同御敌（T淋巴细胞可以释放淋巴因子，使免疫效应扩大和增强）可以称得上是“免疫细胞军团”的头号杀手。来源于骨髓的T淋巴细胞们，在刚出生不久的就会被送到胸腺，在胸腺经过困难复杂的训练。最终，只有极少一部分成熟的T细胞完成，彼时的它们带着各自不同的装备各奔东西（经血流分布至外周免疫器官），去发挥细胞免疫及免疫调节等功能。T细胞是相当复杂的一个群体。它们不断在体内更新，在同一时间可以存在不同发育阶段或功能的亚群，按照功能和表面标志不同可以分成很多种类：细胞毒T细胞（CTL，CytotoxicTcell）: 消灭受感染的细胞。这些细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素，因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。辅助T细胞（Th，HelperTcell）:在免疫反应中扮演中间过程的角色：它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。调节T细胞（Treg，Regulatory Tcell）：负责调节机体免疫反应。通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。记忆T细胞(TM，MemoryTcell)：在再次免疫应答中起重要作用。T淋巴细胞B淋巴细胞——精准导弹库B淋巴细胞是体内唯一能产生抗体的细胞，这些抗体具有特异性，能够对一些入侵者（抗原）进行精准打击。外周血中，B细胞约占淋巴细胞总数的10%-15%。当有外来入侵者（B淋巴细胞受抗原刺激）时，在T细胞的协助下，B细胞活化、增殖并分化成为合成和分泌各类免疫球蛋白的浆细胞。B细胞在体内存活的时间较短，仅数天至数周，但其记忆细胞在体内可长期存在。一旦同一敌人再次入侵，体内的记忆细胞会快速做出反应，实现精准打击。B淋巴细胞NK细胞——人体抗癌的第一道防线存在于外周血和脾脏的NK细胞（自然杀伤细胞），能够抑制细菌、病毒的入侵，清除体内癌变、病变及衰老的细胞，具有延缓机体衰老的功能。比如NK细胞可以识别T细胞上的丨型干扰素，并清除异常的T细胞。不仅如此，与其他抗肿瘤的免疫细胞相比，NK细胞发挥杀灭肿瘤的启动时间最快。它的激活只需要接受癌细胞的一些分子作用就可以立即发挥作用，投入战斗。而不是像T细胞，需要经过免疫系统的肿瘤抗原加工提呈才知道谁是敌人，所以NK细胞也被称为人体抗癌的第一道防线。NK细胞追杀癌细胞2019年05月27日3039
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朱剑主任医师 中国人民解放军总医院第一医学中心 风湿科 如今，医学学科分类越来越精细，需要患者在就医时有明确的方向。对于全身系统疾病患者来说，找准方向并非易事，他们往往四处求医、却迟迟不能得到有效的治疗。在全身系统性疾病当中，IgG4相关性疾病就是典型代表。 一个新疾病体2012年，在IgG4相关性疾病国际专家研讨会上，“IgG4相关性疾病”的概念正式提出，自此，IgG4相关性疾病作为一个新的疾病体正式走进医学临床工作，越来越多的患者被确诊进而得到了综合有效的治疗。 IgG4相关性疾病有哪些临床表现？IgG4相关性疾病是一种多器官受累的免疫介导性纤维炎症性疾病，主要临床表现为胰腺、唾液腺、泪腺、淋巴结、肾脏等多个器官组织肿胀性改变，临床表现多样（如图）：胰腺受累可有腹痛、后背痛、血糖异常等表现；唾液腺（如腮腺、颌下腺）受累可有口干、面部肿胀等表现；泪腺受累可有眼睑肿胀、眼干表现；腹膜后纤维化患者可有下腹部疼痛表现，纤维组织压迫输尿管还会导致肾盂积水、肾功能异常；胆管受累患者皮肤黄染、瘙痒明显；还有部分患者以全身淋巴结肿大为主要表现等等。 在没有认识到该诊断之前，患者往往会在各专科就诊：唾液腺（如腮腺、颌下腺）受累患者可能最先就诊于口腔科；泪腺受累患者会最先向眼科医生寻求帮助；胰腺受累患者往往因“胰腺占位”就诊于消化科或肝胆科。另外，由于该病临床表现复杂，且以“肿块”为主要特征，故许多患者在一次又一次的就医经历中被误诊为恶性肿瘤，如胰腺癌、胆管癌、淋巴瘤等疾病，给患者的心理造成巨大的影响。因此，医院各科室协力合作，才能使更多的出现“奇怪”症状的患者得到早期诊治。 IgG4相关性疾病如何确诊？多数患者血清IgG4可升高，外周血浆母细胞升高也可帮助诊断，但目前该项目并没有在全国范围内广泛开展。值得注意的是，只有IgG4升高并不能诊断该病，还需要结合患者有无该病常见的临床表现及病理结果综合判断。在临床表现及实验室结果异常的前提下，病理活检对于该病的诊断十分重要，另外，病理检查还可帮助排除恶性肿瘤性疾病，在该病的诊断及鉴别诊断中占有非常重要的地位。 如何治疗IgG4相关性疾病？目前，对于IgG4相关性疾病的治疗还没有公认的最优方案。糖皮质激素是本病的一线治疗药物。绝大多数患者对中小量激素反应很好，但减量或停药可能导致复发，因此当病情缓解后还需要在医生指导下调整治疗方案。另外，部分患者可能需要联合免疫抑制剂治疗才能更好的控制病情，但是目前这方面的临床研究还很少。对于难治性病例，国外报道利妥西单抗治疗效果较好，但因研究例数较少且成本较高，尚未在国内广泛推广。 IgG4相关性疾病的预后如何？该病预后较好，多数患者在接受激素治疗后不久就可以看到症状及实验室指标改善，随着病情的稳定，激素的剂量可逐渐减小。 因此，表现多种多样的IgG4相关性疾病本身并不可怕。只有在揭开它的 “神秘面纱”、早诊断、早治疗，我们才能在抗击病魔的道路上找到正确的方向。 通知：周五上午设IgG4相关性疾病专病门诊，由朱剑大夫主诊。请广大病友提前预约。 本文系朱剑医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2016年02月02日14207
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