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刘敏主任医师 上海市同仁医院 泌尿外科 目的探讨pT3a期肾非透明细胞癌(nccRCC)的临床病理特征和预后。方法回顾性分析2013年3月至2023年3月北京大学第三医院行手术治疗的438例pT3a期肾细胞癌患者的临床资料。根据术后不同病理类型分组，nccRCC组58例，肾透明细胞癌(ccRCC)组380例，两组的年龄、美国麻醉医师协会(ASA)评分、合并症差异有统计学意义(均P <0.05)，故采用倾向性评分法匹配两组术前基线数据。匹配后nccRCC组58例，ccRCC组232例，两组性别(男/女：34/24例与165/67例)、年龄［(53.3±16.8)岁与(56.6±11.6)岁］、ASA评分(1/2/3/4分：19/34/5/0例与60/163/8/1例)、合并症(有/无：16/42例与76/156例)、肿瘤最大径［6.7(5.3，8.4)cm与5.8(4.6，7.8)cm］、行保留肾单位手术(是/否：4/54例与15/217例)的差异均无统计学意义(P >0.05)。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验比较不同病理类型患者的总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)。采用Cox比例风险回归模型分析nccRCC组中不同pT3a期病理特征与PFS的关系。结果匹配队列中，nccRCC组和ccRCC组的中位随访时间分别为28.0(16.3，45.3)个月和31.0(18.0，57.0)个月。nccRCC组的病理类型包括肾嫌色细胞癌(20例，34.5%),乳头状肾细胞癌(20例，34.5%),Xp11.2易位性肾细胞癌(8例，13.8%),黏液小管和梭形细胞癌(3例，5.2%),其他或未分类肾细胞癌(7例，12.1%)。nccRCC组与ccRCC组侵犯肾静脉但未侵犯肾静脉壁(有/无：5/53例与41/191例)、侵犯脉管(有/无：18/40例与52/180例)、侵犯肾周脂肪(有/无：15/43例与39/193例)、侵犯肾盂肾窦(有/无：51/7例与200/32例)、肉瘤样分化(有/无：2/56例与4/228例)的差异均无统计学意义(P>0.05)，淋巴结阳性(是/否：9/49例与3/229例，P<0.01)差异有统计学意义。nccRCC组和ccRCC组的5年PFS分别为67%(95%CI 52%~86%)和78%(95%CI 70%~86%)，5年OS分别为70%(95%CI 55%~89%)和87%(95%CI 81%~93%)，两组PFS差异无统计学意义(P>0.05)，OS差异有统计学意义(P<0.01)。肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者的5年PFS分别为88%(95%CI 67%~100%)、55%(95%CI 33%~91%)、38%(95%CI 9%~100%)，5年OS分别为86%(95%CI 63%~100%)、65%(95%CI 44%~97%)、43%(95%CI 10%~100%)。ccRCC、肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌4种病理类型患者PFS和OS比较，差异均有统计学意义(P<0.01)。多因素Cox回归分析结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR=8.0,95%CI 1.8~36.2, P<0.01)。结论pT3a期nccRCC相较于ccRCC更易发生淋巴结转移，其中乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者预后差。在不同T3a期病理特征中，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素。肾细胞癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，主要病理类型为肾透明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma，ccRCC)，约占75%，其余可归类为肾非透明细胞癌(non-clearcellrenalcellcarcinoma，nccRCC)［1］。根据2016年世界卫生组织(WHO)对肾肿瘤的分类，最常见的nccRCC亚型是乳头状肾细胞癌，占10%~15%，其次是肾嫌色细胞癌，约占5%［1］。早期nccRCC首选手术治疗，而转移性nccRCC因缺乏有效的系统治疗方案，患者总体预后较差。对于pT3a期肾癌，由于定义条件多样，因此不同pT3a期特征的肾癌预后存在差异［2-3］。然而，目前缺少对于pT3a期nccRCC临床病理特征及预后的研究。本研究回顾性分析北京大学第三医院2013年3月至2023年3月手术治疗的pT3a期患者的临床病理资料，分析pT3a期nccRCC的临床病理特征及预后。对象与方法一、一般资料本研究所有患者均行手术治疗且术后病理确诊为T3a期肾细胞癌。除外以下患者：术前远处转移；2022年WHO肾脏肿瘤分类中为交界性或恶性潜能未定的肾细胞癌病理类型［4］，如低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤、透明乳头状肾肿瘤；缺失随访数据。本研究共纳入438例，根据术后不同病理类型分组，nccRCC组58例，ccRCC组380例，两组一般资料见表1。由于两组年龄(P<0.01)、美国麻醉医师协会（AmericanSocietyofAnesthesiologists，ASA）评分(P<0.05)、合并症(P<0.05)差异有统计学意义。故采用倾向性评分匹配基线资料。最终nccRCC组58例，ccRCC组232例，匹配后两组的基线特征差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》要求。二、统计学方法采用R4.2.3统计软件处理数据。符合正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M(Q1,Q3)表示，组间比较采用Wilcoxon符号秩检验。计数资料采用频数(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用倾向性评分匹配法将nccRCC组患者以1∶4的比例与ccRCC组患者进行匹配。以患者分组为应变量，各协变量为自变量，通过logistic回归估计倾向性评分值，匹配因素包括年龄、ASA分级、合并症。以总体生存率(overallsurvival，OS)作为主要研究终点，无进展生存率(progressfreesurvival，PFS)作为次要研究终点。采用Kaplan-Meier生存曲线评估生存率，组间生存差异的比较采用log-rank检验。采用多因素Cox回归模型分析不同pT3a期病理特征与预后的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。结 果一、病理学结果比较nccRCC组的病理类型包括肾嫌色细胞癌(20例，34.5%),乳头状肾细胞癌(20例，34.5%,其中2型乳头状肾细胞癌13例)，Xp11.2易位性肾细胞癌(8例，13.8%),黏液小管和梭形细胞癌(3例，5.2%),其他或未分类肾细胞癌(7例，12.1%)。肾嫌色细胞癌等25例nccRCC病理未报Fuhrman分级；33例有Fuhrman分级的nccRCC中，2级12例(20.7%)，3级18例(31.0%)，4级3例(5.2%)。nccRCC组与ccRCC组患者淋巴结阳性率差异有统计学意义(15.5%与1.3%，P<0.01，表2)，其中nccRCC组中淋巴结阳性患者包括6例2型乳头状肾细胞癌，2例Xp11.2易位性肾细胞癌，1例黏液小管和梭形细胞癌。两组肿瘤侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁、侵犯脉管、侵犯肾周脂肪、侵犯肾盂肾窦及伴肉瘤样分化比例的差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。两组共19例行保留肾单位手术，均未见阳性切缘。术后部分复发高危患者予抗血管生成靶向药物辅助治疗，其中nccRCC组7例，ccRCC组35例，两组接受辅助治疗的患者比例差异无统计学意义(P＞0.05)。二、肿瘤学结局比较nccRCC组和ccRCC组患者中位随访时间分别为28.0(16.3，45.3)、31.0(18.0，57.0)个月。nccRCC组与ccRCC组患者的病死率(19.0%与7.8%，P <0.05)和术后新发淋巴结转移率(10.3%与2.6%，P <0.05)差异有统计学意义(表3)。nccRCC组死亡11例，其中5例为2型乳头状肾细胞癌，2例为Xp11.2易位性肾细胞癌，1例为肾嫌色细胞癌，1例为黏液小管和梭形细胞癌，2例为其他或未分类肾细胞癌；其中肾嫌色细胞癌、黏液小管和梭形细胞癌患者为非肿瘤特异性死亡。Kaplan-Meier生存曲线显示，nccRCC组和ccRCC组的5年PFS分别为67%(95%CI 52%~86%)和78%(95%CI 70%~86%)，5年OS分别为70%(95%CI 55%~89%)和87%(95%CI 81%~93%)；log-rank检验结果示两组PFS差异无统计学意义(P >0.05，图1A)，两组OS差异有统计学意义(P <0.01，图1B)。肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌患者的5年PFS分别为88%(95%CI 67%~100%)、55%(95%CI 33%~91%)、38%(95%CI 9%~100%)，5年OS分别为86%(95%CI 63%~100%)、65%(95%CI 44%~97%)、43%(95%CI 10%~100%)。ccRCC、肾嫌色细胞癌、乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌4种病理类型患者PFS和OS比较，差异均有统计学意义(P<0.01，图1C、D)。三、nccRCC患者不同pT3a期病理特征与PFS的关系多因素Cox回归分析结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR=8.0,95%CI 1.8~36.2,P <0.01)，而侵犯肾周脂肪(HR=1.6,95%CI 0.3~9.3, P=0.585)和侵犯肾盂肾窦(HR=1.5,95%CI 0.3~8.9, P=0.622)不是PFS的独立危险因素。讨 论nccRCC是一类少见且异质性明显的肾细胞癌。本研究中，nccRCC组与ccRCC组的年龄差异有统计学意义［(53.3±16.8)岁与(59.7±11.0)岁，P<0.01］，提示nccRCC的发病年龄可能更早。一项大型回顾性研究结果表明，亚裔人群中早发性肾癌(≤46岁)具有肾嫌色细胞癌比例高、Xp11.2易位性肾细胞癌发病率高的特点［5］。总体而言，肾嫌色细胞癌、1型乳头状肾细胞癌的预后良好，而2型乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌、集合管癌、髓样癌等nccRCC预后较ccRCC差［6-7］，本研究结果与文献报道一致。本研究中，pT3a期nccRCC组与ccRCC组的OS差异有统计学意义，与pT3a期nccRCC组中2型乳头状肾细胞癌(22.4%)、Xp11.2易位性肾细胞癌(13.8%)比例较高有关，其中Xp11.2易位性肾细胞癌预后最差。另一方面，本研究中nccRCC组与ccRCC组相比淋巴结阳性比例更高(15.5%与1.3%，P<0.01)，其中46%(6/13)的2型乳头状肾细胞癌和25%(2/8)的Xp11.2易位性肾细胞癌合并淋巴结阳性。在nccRCC组术后进展的患者中，我们观察到术后局部复发的比例较低(3.4%)，与ccRCC相似，但术后发生淋巴结转移比例明显高于ccRCC(10.3%与2.6%，P<0.05)，提示不同病理类型可能有不同的转移倾向模式，如Xp11.2易位性肾细胞癌似乎具有淋巴结转移倾向。一项国内研究报道了18例Xp11.2易位性肾细胞癌患者的资料，其中5例在术后出现区域淋巴结转移［8］。国外一项回顾性研究结果显示，已出现远处转移的Xp11.2易位性肾细胞癌中83%(5/6)合并淋巴结转移，而不合并远处转移的Xp11.2易位性肾细胞癌仍有14%(14/98)合并淋巴结转移［9］。因此，nccRCC整体的淋巴结转移倾向和较差预后与特定的病理类型密切相关。根据2017年AJCC的TNM分期和基于TNM分期系统的肾癌临床分期，pT3a期肾癌包括以下3种病理特征：肿瘤侵及肾段静脉分支或肾静脉，侵犯肾盂肾盏，侵犯肾周围脂肪和(或)肾窦脂肪但未超过肾周筋膜。然而，上述pT3a期病理特征的预后意义具有明显差异。既往研究结果表明，侵犯肾周脂肪与较低的肿瘤特异性生存率相关(HR =2.82,95%CI 1.19~6.69, P =0.02)［2］。此外，部分患者同时合并多种上述病理特征。多项研究结果提示，与上述一种pT3a期特征相比，同时存在多种pT3a期特征的患者预后更差［2-3］。然而，上述研究缺乏对nccRCC患者群体进行评估。本研究结果显示，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素(HR =8.0,95%CI 1.8~36.2,P<0.01)。一项大型回顾性研究结果显示，在病理亚型为乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌的pT3a期nccRCC患者中，单纯肾静脉受累的患者肿瘤特异性生存率明显较差，但在其他病理亚型的pT3a 期nccRCC患者中未观察到不同pT3a期病理特征存在显著的预后差异［10］。未来需要进一步研究来验证不同pT3a期特征在nccRCC患者中的预后差异。在治疗方面，nccRCC的治疗尚无统一标准。对于早期nccRCC，手术治疗是首选的治疗方式。对于T1a期肾癌(≤4cm)，通常推荐行保留肾单位手术。但对于部分经过选择的pT3a期患者，行保留肾单位手术可能有潜在获益。多项Meta分析结果表明，对pT3aN0M0期肾癌患者行保留肾单位手术的肿瘤学结局与根治性肾切除术相似，同时能保留更多的肾功能［11-13］，而这些患者多具有肿瘤直径小、cT1期术后升级为pT3a期等特征。对于肿瘤直径≤4cm的pT3aN0M0期肾癌患者，保留肾单位手术似乎与更好的预后相关(P <0.05)。然而，对于pT3a 期nccRCC尤其是恶性程度较高的Xp11.2易位性肾细胞癌，部分学者建议尽可能行根治性肾切除术［14］。因此保留肾单位手术对nccRCC预后的影响还需要更多高质量的研究进一步探索。对于辅助治疗的效果，目前一项多中心临床研究结果显示术后使用舒尼替尼可以改善高危ccRCC患者的PFS，但对nccRCC患者尚无获益证据［15］。在国内一项回顾性研究中，合并静脉癌栓的ccRCC患者术后使用靶向药物辅助治疗未显示出生存获益［16］。因此，对于pT3a期nccRCC患者术后加用辅助治疗仍缺乏高质量证据支持。对于进展为晚期nccRCC的患者，目前系统治疗方案主要参考ccRCC。本研究中nccRCC组与ccRCC组患者的PFS差异无统计学意义(P>0.05),但nccRCC组患者的OS较ccRCC组差，差异有统计学意义(P<0.05),提示nccRCC患者进展后预后更差，可能与缺少有效的系统治疗方案有关。临床试验结果表明，抗血管生成靶向药物或mTOR抑制剂可改善晚期nccRCC患者生存结局，但整体疗效劣于ccRCC［17-18］。近年来，免疫治疗在晚期nccRCC系统治疗中显示了一定的潜力。KEYNOTE427研究(nccRCC队列)中，一线使用帕博利珠单抗客观缓解率可达26.7%，中位OS28.9个月，2年生存率为58.4%［19］。真实世界研究结果显示，与VEGR或mTOR靶向药物相比，一线使用免疫检查点抑制剂可以显著改善nccRCC患者的总生存期(均P<0.01)［20］。未来还需要多中心、大样本、前瞻性研究进一步明确晚期nccRCC的治疗方案，对于不同病理类型的nccRCC还需要从基础转化研究中发掘针对性的治疗靶点。本研究为单中心回顾性研究，存在选择偏倚；研究时间跨度长，治疗策略和病理分型的更新可能会对本研究产生影响。此外，nccRCC组病例数较少，病理类型组成较为复杂。因此，本研究的结论尚待多中心、大样本、前瞻性研究进一步验证。综上所述，pT3a期nccRCC相较于ccRCC更易发生淋巴结转移，其中乳头状肾细胞癌、Xp11.2易位性肾细胞癌预后差，且辅助治疗和进展后的系统治疗方案尚不成熟，因此pT3a期nccRCC患者整体生存期较差。在不同pT3a期病理特征中，侵犯肾静脉而未侵犯静脉壁是nccRCC患者PFS的独立危险因素。原文刊发于《中华泌尿外科杂志》，2023，44（11）：830-8352023年12月19日42
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丁翔主任医师 苏州大学附属第一医院 泌尿外科 肾癌作为肾脏恶性肿瘤的主要癌种，约占成人恶性肿瘤的3%，发病率以每年2%左右的速度上升，自从20世纪90年代以来，在全球范围内腹腔镜手术越来越多的被用于治疗肾脏肿瘤。1991年Clayman等完成首例经腹腔途径腹腔镜肾切除术后，该技术很快用于治疗肾脏恶性肿瘤。腹腔镜肾癌根治术（LRN）包括经腹腔和经腹膜后两种途径。由于肾脏是腹膜后位器官，腹膜后途径可以早期控制肾脏血管，不受腹腔既往病变的限制，不会引起术后腹腔感染和肠粘连，避免癌细胞的腹腔内种植，还可以很好地借助开放手术的经验，目前被国内外泌尿外科医师所广泛采纳。1993年Winfield首先报道在临床上应用腹腔镜行肾部分切除术。腹腔镜下肾部分切除术技术难度较大，但目前由于其手术创伤小，恢复快的优势，腹腔镜下肾部分切除术已经逐渐成为我国综合性大型三甲医院泌尿外科普遍认可的肾脏肿瘤的手术方式，国内多采用经腹膜后腔途径，便于观察术后有无创面渗血，即使合并出血、有肾周血肿形成时对肠道的刺激也较小。肾盂癌属于尿路上皮癌的一种病变类型，尿路上皮癌是发生于肾盂、输尿管、膀胱、尿道等被覆移行上皮组织和器官的恶性肿瘤，尿路上皮癌平均发病年龄55-70岁左右，男性多发，早期表现为间歇性无痛肉眼血尿，常无腹腰部肿块或疼痛，偶因血块堵塞输尿管出现肾绞痛，体征也不明显，尿细胞学检查和FISH等检测可发现癌细胞，膀胱镜检查可见输尿管口喷出血性尿液,输尿管镜检查也可直视早期肿瘤。当前上尿路尿路上皮癌(UpperTractUrothelialCancer，UTUC)（肾盂癌和输尿管癌）的发病率明显升高，根治性肾输尿管全段切除+膀胱部分切除术是治疗上尿路尿路上皮癌的金标准，其经典的方法是开放性肾、输尿管包括膀胱壁内段全切除术。但此手术一般采用腰部切肾切口和下腹部切输尿管两个切口，创伤较大。目前认为腹腔镜下肾输尿管全段切除术在安全性、治疗效果上有明显优势，而且后腹腔镜下手术操作在腹腔外进行,对腹腔内脏的干扰小,术后胃肠功能恢复快，住院时间短；采用下腹部斜切口取出标本的同时行膀胱部分切除术，整个手术仅需下腹部小切口便可完成。目前认为上尿路尿路上皮癌（肾盂癌和输尿管癌）根治性肾输尿管全段切除+膀胱部分切除术后再发膀胱癌风险很高，由于尿液流动时可作为游离肿瘤细胞的载体，尿路上皮癌术后非常容易出现种植性多中心的复发，上尿路尿路上皮癌术后应进行预防性膀胱灌注化疗，可显著降低膀胱再发的风险。2023年12月14日81
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白强主任医师 上海新华医院 泌尿外科 除了最常见的肾透明细胞癌以外，还有一种家族性肾乳头状细胞癌。它的3号染色体和VHL基因也都正常，这与家族性遗传性肾癌是不同的，它的异常染色体往往位于7号，17号，1号，12号，16号，20号和Y染色体。在一组41例家族性遗传性肾癌乳头状癌的研究中，平均诊断时的年龄是45岁。多数病人都进展为多灶性的，而且是双侧肾脏的肿瘤。但是这种乳头状肾细胞癌一般不会转移，也就是说肿瘤仅仅位于肾脏里面，通过取代肾脏正常组织而导致肾功能丧失。患者的平均死亡年龄是52岁，不能确定患者是死于癌症，但基本上都有肾功能不全。所以家族性遗传性肾乳头状细胞癌主要导致肾功能衰竭而死亡。CT是最有效的诊断方式。在CT上肿瘤表现为病灶比较小，缺乏血管的病变。有这一特征往往提示这一疾病。2023年11月30日45
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白强主任医师 上海新华医院 泌尿外科 多数肾癌都是呈圆形或者椭圆形，周围有一层致密的假薄膜包绕，包膜往往是纤维组织。所以很多肾癌手术是可以沿着假包膜把它们完整的剥离下来的。肾盂癌就不同，属于尿路上皮癌，起源于肾盂，是没有假包膜的，切除时要距离肿瘤表面有一定的距离，确保肿瘤完全切除。还有一些肉瘤样肾癌也是没有假包膜的。这在手术以前影像学片子上可以帮着鉴别。肾癌在诊断时平均直径大概是4厘米到8厘米之间，极个别的可以长到20厘米及以上大小。早期基本上没有任何症状，往往都是在体检中发现的。小于三厘米的肾脏肿块过去都把它们归为良性腺瘤，但由于一些小肿瘤也会出现转移的情况，所以还应该考虑为恶性肾肿瘤。切下来的肾肿瘤把它刨开看，肿瘤呈现黄色、黑色或者是棕色。往往会有星星点点的纤维化、坏死或者出血区域，少部分肿瘤是质地均一的。肿瘤组织囊性变大约发生在10%~25%的肾癌当中，一般发生囊性变的肾癌预后比较好，也可以理解为恶性度低一些。在10%~20%的肾癌中可以有钙化或者是斑块。2023年11月30日71
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周芳坚主任医师 中山大学肿瘤防治中心 泌尿外科 肾癌是人体常见恶性肿瘤之一。在没发现转移之前（称为局限性肾癌）最主要的治疗是手术切除，大部分病人能得到治愈。术后5年内不出现转移或复发，一般认为就是治愈了。但我们经过30年的随访观察发现，不少局限性肾癌手术治疗后成活10年之后出现远处转移，如肺转移、骨转移，甚至还有很少出现转移的部位如膀胱和甲状腺转移，而原来手术的部位并无肿瘤复发。这种情况说明，肾癌在早期就不是一定是局部病变了，而是已经有癌细胞逃逸到身体的其他部位潜伏起来，待机体内环境出现了变化、适合潜伏的肿瘤细胞生长，或肿瘤被激发而活跃，进而生长而复发。身体内环境到底出现了什么样的改变，才有利于潜伏的癌细胞开始生长并发展？目前尚不得而知，但可以推测，随着年岁增加，机体内器官系统不断老化，是可能的原因。因此适当锻炼，合理饮食，轻松工作，以愉快的心情迎接每一天，可能有助提高身体的抵抗力，延缓机体老化，让潜伏的肿瘤细胞一直休眠！现在为什么出现这个问题？因以前人的寿命短，活不到肿瘤复发，这种情况很罕见。现在不同了，寿命越来越长，加之肿瘤发病年轻化和肿瘤早发现早治疗，治疗后存活10年以上的情况已成常态。如果我们现在不采取措施，早期肿瘤治疗10年后出现转移是否也成为常态？人体是非常复杂的，我们对自身的认识还非常局限，这需要人类共同努力，在大量临床数据上进行科学研究。2023年11月05日436
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