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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述死胎是指孕龄20w以上的胎儿死亡，国内的平均数据是1%-4%间。发生死胎的原因非常多，搞清楚死胎的原因，可以主动去避免这些因素，防止死胎的发生。发生死胎，需要及时检查、搞清楚病因，以便在下次怀孕时提前做好准备。有些死胎是概率问题，但也有很多死胎是系统问题。据统计曾经发生过死胎的孕妇，以后怀孕再发生死胎的概率会升高，次数越多风险越高。所以做胚胎和父母的全面检查，对于下次怀孕不再死胎、生个健康宝宝有帮助。二、产科因素死胎的风险因素很多，与早孕期流产（10周内）主要因为遗传原因（染色体异常）所引起的不同，20w以后的死胎死产中，遗传的比例要低一些（但依然>10%），产科方面的原因占了较大比例。风险因素包括孕妇初次生育、高龄、肥胖、既往糖尿病、慢性高血压、吸烟、饮酒、辅助生殖、多胎妊娠、胎儿为男性、既往流产死胎病史，以及未婚等都有影响。传统知识认为，初次生育风险大、抽烟、喝酒对胚胎好，这都符合实际情况。不过故老相传的孕妇要多吃猛吃的情况，已经不那么合适了，肥胖、糖尿病、高血压都是导致死胎的不利因素。至于双胞胎、生男孩这种传统上比较受欢迎的情况，是有代价的，需要引起注意。另外，很多孕妇的疾病、还有孕期合并症等都很可能影响怀孕的状态，导致死胎；所以及时、全面的孕期检查是非常必要。容易引起死胎的疾病包括系统性红斑狼疮、肾疾病、甲状腺疾病、妊娠胆汁淤积及抗磷脂综合征(APS，一种与死产相关的获得性血栓形成倾向)疾病等，都是要产科医生去搞清楚原因及时干预的。二、染色体和遗传异常染色体核型异常在死胎中大约占6%-13%。如果胎儿有结构异常或生长受限时，染色体异常率可以升高到20%。死胎中，实际发生染色体异常的比例会高得多。因为发生死胎以后，至少一半以上的染色体培养会失败，所以提前进行穿刺产前诊断，或者取死胎组织检测或进行基因分析，可以明显提高检出率。基因芯片（CMA）对于所有死产，诊断率比染色体检查增加不止一倍，达到41.9%，如果有胎儿畸形的话，则能增加到53.8%。如果再加上基因测序的话，这个数字还高；不过WES检测和分析难度大，所以基因芯片依然是死胎的首选检测方案。假如遇到骨骼发育不良或怀疑存在单基因病时，需优先考虑WES检查。另外限制性胎盘嵌合（胎儿染色体正常，胎盘中一部分细胞异常）也与死产风险增加有关，但平常关注比较少，做起来麻烦一些，要查清死胎原因的话，建议不要遗漏。三、胎儿生长受限（FGR）胎儿体重越低，死胎风险越大；<10个百分位时，死胎累积风险约为1.5%；低于5个百分位时，风险增加至2.5%；如果更低风险更大。胎儿生长受限与一些胎儿非整倍体、胎儿感染、母亲吸烟、高血压、自身免疫性疾病、肥胖和糖尿病有关。四、胎盘早剥在5%-10%的死胎，是因为胎盘早剥引起的，如果早产发生早剥或涉及较大的胎盘表面积，更容易造成死胎。如果有出血等情况，要引起重视。五、脐带不良事件脐带异常约占死产的10%，发生原因包括血管前置、脐带套圈、卡压、闭塞和胎儿缺氧、脱垂或血栓狭窄等。评价时需谨慎，单独的脐带绕颈，通常是主要原因。六、感染在发达国家，感染与大约10%-20%的死产有关，我国家则更高。传染性疾病可以通过多个方式导致死产，包括直接感染胎儿、感染胎盘导致胎盘功能障碍、孕产妇严重身体疾病影响妊娠或刺激母胎导致自发性早产等。引起胎盘、胎儿感染的病原体，通常来自于阴道、肠道，也可能是血源性传播的病原体。病毒感染包括巨细胞病毒、细小病毒和寨卡病毒。孕妇血清免疫指标（TORCH）与胎儿胎盘感染的相关性不大；一些胎儿严重感染的病例，IgM也不高，检测意义不大。七、死产后再次妊娠的孕期管理（一）孕前或初次产检1.详细的医疗和产科病史。2.先前死产的评估和检查结果。3.确定复发风险。4.戒烟。5.肥胖女性的体重减轻（仅限孕前）。6.如果有家庭遗传病，则进行遗传咨询。7.糖尿病筛查。8.获得性血栓形成倾向测试：狼疮抗凝物以及抗心磷脂和β2-糖蛋白抗体的IgG和IgM。（二）针对性处理及安慰1.孕前三个月超声检查；早唐筛查、NT或NIPT（无创DNA）；针对性治疗及安慰。2.孕中期 超声检查；中唐筛查或AFP（甲胎蛋白）；针对性处理及安慰。3.晚孕期 28周后胎儿生长受限的超声筛查；产前胎儿监测始于妊娠32周或比之前的死产早1-2周；针对性处理及安慰。4.分娩 计划在妊娠39+0/7周或根据其他母体或胎儿合并症情况进行分娩。在患者严重焦虑的情况下，如果倾向于进行早产（37+0/7周至38+6/7周），以防止死胎复发。根据章博讲遗传资料编辑2022年07月21日
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张向南医师 山东大学齐鲁医院(青岛) 妇科 1.首先了解死胎的高危因素 1.1母体因素 1.1.1 母体背景因素 母体的背景因素，如年龄、受孕方式、产次、不良生活习惯等都是死胎的危险因素。其中母体生育年龄小于15岁或大于35岁为死胎的独立危险因素，即使在控制了高血压、糖尿病、前置胎盘和多胎妊娠等其他高危因素后，母体高龄仍然是死产的独立危险因素［3-5］。体外受精（in vitro fertilization，IVF）受孕也与死产风险增加（2～3倍）有关［6-8］。除年龄及受孕方式外，初产妇、产次≥3次、经济水平低、吸烟及药物滥用等也是死胎的高危因素［9-10］。 1.1.2 既往死胎史或其他不良妊娠史 与未发生过死胎的孕妇相比，既往有死胎史的孕妇，再次妊娠时死胎的发生风险增加（OR=4.83，95%CI 3.77～6.18）［11］。既往有早产、胎儿生长受限或子痫前期等不良妊娠史的孕妇，再次妊娠时死胎的风险增加［12］，如有小于胎龄儿（SGA）生育史，尤其是分娩孕周小于32周时，再次妊娠死胎的发生风险明显增加（OR=8.0，95%CI 4.7～13.7）［13］。 1.1.3 母体慢性合并症或妊娠并发症 高血压和糖尿病是2种最常见的妊娠合并症［14-15］。妊娠合并孕前糖尿病时死胎风险增加2倍，糖尿病孕妇发生死胎的机制主要为胎儿高血糖及高胰岛素血症引起的缺氧和酸中毒，以及母体血管病变导致的胎盘灌注不良。妊娠合并慢性高血压时，围产儿死亡率增加2～4倍，主要与早产及胎儿生长受限相关。除此之外，抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、肾脏疾病、未控制的甲状腺疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症都与死胎有关。 1.1.4 肥胖（BMI＞30） 肥胖是死胎的独立危险因素之一。在肥胖妇女中，随着母体BMI或孕周的增加，死胎风险逐渐增加［16-17］。 1.2 胎儿因素 1.2.1 多胎妊娠 双胎妊娠死胎的发生率是单胎妊娠的2.5倍，分别为1.407%和0.565%［18］，且随着孕周的增大而逐渐增加，尤其是在单绒毛膜双胎中。三胎及三胎以上妊娠中死胎的发生率更高（3.1%）［19］。多胎妊娠中死胎发生风险增高与胎儿染色体异常、结构异常以及单绒毛膜多胎特有的双胎输血综合征等特殊并发症相关［18，20］。 1.2.2 胎儿性别 有研究对3000多万名新生儿的数据进行分析后发现死胎在男性和女性胎儿中的发生率分别为0.623%和0.574%（RR=1.10，95%CI 1.07～1.13）［21］。男性胎儿是死胎的危险因素之一，但其机制目前尚不明确。 1.2.3 过期妊娠 与足月妊娠相比，当孕周≥42周时死胎风险增加2倍，孕周≥43周时死胎风险增加4倍，孕周≥44周时死胎风险增加5～7倍［22］。 2死胎的预测模型 2.1 母体病史筛查 与死胎相关的母体病史包括孕妇年龄、BMI、种族、受孕方式、吸烟、既往死胎史、母体慢性合并症如系统性红斑狼疮（SLE）、抗磷脂综合征（APS）、糖尿病等。2016年Yerlikaya等［23］通过前瞻性队列收集了113 415例单胎妊娠孕妇，其中孕24周后的死胎396例、活产113 019例，采用孕妇体重、人种、辅助生殖技术与否、吸烟、既往死胎史、母体合并症包括SLE、APS和糖尿病等建立死胎预测模型，当假阳性率（false positive rate，FPR）为10%时，对孕24周后死胎的检出率为29%，曲线下面积（areas under curve，AUC）为0.642；预测孕32周前胎盘功能受损所致的死胎，其检出率（灵敏度）相对更高，为38%。Trudell等［24］应用母体年龄、种族、初产妇、BMI、吸烟、慢性高血压、孕前糖尿病等病史建立了≥32周死胎的预测模型。Payne等［25］对并发妊娠期高血压的人群应用母体年龄、妊娠期高血压疾病的体征数目、蛋白尿是否阳性建立死胎预测模型，灵敏度为48.6%，特异度为86.6%。 2.2 超声指标筛查 用于预测死胎的超声指标包括孕妇子宫动脉搏动指数（UtA-PI），子宫动脉切迹，胎儿静脉导管搏动指数（DV-PI），胎儿生长评估（EFW）、脑/胎盘比（CPR）等。Khalil等［26］应用孕26周后的超声指标（包括CPR、UtA-PI、EFW）建立死胎预测模型，其灵敏度和特异度分别为66.7%和92.1%（AUC为0.88）。 2.3 联合筛查 2.3.1 母体病史联合超声指标 母体病史联合孕11～13周的UtA-PI及DV-PI预测24周后胎盘因素导致的死胎时，灵敏度48%（FPR为10%）［27］。当母体病史结合孕19～24周的超声胎儿生长、UtA-PI时，对32周前胎盘因素所致死胎的检出率可高达88%（FPR为10%）［28］，母体病史联合孕22～24周超声UtA-PI、子宫动脉切迹预测死胎时，对32周前死胎的灵敏度54%，特异度95%（AUC为0.89）［29］，但该模型对32周后死胎的预测价值并不高。? 2.3.2 母体病史、超声指标联合血清生化因子 有研究将早孕期母血妊娠相关蛋白A（PAPP-A）或中孕期母血胎盘生长因子（PlGF），联合母体病史及超声多普勒血流用于死胎的预测模型中。Akolekar等［30］采用母体病史、早孕期（11～13+6周）颈项透明层（NT）及DV-PI联合PAPP-A建立死胎的预测模型，当FPR为10%时，该模型对孕24周后死胎的检出率为35%（AUC为0.676）。早孕期（11～13+6周）母体病史、超声DV-PI和UtA-PI联合PAPP-A时，对死胎预测价值更高，尤其是孕32周前胎盘受损所致的死胎，FPR为10%时，灵敏度为64%（AUC为0.870）［31］。早孕期（11～13+6周）母体病史、超声DV-PI、UtA-PI联合PlGF，对预测32周前胎盘因素所致死胎的灵敏度可达71%（FPR为10%），AUC为0.900［27］。应用中孕期（19～24周）母体病史、胎儿生长评估（超声测量下胎儿头围及腹围的Z值）、UtA-PI联合PlGF预测胎盘因素所致死胎时，其对孕32周前死胎的预测价值显著高于孕37周后，灵敏度分别为97%和61%（FPR为10%）［32］。 3死胎高危人群的管理 3.1 对可控风险因素的管理 肥胖妇女孕前减重、戒烟、戒酒、避免暴露于有毒有害物质等［33］，可降低死胎的发生率。 3.2 对母体内科合并症或产科并发症的管理 对糖尿病、高血压、抗磷脂综合征等母体疾病的恰当管理，可减少死胎的发生，改善妊娠结局。孕期可通过药物尝试改善胎盘功能及炎性反应。对于有子痫前期高危因素的孕妇，可使用小剂量阿司匹林以降低死胎的发生风险。一项荟萃分析发现孕16周前每日服用阿司匹林剂量≥100mg，可降低围产儿死亡风险（RR 0.47，95%CI 0.25～0.88）［34］，可能受益于阿司匹林对早期胎盘发育和功能的影响。但这些研究并不是针对阿司匹林是否能够降低死胎风险这一问题而设立，因此，对于不存在子痫前期高危因素的孕妇，并不常规推荐使用阿司匹林来预防死胎［35］，该药物在死胎预防中的有效性仍需要进一步研究证实。 3.3 孕期监测 产前监测的目的是降低死胎的发生风险。对死胎高危人群的产前监测包括胎动计数，无应激试验（NST）以及生物物理评分、羊水量、多普勒血流超声评估。 胎动计数是孕妇评估胎儿宫内状况最简单有效的方法，胎动频率的改变有助于识别发生死胎的高危人群，有研究对孕28周后的死胎组（291例）和妊娠匹配对照组（733例）在发生死胎前2周的胎动进行分析，胎动减少与死胎风险增加相关（aOR=4.51，95%CI 2.38～8.55）［36］。NST反应型对1周内发生死胎的阴性预测值为99.8%～100%［37］。BPP正常时1周内发生死胎的风险为0.8/1000［38］；改良版BPP的假阴性率极低，NST有反应型且最大羊水池深度≥2cm时为正常，可作为胎儿酸碱状态的短期指标［39］。由于NST及BPP有着较高的假阳性率，需综合评估孕周、母体或胎儿疾病的严重程度等因素后决定进一步的处治方案。 超声多普勒血流在胎盘功能不良介导的FGR的评估中具有重要作用，其中脐动脉血流评估最为常用，在产前评估中增加脐动脉多普勒测量，可使围产儿死亡率下降29%［40-41］。除脐动脉外，胎儿大脑中动脉及静脉导管多普勒血流也对预测胎盘功能不全导致的围产儿死亡具有一定价值［42-43］。在临床工作中，如脐动脉血流阻力增高，甚至出现舒张末期血流缺失或反向，则建议转诊至有FGR监护和诊治经验的医疗中心进一步评估。 3.4 适时分娩 死胎的风险在妊娠后期逐渐增加。有研究表明（系统综述包含了13项研究，1500万例妊娠，超过17 800例死胎），在严格定义的低风险单胎妊娠中，孕37周时死胎发生率为0.11/1000（95%CI 0.07～0.15），而孕42周时死胎发生率为3.18/1000（95%CI 1.84～4.35）［44-45］。但与孕39～40+6周分娩的新生儿相比，足月早期（孕37～38+6周）分娩的新生儿病率相对较高，因此，在决定是否计划性引产以避免足月死胎时，应综合考虑相应孕周下继续妊娠与终止妊娠的胎儿死亡率、新生儿病率和死亡率等数据。 3.5 对既往死胎史孕妇再次妊娠的管理 应尽可能明确前次妊娠发生死胎的原因，如为遗传学异常导致的死胎，应经过正规的遗传咨询以便对下一胎进行生育指导。对于子痫前期引起的胎儿死亡再次妊娠时可预防性给予小剂量阿司匹林。如果前次死胎原因不明且此次妊娠无母胎并发症时，应避免在39周前终止妊娠［46］；对于存在高危因素的孕妇，在权衡终止妊娠与继续妊娠带来的胎儿/新生儿风险后，个性化制定分娩时机2022年02月14日403
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