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何建国主任医师 阜外医院 心血管内科 肺动脉高压的发生涉及一个复杂的过程。有一些患者原因“未知”，有一些是遗传性的，有一些有特殊的病因。但总体而言，诱发肺动脉高压的具体机制还不十分清楚。一般认为，当肺动脉的内层发生异常过程时，可能引起肺动脉高压。 肺动脉高压的内层由内皮细胞组成，能够分泌许多保持血管正常功能的化学物质。当你患有肺动脉高压时，这些化学物质间的平衡丧失。内皮素和血栓素的水平增加，前列环素和一氧化氮的水平下降，导致肺动脉功能异常：·血管的异常收缩和舒张；·细胞不可控制的生长；·控制血管收缩和舒张的细胞（平滑肌细胞）变大并被疤痕组织（由于“纤维化”）覆盖，不能发挥其正常的功能；·应死亡并被清除的衰老细胞继续存活，并存留在血管中使每层血管衬层的细胞量增多；·血细胞，如血小板和红细胞，连同过多的纤维样物质，在血管内互相粘结，形成大的、被称为“血栓”的血凝块。2010年02月20日
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陈伟丹副主任医师 广州市妇女儿童医疗中心 心脏中心 摘要：肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管病变、肺血管阻力进行性增加为特征的疾病，是先天性心脏病最常见的和较严重的并发症，晚期可导致右心功能衰竭。患者可出现呼吸困难、乏力、心悸、心前区疼痛和晕厥，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进等临床表现。近20年来对于先天性心脏病合并肺动脉高压的基础研究、诊断和治疗有了很大的进步。2008年第四次世界肺动脉高压会议对肺动脉高压的治疗和诊断也提出了很多新的观点。本文主要介绍肺动脉高压的分类与诊断、先天性心脏病合并肺动脉高压的临床表现、体液因素的研究和治疗方法的进展。关键词：先天性心脏病 肺动脉高压 艾森曼格综合征 1.分类与诊断 按照2003年WHO在意大利威尼斯举办的第三次肺动脉高压专家工作组会议制定的肺动脉高压诊断分类标准（详见表1）[1]，可以大致分为：1肺动脉高压（其中包括分流性先天性心内畸形所致肺动脉高压）；2合并左心功能衰竭的肺动脉高压；3与呼吸系统或缺氧相关的肺动脉高压；4慢性血栓和（或）栓塞性肺动脉高压；5混合性肺动脉高压。表12003年威尼斯会议制定的肺循环高压诊断分类标准一、肺动脉高压1.特发性肺动脉高压2.家族性肺动脉高压3.相关因素所致（1）胶原性血管病（2）分流性先天性心内畸形（3）门静脉高压（4）HIV感染（5）药物/ 毒性物质：a:食欲抑制剂；b:BMPR-2（6）其他：1 型糖原过多症，Gaucher’s 病，甲状腺疾病，遗传性出血性毛细血管扩张症，血红蛋白病4.新生儿持续性肺动脉高压5.因肺静脉和（或）毛细血管病变所导致的肺动脉高压（1）肺静脉闭塞病（2）肺毛细血管瘤二、肺静脉高压1.主要累及左房或左室的心脏疾病2.二尖瓣或主动脉瓣疾病三、与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压1.慢性阻塞性肺疾病2.间质性肺疾病3.睡眠呼吸障碍4.肺泡低通气综合征5.慢性高原病6.新生儿肺病7.肺泡毛细血管发育不良四、慢性血栓和（或）栓塞性肺动脉高压1.血栓栓塞近端/ 远端肺动脉2.远端肺动脉梗阻（1）肺栓塞［血栓，肿瘤，虫卵和（或）寄生虫，外源性物质］（2）原位血栓形成五、混合性肺动脉高压1.类肉瘤样病2.组织细胞增多症3.纤维素性纵隔炎4.淋巴结增大/ 肿瘤5.淋巴管瘤病第一类肺动脉高压（包括合并先天性心脏病的PAH）的诊断是首先病人有肺动脉高压，即静息时平均肺动脉压大于25mmHg，运动时平均肺动脉压大于30mmHg并且除外明显的左心功能衰竭、肺部疾病，或者慢性血栓栓塞性疾病，同时符合特殊血流动力学标准，包括肺毛细血管锲压或者左室舒张末压小于15 mmHg，肺血管阻力大于3个WOOD单位[2]。先天性心脏病合并肺动脉高压发病率高，且缺乏特异的临床症状和体征，当进展为重度肺动脉高压时，其预后比较差、死亡率比较高，病人往往死亡于右心功能衰竭。根据静息状态下平均肺动脉压的水平可分为轻度（26～35mmHg）、中度(36～45mmHg)和重度(＞45mmHg)。因为肺动脉高压的血流动力学界定善无证据支持，且运动时肺动脉压力有强烈的年龄相关性，2008年世界肺动脉高压会议引进了新的阈值，平均肺动脉压力小于21 mmHg为正常，21～25mmHg为临界值，大于25mmHg为明确的肺动脉高压，相应的，超声心动图收缩期三尖瓣返流速度小于2.5 m/s为正常，2.5～2.8m/s为临界值，大于2.8m/s为明确的肺动脉高压，并且去除了运动时肺动脉压力对肺动脉高压的界定[48]。2.病理生理 先天性心脏病合并肺动脉高压的病理生理学过程一直是研究的热点，但具体的病理生理学机制善不清楚。病理学特征性改变是致丛性肺动脉病，按照Heath-Edards病理学分级可分为6级：Ⅰ级表现为中膜增厚；Ⅱ级中膜增厚合并细胞性内膜反应；Ⅲ级出现进行性内膜纤维化，管腔阻塞；Ⅳ级有广泛进行性加重的动脉扩张病变，并丛样病变形成；Ⅴ级者多数血管扩张性病变形成，含铁血黄素沉积；Ⅵ级出现坏死性动脉炎[46]。据报道有5％到10％的心天性心脏病患者发展成不同程度的肺动脉高压。先天性心脏病合并肺动脉高压临床比较最常见的有：室间隔缺损、房间隔缺损和动脉导管未闭。由于先天心脏畸形，出现体肺分流，肺血管流量增加，剪切力和血管内皮细胞功能障碍在肺动脉高压的发生与发展中发挥了重要作用。肺动脉高压是一个伴随着血管收缩、血管重构的、进行性的、多因素作用的过程。早期肺动脉压力低于体循环压力，出现左向右分流，随着疾病进一步发展，肺血管壁重构，细小动脉中膜增厚，内皮纤维化，管腔阻塞，肺血管阻力进一步增加，肺动脉压力大于主动脉压力，出现了双向分流或者右向左分流，即艾森曼格综合征，随着疾病的发展，右心室负荷增加，心肌增生、肥大，最终导致难以控制的右心功能衰竭，降低了患者的生活质量，增加了死亡率。1998年法国Evian会议上NYHA心功能分级方法肺动脉高压严重程度分级[49]（见表2）表2 Evian会议制定的肺动脉高压病人功能分级Ⅰ级： 患者有肺动脉高压，但体力活动不受限一般体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕Ⅱ级： 患者有肺动脉高压，体力活动轻度受限休息是没有不适，但一般体力活动可引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕Ⅲ级： 患者有肺动脉高压，体力活动明显受限休息是无不适，但小于一般体力活动的运动量即可引起呼吸困难、乏力、胸痛和头晕Ⅳ级： 患者有肺动脉高压并且任何活动都可引起症状的出现有右心功能衰竭的体征，休息时可有呼吸困难和（或）乏力，轻微体力活动即可引起明显的上述症状3.体液研究 对于先天性心脏病合并肺动脉高压体液因素的研究一直是研究的热点，包括内皮素1、前列环素、NO、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、 FGF-2、钾离子通道等。（1）内皮素1及其受体 内皮素1主要由血管内皮细胞产生，含有21个氨基酸的多肽，具有强烈的血管收缩作用，同时可刺激肺血管平滑肌细胞增生[21]。肺动脉高压病人血清中内皮素1水平增加，并且内皮素1水平与肺血流量和心输出量呈负相关[9，10，21]。内皮素1通过与内皮素受体A、B结合发挥作用，血管平滑肌A受体介导血管收缩作用，而血管内皮B受体介导血管舒张作用。2007年AP. Gomez等第一次报道了在肺动脉高压的鸡肺中内皮素mRNA水平、结缔组织生长因子和肾上腺髓质素比非肺动脉高压的明显增高，相反，内皮素A受体却比非肺动脉高压的降低[3]。而组织学研究发现，艾森曼格综合症的病人肺动脉内皮素受体表达增加[4]。(2)前列环素 前列环素由血管内皮细胞和平滑肌细胞产生，通过与靶细胞特殊受体结合增加细胞内cAMP水平而对肺血管有较强舒张作用，还可以抑制血小板凝集和血管平滑肌细胞的增生，防止血管重构。另外前列环素还可抑制平滑肌细胞释放内皮素1[35]。肺动脉高压时，肺血管前列环素生成减少[12]。前列环素是主要的花生四烯酸代谢产物，具有强烈舒张血管、抑制血小板活性和抗细胞增殖特性。在肺动脉高压患者尿液中，前列环素代谢产物水平下降，并且在肺动脉高压患者肺中、小血管中前列环素合成酶生成减少[11]。(3)NO及NOS NO由NOS合成，具有强烈舒张血管作用，抑制血小板活性及抑制血管平滑肌细胞增殖作用。NOS可以分为3个亚型：内皮性NOS、神经元性NOS和可诱导性NOS，分别出现在内皮细胞、神经元细胞和巨噬细胞中，当血管内皮细胞受到切应力的刺激或者一些特殊的血管舒张因子与受体结合时，内皮细胞合成并释放NO，NO进入邻近的血管平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，导致细胞间cGMP增加并且引起平滑肌舒张的级联反应。体肺分流后肺血流量增加，NO基础生成量减少或NO生成能力下降在肺血管反应性的改变中发挥了重要作用[18]。肺动脉高压患者肺血管内皮源性NO生成减少[11，13]。1998年Black. Stephen M等报道了肺血流量增加的4周龄的羊肺组织中eNOS蛋白表达量和mRNA均增加，而且仅局限于肺血管内皮中，而且全肺eNOS活性增加，说明了体肺分流所致肺动脉高压早期，eNOS基因表达和活性均增加[14]。2005年Jae W. Lee等报道了NO可以减少2型肺泡上皮细胞肺表面活性物质的表达，且部分是通过增加内皮素1的分泌和减少细胞外信号调节激酶1/2MAPKs起作用的。同时NO还可以降低肺泡表面活性物质的活性[15，16，17]。（4）其他 FGF-2在肺动脉高压时肺血管重构发挥了重要作用。2007年Wedgwood S等报道了肺血流量增加和肺动脉高压对FGF-2表达的影响的研究中，发现体肺分流致肺血流量增加和肺动脉高压的羊出生4周后，FGF-2及其mRNA表达量均增加[19]。钾离子通道在血管舒张是也起了一定作用，如氧含量增加、NO、碱中毒和切应力所致肺血管的舒张作用，都有钾离子通道的参与。2002年Cornfield DN等报道了肺血流量增加对钾离子通道的影响的研究中发现，肺血流量增加时钙敏感性钾离子通道表达增加，而PH敏感性钾离子通道表达减少[8]。VEGF和内皮素转化酶1可能也是促进血流量增加时肺血管的重构。2007年Gorenflo M等报道了在肺血流量增加3个月的小猪肺血管中，发现肺动脉压力明显增加，血管中膜增厚，血管内皮VEGF-A增加，内皮素转化酶1mRNA相关基因表达增高1.8倍， VEGF-A mRNA比对照组增高2.5倍，而VEGF受体1和受体2mRNA却下降[20]。另外，肺血流增加可导致2型肺泡细胞上皮细胞肺表面活性物质生成减少，但Jorge A. Gutierrez等发现肺血流量增加早期，肺表面活性物质并不减少[23，24]。TGF-beta1（转化生长因子）在先天性心脏病合并肺动脉高压的肺血管中表达也增加，与肺动脉高压的发生发展相关系[40]。4.治疗 小儿先天性心脏病术后严重肺动脉高压治疗与原发性肺动脉高压很相似，具有典型艾森曼格综合症症状的儿童根据年龄、性别和成熟情况给与内皮素受体拮抗剂或者sildenafil（西地那非）治疗，肺血管阻力较高且未接受手术治疗的儿童通常早期就可出现症状，也需要相似的治疗。近20年来体液因素研究的进展给肺动脉高压的治疗带来了很多进步，肺动脉高压基础治疗包括：抗凝治疗、NO吸入、强心药物、利尿剂等。以下主要介绍与内皮素1、前列环素和磷酸二酯酶-5相关治疗和肺动脉高压患者的肺移植治疗。（1）内皮素受体拮抗剂 血管内皮源性内皮素在缺氧时肺血管收缩、肺动脉高压、右心室肥大和肺血管重构发挥着重要的作用，这预示着内皮素受体阻滞剂对肺动脉高压的治疗可能是有效的。内皮素1通过与内皮素受体A、B结合发挥作用，血管平滑肌A受体介导血管收缩作用，而血管内皮B受体介导血管舒张作用。 1993年内皮素双重受体拮抗剂Bosentan（波生坦）问世，Bosentan可以选择性作用于肺血管，使血管舒张，降低肺动脉压力；在慢性缺氧性肺动脉高压大鼠研究中发现Bosentan可逆转血管壁增生、肥厚；抑制内皮素1介导的胶原形成，抗纤维化作用，抑制心肌纤维化，还可通过NO的生成使血管内皮舒张功能得到恢复。Bosentan的临床应用明显提高了患者的运动耐量、生活质量，改善心功能。2007年M D’Alto报道了22名先天性心脏病合并肺动脉高压的患者，平均年龄28岁，以口服Bosentan治疗，每天两次，每次62.5mg，治疗4周后改为125mg每天两次，所有患者对Bosentan耐受好，未出现严重不良反应，随访1年，统计结果见表3，患者血氧饱和度增加，心功能改善，运动耐量增加，肺血管阻力明显降低，且均具有显著统计学差异，肝功能检查发现转氨酶均在正常高值3倍以内[27]。2006年Sitbon等报道了Bosentan用于治疗先天性心脏病合并肺动脉高压可改善大部分病人的运动耐量、功能分级和血流动力学，而未出现严重不良反应[45]。也有证据表明Bosentan具有潜在性肝脏毒性，并且具有潜在致畸作用[28]。Lubin LJ也报道了Bosentan的治疗导致了患者的死亡，死亡的原因为心功能衰竭或者呼吸系统并发症[5，6，7]。Ambrisentan（安贝生坦）是选择性内皮素A受体拮抗剂，2007年6月获得美国FDA批准用于2级到4级肺动脉高压的治疗，Galie N等报道了Ambrisentan可以显著提高患者6分钟步行距离，肝功能异常大于正常高值3倍以上的仅有3.1％，且未发现与华法令有临床相关相互作用[25]。选择性内皮素A受体拮抗剂Ambrisentan治疗肺动脉高压比非选择性内皮素受体拮抗剂（Bosentan）更具有优越性,肝功能异常发生率较低[26]。2007年Rondelet 等利用Sitaxsentan（西它生坦）干预体肺分流所致肺动脉高压的研究中发现，行体肺分流术并且给与Sitaxsentan和给与安慰剂的猪相比，肺血管阻力降低，血管中膜增厚减少64％，完全阻止了BMPR2（骨形成蛋白受体2）和限制了内皮素1、内皮素受体B和血管生成素1的过度表达，同时还限制了BMPR1A的表达减少，说明选择性内皮素受体拮抗剂可以在一定程度上预防体肺分流所致的肺动脉高压[33]。表3 Bosentan治疗效果对比项目治疗前治疗后P值氧饱和度（SO2％）81（9）87（6）＜0.001心率（次/分）87（14）81（10）＜0.05WHO心功能分级3.1（0.7）2.5（0.7）＜0.056分钟步行距离（米）320（108）394（73）＜0.001肺血流量(l/m/m2)2.8（0.9）4.0（1.3）＜0.001全射血流量(l/m/m2)3.4（1.1）4.2（1.4）＜0.05肺血管阻力指数（WU.m2）22（12）14（9）＜0.001全血管阻力指数（WU.m2）27（10）23（11）＜0.01（2）前列环素及其类似物 静脉注射的依前列醇首先被美国FDA批准应用于原发性肺动脉高压的治疗。前列环素类似物已经被证明可以改善先天性心脏病合并肺动脉高压患者的功能能力、血氧饱和度和血流动力学。前列环素有多种制剂，有静脉注射的、皮下注射的、口服的和吸入的。静脉注射前列环素已成为肺动脉高压的标准治疗，在美国、欧洲和日本的肺动脉高压治疗指南中都强烈推荐在严重肺动脉高压病人中应用，尽管持续静脉注射可能带来一些威胁生命的不良反应，如输液泵的故障、导管堵塞和感染，持续静脉注射前列环素依然是值得应用的有效治疗[36]。依前列醇善可与NO用于支气管舒张试验，特别是心脏移植前的病人[37]。Treprostinil是性质稳定的可皮下注射的前列环素类似物，药理学性质与相对血流动力学效果的依前列醇相似，试验表明皮下注射Treprostinil可以改善肺动脉高压病人的运动耐量、BDS（伯格呼吸困难分数）、心功能分级、临床症状和体征，并且长期生存率与持续静脉注射前列环素相似[38]。2002年Olschewski等报道前列环素吸入制剂可以改善严重肺动脉高压患者的运动耐量、心功能和生活质量[39]。2008年Ivy DD等报道了吸入性伊洛前列醇用于治疗儿童肺动脉高压的短期和长期疗效，研究选取了22名年龄在4.5到17.7岁之间的儿童，其中12名为原发性肺动脉高压，10名为合并先天心脏病，伊洛前列醇吸入前后行心导管介入检查及标准肺功能测试，评估6分钟步行距离、WHO心功能分级和血流动力学参数，结果证明吸入伊洛前列醇可以使一些儿童获得长期的功能改善，虽然吸入伊洛前列醇偶尔可以使支气管收缩，而且大部分病人能够耐受从静脉内的过渡到吸入性的治疗[32]。在日本已经开发了一个新的口服前列环素类似物Beraprost sodium（贝前列醇钠），可明显改善肺动脉高压患者的血流动力学[22]。前列环素与其他靶向治疗药物联合应用治疗肺动脉高压是安全而有效的。（3）PDE5（磷酸二酯酶-5）抑制剂 血管内皮舒张因子NO作用于血管内皮细胞，通过提高cGMP水平而发挥血管舒张作用，而PDE5在肺血管中高度表达，PDE5可迅速降解cGMP，而它的抑制剂可以维持NO的血管舒张作用,PDE5抑制剂如sildenafil（西地那非）对肺动脉高压病人肺血管有舒张作用[34]。2003年Bharani A等报道sildenafil应用于中重度肺动脉高压的疗效和耐受性研究中发现，sildenafil治疗过程中因未出现不良反应而具有很好的耐受性[31]。2008年Cong Wang等报道了sildenafil对钙离子通道途径的影响的研究，发现sildenafil对肺血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用，这作用部分是通过钙离子通道途径的作用下调TPRC1基因的表达，而TPR1基因的表达又可调控对血管平滑肌细胞增生具有调节作用的细胞内钙离子稳态[29]。2005年Galie N等报道了sildenafil治疗肺动脉高压的研究中采用了双盲、安慰剂对照研究的方法，随机选取了278名原发性肺动脉高压、合并结缔组织病的肺动脉高压和合并先天性体肺分流已行修补的肺动脉高压病人，予口服安慰剂或者sildenafil（20、40或者80mg）12周，每天3次，结果经安慰剂组校正，20mg组、40mg组和80mg组分别提高6分钟步行距离平均45米、46米和50米，均具有显著统计学差异，改善了WHO功能分级，并且其中220名参加了sildenafil治疗1年的研究，治疗组的6分钟步行距离增加了51米，证明sildenafil可以改善运动耐量、WHO心功能分级和血流动力学[30]。功能分级2级的肺动脉高压患者推荐实用内皮素受体拮抗剂或PDE5抑制剂的靶向治疗，单一药物治疗无效可采用联合药物治疗，内皮素受体拮抗剂和/或PDE5抑制剂和/或前列环素类似物[47]。 (4)肺或者心肺联合移植 对于严重肺动脉高压病人，药物治疗无效、病情持续恶化时，可选择移植治疗，而且继发于肺动脉高压的右心功能衰竭不是肺移植的禁忌症，随着术后肺动脉高压病情的好转，肺动脉压和肺循环阻力减低，右心功能可逐渐恢复。移植方式包括：心肺联合移植、双肺移植、单肺移植、活体肺叶移植、异位心脏移植和多米诺心脏移植。先天性心脏病晚期出现艾森曼格综合征时行心肺联合移植不必再修补心脏缺损，且术后双肺通气和血流灌注受影响较小[41]。对于左心功能基本正常，不伴有严重冠状动脉疾病的可采用双肺移植。双肺移植所需器官较心肺联合移植少，等待供体所需时间短，且术后无需长期心脏监护，预后受移植肺相关并发症的影响，且与心肺联合移植预后无明显差别。单肺移植供体较双肺移植容易得到，供肺缺血时间、心肺转流时间和手术时间也较短，但是术后两肺通气血流比率失调，且术后感染和排斥反应会使比率失调加重，出现严重的低氧血症和呼吸困难，长期生存率和肺功能恢复较双肺移植差[42]。活体肺叶移植适用于儿童或者身材较小的成年病人，以双下肺叶移植最常见。2005年Barr ML等报道了133例活体肺叶移植，1年和5年生存率分别为70%、50%，术后肺功能和活动能力与双侧尸肺移植无明显差异，且细支气管阻塞综合征的发生率明显低于尸肺移植，提示对于严重肺疾病不能等待尸体器官的或者病情进一步恶化可能不适合尸肺移植的患者，活体肺叶移植是一个更佳的选择[43]。异位心脏移植保留了原有心脏，主要适合于左心功能衰竭导致左房压力增高，进而出现的不可逆肺循环阻力增加，长期生存率较低。多米诺心脏移植是采用心肺联合移植治疗对心脏结构影响较小的肺部疾病时，受体心脏提供给其他等待原位心脏移植的患者。这种手术方式不适合于继发于先天性心脏病的终末期肺动脉高压患者。继发于先天性心脏病的肺动脉高压终末期，肺动脉压大于50mmHg,肺循环阻力大于9个WOOD单位或者跨肺压差大于15个WOOD单位，不宜采用原位心脏移植，而应该考虑肺移植+心脏缺损修补或者心肺联合移植，二者存活率相似[44]。随着基础与临床研究的不断深入，治疗靶点和治疗方式不断改进，将会有更多的肺动脉高压病人得到更好的治疗效果，特别是严重肺动脉高压失去手术治疗的机会的先天性心脏病病人。5.未来研究方向 肺血流增加、血管壁切应力和血管内皮功能的紊乱在先天性心脏病合并肺动脉高压的发生发展中起着重要的作用，近20年来对于其分子、信号研究取得了很大的进步，但仍然有很多不清楚的机制，需要在未来的研究中深入探讨，这将可能使血管内皮功能的恢复、血管重构的逆转成为可能。基因工程也将为肺动脉高压的研究提供更多的研究方法，随着研究的进一步深入，基因治疗也将会成为可能。2010年01月28日13965
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王启贤主任医师 昆明医科大学第一附属医院 心脏内科 概述 关于肺动脉高压的诊断标准尚未完全同一，目前多主张以海平面静息状态下肺动脉平均压PAPm≥20mmHg为显性肺动脉高压，运动时的PAPm≥30mmHg为隐性肺动脉高压。 按发病原因是否明确，分为特发性和继发性肺动脉高压。 按肺动脉阻力、心排出量和肺动脉楔压PAWP增高情况分为三类。由肺动脉阻力增大引起的称为毛细血管前性肺动脉高压，如原发性的肺动脉高压、肺栓塞等；由心排出量增加引起的称高动力性肺动脉高压，如先天性心脏病、甲亢等；由PAWP增高引起的称为毛细血管后性肺动脉高压，如二尖瓣狭窄、左心衰等，又称为被动性肺动脉高压。有些肺动脉高压的发生不是由单一因素所致，称为多因性肺动脉高压，又称为反应性肺动脉高压。 根据静息PAPm可将肺动脉高压进行分级，轻度为26~35mmHg；中度为36~45mmHg；重度>45mmHg。 肺动脉高压早期常无明显自觉症状，有时虽然肺动脉高压已引起右心室肥厚及慢性高压性肺源性心脏病，但症状并不一定显著，而多在20～40岁间才逐渐出现气急、乏力、呼吸困难或有咯血、心悸、声音嘶哑等症状。由于心排血量降低，可有四肢寒冷、脉搏细小、周围性紫绀、心绞痛、晕厥等，紫绀在早期常不严重，但在有右至左分流的情况下却可出现显著的紫绀。 体格检查根据肺动脉高压的程度、原发病的性质和心脏的代偿情况等而有不同的表现，主要有心浊音界向左侧扩大，胸骨左下缘可们及抬举性搏动，肺动脉瓣区第二心音增强并分裂，有收缩期喷射性杂音和相对性肺动脉瓣关闭不全的 舒张期吹风样杂音，颈静脉处可见大的心房收缩波。出现右心衰竭时，有颈静脉怒张、肝肿大、腹水、水肿等，胸骨左下缘常听到相对性三尖瓣关闭不全的收缩期吹风样杂音和舒张期奔马律，可有第四心音。 病情案例 这是一种极度恶性的疾病，七成多患者是年轻人 几乎每个人都知道癌症愈后差，但没人知道肺动脉高压是一种极度恶性疾病，其愈后是灾难性的，可以说，这种病就是心血管疾病中的癌症。 肺动脉高压分为原发性（或特发性）和继发性两类。其中原发性肺动脉高压是肺动脉的内皮肿瘤，相当于内皮细胞恶变后快速在肺动脉血管腔中生长并长满，所有静脉血因此都被肺动脉挡在一侧。如无正确治疗，患者很快会死于难以纠正的右心衰竭。 肺动脉高压患者75％病人死于诊断后的5年内，症状出现后平均生存期为1.9年；有右心衰表现者，平均生存时间小于1年。随着治疗手段的进步，患者生存时间在逐年增加。及时早期诊断治疗可使20％病人的病情稳定，甚至痊愈。 这种疾病平均发病年龄是36岁，75％患者集中于20～40岁年龄段，还有15％患者年龄在20岁以下，几岁的孩子也会发病。 这是一种极易被误诊的疾病，临床应提高警惕 肺动脉高压临床少见，临床症状缺乏特异性，如果接诊医师对肺动脉高压的诊断程序不清楚，不熟悉肺动脉高压的分类，易误诊为一般心脏病或者哮喘。北京阜外医院曾统计1996年～2005年接诊的各类肺动脉高压患者8520例，发现患者初诊误诊率高达94％。 如临床医师注意到X线胸片有右心室肥大、肺动脉段突出而不能以常见的慢性阻塞性肺病、风心病、先心病、冠心病等疾病解释，即应想到本病可能，这时应进行超声心动图、心导管等检查检测肺动脉压力，并作有关系列检查。 这是一种能够治疗的疾病，但目前尚无特效治愈方法 被诊断为肺动脉高压的患者，经常会在临床医师那里得到这样的信息：这个病没法治，回家好好生活吧。即使在很多大医院，医师们仍然根深蒂固地认为：这是不治之症。其实，这是相当陈旧的观念。 在上世纪90年代以前，医学界对这种疾病确实缺少治疗手段。但此后一些新的药物陆续被研发出来，患者5年或10年平均生存率可提高数倍。药物之外，近几年基因治疗、活体肺移植、房间隔造瘘等新疗法也不断出现，也就是说，对于肺动脉高压，现在已经有了多种治疗手段。 但是，目前肺动脉高压没有特效治愈方法。治疗目标是延迟或者阻止病程进展，如果可能则诱导疾病逆转。 这是一种治疗费用极为昂贵的疾病，患者急需帮助 几乎所有肺动脉高压患者都会产生疑惑：倾家荡产换5年生命，值吗？一些临床医生也认为该病治疗价值不大。 这种疾病治疗费用非常昂贵。在西方，患者每月的药物费用约为3000美元，但一些国家这些费用通常由社会福利部门建立的罕见病基金承担。在中国，估计每位患者每月需要2万元药物费用。 【病理改变】 主要累及肺动脉和右心，表现为右心室肥厚，右心房扩张。肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏。肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变。肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞。 IPAH特征性的病理改变为肺小动脉管壁增厚，可涉及中层、内膜和外膜。有肺小动脉闭塞、向心性内膜增厚的改变。较大的血管可有丛状损伤和偏心性内膜增厚。肺动脉高压与肺动脉管壁增厚，管腔狭窄和原位血栓形成的联合效应有关。IPAH常见的肺小动脉的病理改变如下： 1．小动脉中膜肥厚和细动脉肌化 ： 是IPAH早期的血管改变。以显著的小动脉中膜增厚和无肌层的泡内动脉肌化为特征。 2．内膜增生： 内膜增生主要有两种类型：①内膜细胞性增生，此时疾病处于较早的阶段，病变具有可逆性；②向心性板层性（洋葱皮样）内膜纤维化，由肌成纤维细胞和弹力纤维组成，被丰富的无细胞结缔组织基质分隔，多属于不可逆性改变，反映病情进展到了较严重的阶段。内膜增生导致肺血管床减少。 3．原位血栓形成 ： 偏心性内膜板层样纤维化于肺血管随机分布,是局部血栓形成和再通的结果,尽管有人认为这可能是肺内微血栓栓塞,然而至今尚未发现IPAH患者有微栓子来源。 4．丛样病变： 丛样病变是由成肌纤维细胞、平滑肌细胞和结缔组织基质作为衬里的内皮管道局灶性增生，局限于小肺动脉和泡内肺动脉，并有动脉壁扩张和部分破坏，病变内有纤维蛋白血栓和血小板，病变可进入血管周围结缔组织。多发生在动脉分叉或新生动脉发源处。特发性肺动脉高压易发生在血管外径小于100um的动脉。丛样病变并非是特发性肺动脉高压所特有的病理改变，其实也见于其他疾病，如先心病左向右分流性肺动脉高压。 【治疗】 肺动脉高压的治疗除一般性治疗如病因治疗、减肥、瓣膜外科手术和治疗伴发疾病（心力衰竭和高血压等）之外，还包括以下一些特异性的药物治疗措施。 1.钙离子拮抗剂：如氨氯地平，可对10％的肺动脉高压病例治疗有效。前列环素：前列环素很早就用于肺动脉高压的治疗。目前开发成功的新的前列环素制剂依前列醇，已经成为治疗肺动脉高压的金方法，尤其适用于原发性肺动脉高压，效果显著，对于其他原因引起者效果一般。但依前列醇的临床应用还存在一些问题，除必须中心导管给药和留置导管外，还有一些药物不良反应，如不可处理的腹泻、下颌疼痛、血小板减少、系统性高血压、脸红等。此外，该药的价格亦非常昂贵。2.内皮素受体阻滞剂：如波生坦，其改善肺动脉高压的能力不如依前列醇，且亦有一些不良反应，如30％的患者出现肝毒性、贫血等。3.其他如西地那非、NO等，亦可用于经选择的肺动脉高压的治疗。4.肺动脉高压由反复发作的肺动脉栓塞引起者，可采用抗凝、下肢静脉滤网置入、肺动脉血栓切除等治疗方法。其中值得注意的是，血栓切除术的死亡率可达5％～15％。5.其他一些更新的治疗措施如基因治疗正在研究，这有赖于对肺动脉高压致病基因的识别、筛选和调控，前景虽然光明，但若短期应用于临床却并不可能。] 6.肺动脉高压的药物治疗进展 -------------------------------------------------------------------------------- 肺动脉高压分为特发性（即原发性）和继发性两种，近年来，随着该病病理学研究的进展，治疗措施也不断增多，但是药物治疗的疗效甚微。目前，肺动脉高压的药物治疗包括肺血管扩张剂和（或）肺血管重构复原剂等。前列腺素 Kuhn等观察了依前列醇治疗91例肺动脉高压患者（特发性肺动脉高压49例，继发性42例）的结果。所有患者的1年、2年和3年的生存率分别为79％、70％和50％，预后不良的显著预测因素为发病年龄较大（44岁以上患者的风险比为3．2）、WHO功能为Ⅳ级（风险比为 3．07）和伴有硬皮病（风险比为2．32）。血液动力学指标不能预测预后。 虽然该研究结果显示依前列醇治疗的1年和2年生存率超过了预期值，但3年生存率降低，这表明肺动脉高压仍缺乏有效的治疗手段。 Barst等研究了口服贝前列素（前列环素类似物）对肺动脉高压的治疗作用，116例肺动脉高压患者随机接受最大耐受剂量的贝前列素和安慰剂治疗，为期12个月。结果显示，同安慰剂组相比，治疗组患者在3个月和6个月时6分钟步行距离分别较基线值提高了22米和31米，但在9个月或12个月时无改变。 内皮素拮抗剂 Sitaxsentan是一种口服的选择性内皮素受体A拮抗剂，Barst 等研究了sitaxsentan在肺动脉高压治疗中的安全性和有效性。将患者分为安慰剂组（60例）、100 mg sitaxsentan组（55例）和300 mg sitaxentan组（63例），治疗期为12周。Sitaxsentan 100 mg／d和300 mg／d组患者6分钟步行距离分别增加了35米和33米，显著好于安慰剂组。因此，研究者认为，Sitaxsentan可有效提高运动耐量，但其长期疗效有待进一步明确。 Bosentan是一种内皮素受体的非选择性拮抗剂，Sitbon等进行了口服bosentan治疗肺动脉高压的长期疗效及安全性的研究。研究表明，Bosentan长期治疗超过1年可明显改善患者血液动力学指标和修定的纽约心脏学会（NYHA）心功能分级，但需要进行大样本的临床研究来明确对生存率的影响。 磷酸二酯酶抑制剂 西地那非是磷酸二酯酶抑制剂，Bhatia等观察了西地那非对接受血管扩张剂治疗的肺动脉高压患者血液动力学和临床疗效的影响。患者在服用西地那非后1～2小时，心输出量明显增加，而肺动脉压、肺血管阻力和平均肺动脉压则明显降低。服用后8小时的肺动脉压和平均动脉压仍显著低于用药前的基线值。随访（117±70）天的结果显示，所有患者右心室收缩压和右心指数无明显改善。患者的NYHA心功能分级变化不一致，6分钟步行距离的增加也不显著。 Ghofrani等前瞻性地研究了伊洛前列素吸入治疗失败的重症肺动脉高压患者口服西地那非的作用。结果显示，西地那非与伊洛前列素的联合治疗可逆转患者的病情恶化，在接受联合治疗的前3个月内，患者的6分钟步行距离增加至（346±26）米，而且这种作用持续至12个月（349±32米）。患者的NYHA心功能分级、所有血液动力学指标均得到改善。因此，对于肺动脉高压的治疗，前列环素类药物和西地那非联合治疗可能有应用前景。2010年01月24日20148
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2009年12月07日6308
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郝燕捷主任医师 北京大学第一医院 风湿免疫科 “肺动脉高压”这个病名也许对于很多读者是陌生的，或者仅有耳闻而并不了解这种疾病。其实肺动脉高压是一种发病率较高、而且危害性很强的疾病，致死率很高。然而这一点在我国并没有被大家所认识，甚至被许多医生所忽视，导致肺动脉高压的误诊误治率很高。笔者撰写本文的目的就是想引起广大读者对本病的关注，同时也希望对于那些已经确诊肺动脉高压的患者增进对本病的认识能够有所帮助。1. 什么是肺动脉高压？ 肺动脉高压可以说是另外一种“高血压”。人的心脏分为左心系统和右心系统，平时我们所说的高血压是指从左心发出的给全身供血的动脉压力升高，而从右心发出的动脉专门负责给肺部供血，被称为肺动脉，这部分动脉压力升高则被称为肺动脉高压。与普通的高血压不同的是，肺动脉高压不能用普通血压计从体表测出，需要特殊的检测方法（超声心动图、右心导管），而且比普通的高血压要复杂难治的多，危害也更大。2. 患了肺动脉高压有什么症状？ 肺动脉高压的症状并不特异，包括气短（尤其是在活动时出现，比如走路、上楼、进餐时）、胸痛、干咳、头晕甚至晕厥、全身乏力、下肢水肿等，疾病严重时出现心脏功能衰竭甚至猝死。由于症状不特异，在其他许多疾病中都可以出现，所以很容易被患者甚至医生所忽视或误诊，延误了治疗。因此，在这里要提醒读者，如果出现上述不适症状，而且持续不能缓解或者逐渐加重，就应该及时到医院就诊，寻找原因。如果找不到其他原因，要想到肺动脉高压的可能。另外，雷诺现象（手指遇冷变白变紫的现象）是肺动脉高压常常伴随的症状，尤其在结缔组织病相关的肺动脉高压患者中容易出现，因此，对于存在雷诺现象的患者更应该警惕自己是否存在肺动脉高压。3. 哪些人易患肺动脉高压？ 造成肺动脉高压的原因非常多，结缔组织病、先天性心脏病、慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停综合征、慢性高原病、肺血栓栓塞、肝硬化门静脉高压、艾滋病毒感染等疾病以及服用某些食欲抑制药物都可以引起肺动脉高压。还有一些患者的肺动脉高压是家族遗传因素造成的。如果任何因素都没有，则称为特发性肺动脉高压。这里需要强调的是结缔组织病相关的肺动脉高压，结缔组织病属于风湿免疫性疾病中的一大类，比如系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病等，目前发现这些疾病是引起肺动脉高压的非常重要的原因之一，风湿科医生也越来越多地发现他们的病人存在肺动脉高压。4. 肺动脉高压如何治疗？ 首先，对于继发于其他疾病的肺动脉高压，治疗原发病是至关重要的。其次，吸氧、抗凝等治疗是基础。除此之外，近年来降低肺动脉压力的靶向药物也出现了很多，比如钙离子拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素类似物等，多数患者还需要根据具体情况选择其中之一进行治疗。由于有了这些治疗措施，肺动脉高压患者的预后已经有了较大的改善。早期诊断早期治疗至关重要，到疾病晚期药物治疗无效时，只有心肺移植手术是可能帮助患者的唯一方法了。自2005年起，北京大学第一医院风湿免疫科开始与心内科、呼吸科等医生一道从事肺动脉高压治疗，相关研究已经在多家国内外刊物上发表。依据现在国内肺动脉高压患者就诊难、专业门诊少、治疗不规范的现状，北大医院风湿免疫科开设了肺动脉高压专业门诊，希望通过此门诊提高肺动脉高压的早期诊断率，让患者得到专业、规范、系统的治疗，以改善患者的预后。2009年09月25日24399
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