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付烊副主任医师 襄阳市中医医院 肿瘤、血液病科 概述：宫颈癌是世界范围内最常见的妇科肿瘤疾病，严重威胁女性的生命。在发展中国家占女性癌症死亡率的第二位。宫颈癌治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移。宫颈癌治疗后，约有31%出现肿瘤复发，75%发生于治疗后2年内。其治疗十分困难，预后极差，平均存活期为7个月。因此，复发性宫颈癌的治疗成为临床关注的重点。一、复发性宫颈癌的定义1：按初始治疗方法分类1：1 放疗后复发：放疗后复发是指宫颈癌患者经放射治疗后局部肿瘤消失(包括宫颈原发肿瘤及阴道、宫旁部位的浸润灶)，经过一段时间(放疗结束后至少3个月)宫颈创面完全愈合后，于盆腔内或远处又发现肿瘤。1：2 手术后复发：手术后复发是指宫颈癌经过根治性手术彻底切除，且手术标本切缘无肿瘤，术后又出现肿瘤。2：按复发部位分类2：1 中心性复发(包括宫颈、阴道或宫体)2：2 宫旁复发(包括盆壁)2：3 远处复发，即盆腔外全身不同部位的肿瘤转移。二、复发性宫颈癌的治疗无论初次治疗的方法是手术还是放疗，由于解剖变异、周围组织粘连以及已经致的并发症，给再次治疗带来了一定的困难，并易造成更严重的并发症。因此，在再次治疗前除详细询问病史外，还应做钡灌肠、全消化道造影、乙状结肠镜以及静脉肾盂造影，PET-CT用于发现远处转移病灶。用这些方法以了解复发转移病灶与周围组织的关系，评价以前的放射损伤范围和正常组织的耐受程度等，从而在考虑以上特殊情况后，选择最适宜的个体化治疗。复发转移宫颈癌治疗方式的选择主要依据患者本身的身体状况、转移复发部位、范围及初次治疗方法决定。目前，国内外对转移复发宫颈癌的治疗趋势是采用多种手段的综合治疗。（一）治疗原则1．全面评估 首次治疗方法距首次治疗的时间，复发肿瘤范围及部位，患者一般状态及经济情况。2．治疗原则 ①根治性手术后盆腔复发和腹膜后淋巴结复发首选放射治疗（同步放化疗），5年生存率可达33%。若为中心性复发癌灶大时可选手术治疗。②放疗后复发。原照射野外复发选放疗或放化疗；原照射野内之复发，中心性复发选用手术治疗，若不能手术切除行再次放射时疗效差，并发症高，有争议。③晚期或宫颈癌采用同期放化疗，或单纯放疗或化疗行姑息治疗。（二）治疗方法1．放射治疗 复发癌的放疗应以体外照射为主，亦可根据复发的部位，大小及放疗反应选用腔内或组织间隙插植放射治疗。一般肿瘤剂量DT40～45Gy，最好采用三维适形放疗或调强放疗。对于广泛切除手术后复发，首选放射治疗。目前多采用高剂量率腔内后装治疗+全盆腔放射治疗+ 盆腔四野放射治疗，具体方法为:①术后阴道残端复发:一般采用体外加腔内治疗以提高对肿瘤的局部控制率。②术后阴道中1/ 3复发:以腔内照射为主辅以体外照射。常选用阴道塞子容器进行分次腔内后装治疗。部分可组织间插植治疗，若接近外阴，有可能切除者可行手术切除后术后再辅以腔内治疗。③术后盆腔复发:以体外照射为主，或化疗与放疗综合治疗。体外放疗采用全盆照射，总量40～45Gy/5～6周，根据肿瘤缩小情况及放疗副作用反应等考虑缩野后局部增加剂量5～10 Gy。但追加剂量不超过原剂量的1/3～1/2 。对原照射区复发：即放疗后在照射区复发，若用再放射治疗疗效差，并发症高达30%～50%，对患者生活质量有严重影响。故仅对少数严格选择后肢复发癌患者采用。放射治疗后复发再放射治疗时，照射剂量掌握较难。距首次放疗2～3 年以上者，可根据具体情况考虑给予全量照射。但对首次放疗后较短时间复发既不能治愈肿瘤，又会造成严重的放射并发症。放射治疗后复发的患者，由于组织纤维化，放射敏感性降低，正常组织和器官经过一次放射损伤后再照射，并发症明显地增加。一般采用放疗和化疗联合治疗，以增强疗效，减少并发症。此外，亦可以采用热疗和放射治疗的方法来加强放射治疗的疗效。2．化疗 化疗对晚期或复发宫颈癌之治疗已受到重视，多用于同步放化疗。化疗药物及方案：以铂类为基础之联合方案为最有效药物，1单药化疗 一直以来，大量的临床研究试图找出有效的药物来治疗复发性或转移性宫颈癌。大部分研究结果显示，单药化疗有效率在8%～33%。有活性的药物主要包括:顺铂 (cisplatin，DDP)，异环磷酰胺(ifosfomide，IFO)，阿霉素(doxorubicin，ADM)，长春新碱(vincristine，VCR)，紫杉醇(paclitaxel，T)等，2联合化疗尽管顺铂单药化疗在晚期及复发性宫颈癌中的作用已经得到公认，但是其有效率依然较低，人们期望通过联合化疗使患者能获得更高的缓解率和更长的生存时间。联合化疗虽在多项临床研究中显示出较高的短期缓解率，但这些研究多是小样本的，并且，只有较少临床研究能显示联合化疗对延长生存时间比单药顺铂更有优势。许多小样本研究以 DDP与 BLM，ADM，VCR及MMC组成双药或药联合化疗，其有效率为32%～63%。随后较多研究发现BIP方案及FP方案的有效率可达66%～85%及50%～68% ，基本奠定了BIP方案与FP方案在晚期及复发性宫颈癌治疗中的地位，同时也证明了BLM、IFO、52FU及顺铂是对晚期及复发性宫颈癌较有活性的几个化疗药物。总之，对于复发性或转移性宫颈癌，顺铂依然是最有活性的单药化疗药物，联合化疗能明显提高化疗有效率，效果较好的有BIP、FP、TP、irinotecan +DDP及topotecan +DDP等方案。在最新版的美国NCCN指南中，顺铂单药、顺铂联合紫杉醇及顺铂联合托泊替康等方案均为复发性宫颈癌的一线化疗方案。但是，目前并未证明联合化疗较单药化疗能明显改善患者的生存时间及生存质量，仍需进一步探讨新的药物、用药方案和给药途径，以期提高化疗的有效性和延长患者生存时间。3．手术治疗1）中心型复发性宫颈癌手术治疗Pelvic Exenteration Brunschuig于1948年首次描述此种术式，一直用作晚期和复发性宫颈癌之手术治疗术式。适应症：①放疗后复发性宫颈癌（中央型复发，25%复发癌）；②盆腔原发或转移癌之治疗：阴道癌、外阴癌、直肠癌；③为根治性手术（仅在瘘管形成性作为姑息性）。特点：①手术范围广；②术前术后处理复杂；③病员耐受性要求技能高，要求团队合作，术中术后并发症复发率高，及心理状况影响治疗。患者年龄50岁以上，个体变化多，为肿瘤治疗中心高级妇癌专家面临的应该解决之问题。术式：①全盆腔脏器清除术；②前盆腔脏器清除术；③后盆腔脏器清除术。2）宫颈癌盆侧壁复发治疗（CORT和LEER术式）宫颈癌盆侧壁复发：①对少数未曾接收过手术后放疗之患者，可选用放疗或化疗缓解症状。②对95%曾接受过盆腔辅助性放疗后之盆侧壁复发治疗治疗是极困难的。诊断：术后或CT后出现下肢肿胀，腰骶部，盆腔或下肢疼痛，肾积水三联征中一个或多个症状。检查：盆侧壁包块（三合诊）或影像学（MRI）检查肿瘤累及盆侧壁。治疗：完整切除盆侧病灶常不可能要求保留重要影响下肢功能之血管及神经。①选用手术和放射联合治疗方法（combined operatiu and radiotherapeutic treatment，CORT），此种手术使放疗后复发之肿瘤部位可再次接受高剂量之局部放射。目前在手术开始前先进行术中放射治疗，能明显提高患者的生存率。②扩大盆腔内侧壁切除术（Laterally extended endopelvic resection，LEER） 指手术切除盆侧壁部近复发灶肌肉部分（盆底侧）闭孔内肌，耻尾肌，髂尾肌等。三、预后 复发性宫颈癌预后极差，局部复发和远处转移者5年生存率均为10%左右，60% 2年内死亡。仅中心性复发，单纯腹主动脉旁淋巴转移经积极治疗（手术或同期放化疗）可延长生存。如何提高晚期复发癌患者之治疗效果，仍为当前妇科肿瘤临床和研究面临之重要问题。四、一些问题的思考1原放疗区域内外复发灶对化疗的反应性不同 多项对晚期及复发性宫颈癌化疗的研究发现，化疗对原放疗区域的复发有效率较低，而对远处转移反可获得更好的反应。盆腔内(原放射野内) 病灶仅为34%。分析造成以上结果的原因可能在于: (1)放疗区域局部组织缺血，影响了化疗药物的局部浓度。(2)放疗后残留的肿瘤细胞有更强的存活能力。(3)放疗后局部组织缺血造成局部乏氧，影响对化疗的敏感性。对放疗后的盆腔复发病灶，盆腔动脉灌注化疗能增加局部药物浓度，可能会提高化疗有效率。2是否需要按照肿瘤的病理组织学类型选择化疗方案 对于转移或复发性宫颈癌，目前并不根据其组织学类型使用不同的化疗方案。以铂类为基础的联合化疗对晚期或复发性宫颈鳞癌和非鳞癌有相似的结果。3化疗有效性与生存质量的取舍 大多数研究虽然提示了联合化疗提高了晚期及复发性宫颈癌治疗的有效性，但在提高生存率和延长生存期方面，联合化疗并不明显优于DDP单药化疗，并且带来了明显的化疗毒副反应，给晚期病人增加了的痛苦。那么，是否应该继续对这类病人进行联合化疗? 目前的建议是，对于复发性或转移性宫颈癌的治疗，应强调个体化治疗，注意患者的生存质量。五、转移性宫颈癌的治疗 全身化疗 对转移性宫颈癌患者而言，全身化疗可作为一种姑息性治疗措施。目前有许多有效的化疗方案，其中顺铂(DDP) 是最有效的化疗药物。许多研究已证明以顺铂为基础的联合化疗治疗后其缓解率、未进展生存期均明显好于单一顺铂化疗者，但总的生存期二者则没有明显差异，因此目前对于转移性宫颈癌是选择联合化疗还是选择单一顺铂化疗尚有争论。另外，迄今尚无随机研究来比较化疗与最佳支持治疗(best supportive care) 对此类宫颈癌生存期、症状缓解和生活质量(quality of life) 影响的差异。近来已有许多新药如紫杉( Taxol) 、长春瑞宾(Vi2norelbine) 、健择( Gemcitabine) 、伊立替康(irinotecan) 等与顺铂联合治疗局部晚期宫颈癌和(或) 复发转移宫颈癌的Ⅱ期研究，有效率为40 %～66%。2001年5月美国ASCO 会议报道一GOG的初步研究结果，该研究比较了顺铂单药(50mg/m2 ) 与顺铂联合Taxol ( 顺铂50mg/ m2，Taxol135mg/ m2) 治疗28 例复发和ⅣB 期宫颈癌患者的有效率、未进展生存期和总的生存期，尽管最后结果提示顺铂+Taxol 组有效率、未进展生存率明显高于单一顺铂者，但两者总的生存期无明显差异。 放 疗 局部放疗适应于缓解全身转移的局部病灶引起的相关症状，包括骨骼转移所造成的疼痛， 增大的主动脉旁淋巴结或锁骨上淋巴结以及脑转移引起的相关症状。脑转移灶的治疗具有明显作用，Meta 分析结果显示短疗程放疗与长疗程化疗疗效相似，因此对于预计生存期较短的转移性宫颈癌患者给予短疗程放疗可提高生活质量。2011年02月16日
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付烊副主任医师 襄阳市中医医院 肿瘤、血液病科 子宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，也是恰当治疗可以取得较好治疗效果的肿瘤之一。高峰发病年龄在55~65岁。随着防癌普查的广泛开展及人们定期体检意识的提高，早期患者甚至癌前病变（CIN)的比例明显升高，但在农村及经济欠发达地区，中晚期患者仍很常见。宫颈癌最常见的病例类型是宫颈鳞癌，但近年的研究发现：宫颈腺癌的比例逐渐升高，而且发病年龄有年轻化的趋势。一，宫颈癌的病因研究 研究发现，以下因素可能与宫颈癌的发生有关系： 1，人乳头状瘤病毒（HPV）感染 目前研究的重点与热点，高危型HPV感染与宫颈癌有明显的相关关系，如HPV16、18型等。目前国外已有HPV疫苗临床应用于预防感染，以期降低宫颈癌的发生，国内也正在进行相关的研究。 2，较早有性行为的女性，发生宫颈癌的风险高。 3，有多个性伴侣的女性或男方有多个性伴侣的女性，发生宫颈癌的风险高。 4，经济、卫生条件较差的女性。二，防癌普查在宫颈癌中的重要意义 防癌普查可及时发现宫颈癌前病变或早期宫颈癌患者，及时治疗可以获得很好的治疗效果甚至彻底治愈。一般讲，从癌前病变发展为浸润癌的平均时间有5~10年，防癌检查完全可以对癌前病变进行阻断治疗。国外有学者主张，女性第一次性生活后就需要进行一年一次的宫颈细胞学检查，国内学者认为，已婚女性在30~35岁起就应该进行一年一次的防癌普查，经济条件等各种因素所限，不能做到定期普查的女性，应至少在35~45岁之间进行一次宫颈细胞学检查。细胞学检查（TCT）发现非典型鳞状细胞、非典型腺细胞、低度病变、应进一步检查，如阴道镜检查或密切随诊，6个月~12个月重复TCT检查，高度病变者应在阴道镜指导下活检。三，宫颈癌的临床症状 1，阴道分泌物增多 特别是水样白带或粉色、暗褐色白带 2，接触性出血（性交后出血） 3，不规则阴道出血，严重的出血可导致贫血甚至危及生命 4，晚期患者可出现二便困难或疼痛、下肢肿胀等。 5，如已有转移，则可出现转移部位的相应症状四，宫颈恶性肿瘤的病理类型 主要为宫颈鳞癌，近年来宫颈腺癌发病的比例明显增加，腺癌包括宫颈粘液腺癌、透明细胞癌、微偏腺癌（恶性腺瘤）等，其他还有宫颈小细胞癌、宫颈淋巴瘤、宫颈黑色素瘤、宫颈肉瘤等。 根据肿瘤的分化程度分为：高分化（1级）、中分化（2级）和低分化（3级）。五，宫颈癌的诊断 1，如有上述症状应及时就诊 2，宫颈细胞学检查（TCT）3，阴道镜检查及其指导下的活检（包括颈管内膜刮取） 4，直接活检 5，详细的妇科及全身检查 6，肿瘤标志物检查如SCC、CA125、CA199等 7，影像学检查 CT或MRI、胸片等，必要时行PET/CT检查 8，其他治疗前的辅助检查六，宫颈癌的临床分期 0期 CINIII或原位癌 I期 IA期 IA1期 IA2期（镜下肿瘤） IB期 IB1期 IB2期 II期 IIA期 IIB期 III期 IIIA期 IIIB期 IV期 IVA期 IIIB期七 宫颈癌的治疗 手术、放疗、化疗、生物靶向治疗及综合治疗是肿瘤的主要治疗方法，但要根据肿瘤早晚及患者具体情况选择恰当的治疗并非易事。总体讲，放疗适合所有宫颈癌患者；手术适合于早期患者，化疗主要用于与放疗相结合、术后辅助治疗、复发宫颈癌患者的治疗；靶向治疗目前还处于探索阶段，主要用于晚期或复发宫颈癌的治疗；综合治疗则是肿瘤治疗的发展方向。同时还要根据患者的一般情况，有无合并症，患者有无生育要求等制定个性化治疗方案。现就各期的治疗原则简要介绍如下: 1,癌前病变 CIN I 密切随诊，至少一年一次TCT检查，如有异常则行阴道镜等进一步检查；合并HPV感染则6个月查一次TCT。 CIN II HPV阴性则密切随诊6-12个月检查一次；HPV阳性则可行LEEP或冷刀锥切。 CIN III或原位癌 有生育要求者行冷刀锥切，如无生育要求或绝经后患者可选择子宫切除，但必须术前仔细阴道镜检查，包括颈管内膜检查，排除浸润癌，最好先行冷刀锥切。 2，I期 IA1期 有生育要切者，冷刀锥切，术后密切随诊；无生育要求，可行全子宫切除，年轻患者可保留双卵巢。 IA2期 次广泛全子宫切除、盆腔淋巴结清扫术或全子宫切除，年轻患者可保留卵巢功能；有生育要求者可行冷刀锥切，术后病理有脉管瘤栓者，可腹腔镜下盆腔淋巴结清扫术。术后密切随诊。 IB1期 无生育要求者行广泛全子宫切除、盆腔淋巴结清扫术，年轻鳞癌患者可保留卵巢（行卵巢悬吊术），腺癌患者建议切除卵巢；有生育要求者，可行根治性子宫颈切除、盆腔淋巴结清扫术（宫颈肿瘤小于2CM，术前影像检查无淋巴结转移），此手术应严格控制手术指针。 IB2 期 术前新辅助化疗或放疗缩小肿瘤后行根治性全子宫切除、盆腔淋巴结清扫术，年轻患者可行卵巢悬吊术，以保留卵巢功能。腺癌患者建议不保留卵巢。 I期患者如有严重合并症，手术风险大或IB2期肿瘤缩小不明显，手术困难，可选择放射治疗，其效果与手术相当。 3，II期 IIA期 根治性全子宫切除、盆腔淋巴结清扫术。是否保留卵巢与前述相同。4，IIB期及以上患者 放化疗。虽然国内外有研究对IIB患者先行新辅助化疗，然后行根治性手术，但此种治疗方式并未获得广泛支持，未取得共识，治疗效果并不满意。我院严格控制手术指针，IIB期患者进行放化疗。 5，宫颈癌术后辅助治疗 1）术后辅助放化疗的绝对指针：淋巴结转移、切缘不净、深肌层浸润。 2）其他危险因素：原发肿瘤大（IB2）、低分化、脉管瘤栓、腺癌等，可考虑适当的辅助治疗。 6，其他原因手术切除子宫后发现宫颈癌的患者 1）补充手术 盆腔淋巴结清扫、宫旁及阴道残端补充切除，术后放化疗。 2）直接放化疗。 7，宫颈癌的放射治疗 放射治疗适合所有宫颈癌患者，治疗效果与同期别患者（1~IIA期）手术治疗的效果相当；是IIB期及以上患者是放化疗的绝对指针。但放疗会损伤卵巢功能，放疗后患者阴道粘膜萎缩、狭窄，影响年轻患者的生活质量，早期患者，能手术者可首选手术，另外，宫颈腺癌对放疗不敏感，能手术者首选手术；目前对晚期不适合行根治性手术的患者，可在放疗前腹腔镜下行卵巢悬吊术，以保留卵巢功能；对影像学检查发现淋巴结转移者，可先行腹膜外淋巴结清扫术，术后行放化疗。 需要指出的是，除了原位癌及IA期患者可单纯腔内放疗外，其他患者均应外照射+腔内照射。特别强调，单纯体外照射，无论何种照射技术，均不能治愈宫颈癌。 研究发现，放疗同步联合化疗的治疗效果优于单纯放疗，因此，同步放化疗是标准的治疗方案。 1）体外照射 主要针对宫旁、盆腔淋巴结部位。照射野多采用前后对穿或BOX野，最好在模拟机下定位设野。一般为加速器产生的6~10MV X线，少数医院尚在用CO-60 治疗机，一周5次，每次DT 180~200cGy。后期同时进行腔内照射。目前适形调强放疗用于初治宫颈癌的外照射还处于研究探索阶段，需慎重。整个放疗过程及放疗后均需阴道冲洗。 2）腔内照射 腔内治疗包括阴道容器腔内照射（阴道柱状容器、阴道盒状容器、卵园球状容器）、组织间插植的针状容器及宫腔内治疗的管状容器。目前均采用后装治疗技术，就是先放置治疗容器，然后通过电脑自动控制放入放射源（常为铱-192），控制放射源的运动方式及时间达到治疗所需的剂量及剂量分布。阴道容器及组织间插植主要以消除局部肿瘤为目的，宫腔内照射则需要达到一定的治疗总剂量，宫颈癌一般要求A点总剂量在35~45Gy。放射治疗强调个体化原则，不同患者的总剂量及剂量分布、照射方式均有所不同，对治疗医生要求很高，并不是仅仅会手术操作放管那样简单，是导致治疗效果、治疗并发症存在明显差异的所在。建议患者朋友到有经验的医院找有经验的医师进行治疗。再次强调在放射治疗中及治疗后进行阴道冲洗的重要性，避免阴道、宫颈粘连，导致宫腔积液。同时注意饮食清淡，不要进食辛辣刺激的食物，注意避免或减轻放射性直肠炎、放射性膀胱炎。 3）术后辅助放疗 主要用于术后高危患者的辅助治疗，治疗指针如前述。一般采用体外照射，DT40~45Gy；对阴道切除不充分者，也可给予阴道内照射（腔内后装）。经济条件好的患者也可选择体外适形调强放疗，但费用高、目前需自费。常采用放化疗同步进行。 4）复发患者的放射治疗 复发患者的放射治疗与初次治疗方式有关，手术后复发患者首选放疗，而放疗后复发的患者，由于正常组织的终身耐受剂量有限，再次放疗的剂量不能充分给予，影响治疗效果，并可产生严重的并发症。可选择适形调强放疗，可提高照射剂量、减少周围正常组织受量，减少并发症的发生几率。对原照射野外的复发病灶效果不错。一般放化疗同步进行。复发患者的治疗比较困难，对经治医师的技术水平要求高，患者朋友应到专科医院有经验的医生进行诊治。 8，宫颈癌的化疗 1）术前新辅助化疗 主要用于宫颈癌局部肿瘤大的IB期患者，术前化疗缩小肿瘤，为手术创造条件。常用的方案有PIB、PVB等方案，根据笔者的经验，紫杉醇联合铂类化疗的新辅助化疗，效果优于前二者。 2）同步放化疗 根据研究发现，化疗联合放疗的治疗效果优于单纯化疗，放化疗是中晚期宫颈癌的标准治疗方案。常用的化疗方案为5-Fu联合顺铂，最近国内外研究发现，紫杉醇联合铂类进行同步放化疗的效果不错，特别是对低分化、腺癌等高危患者，值得期待。由于是放化疗同时进行，对患者的身体、体质要求高，一定要注意加强营养，争取按时按计划完成治疗。 3）术后辅助化疗 常与术后辅助放疗同步进行，对术后病理有低分化、脉管瘤栓等全身转移风险的患者，术后化疗有意义。常用的方案有紫杉醇联合铂类、PIB、PVB等。 4）晚期或复发患者的化疗 联合化疗优于单药化疗。联合化疗中，过去常用PIB、PVB、健择联合铂类等方案，但治疗效果并不满意，对患者总的生存时间无明显改善，现在国内外的研究热点是紫杉醇联合铂类的化疗，从目前报道的结果及笔者的经验看，优于前述的治疗，但还需要进一步观察研究，但值得期待。 9，生物靶向治疗 主要用于复发宫颈癌的治疗，一般与化疗相结合。从目前国外报道看，效果并不乐观，国内的报道不多，从本院的经验看效果也不满意。这类治疗费用昂贵，患者朋友应根据自己的经济条件慎重选择。八，复发宫颈癌的治疗 复发患者的治疗效果差，多采用姑息性综合治疗，减轻患者痛苦、提高生活质量、延长存活时间是治疗的最终目标。常用的治疗方法见上述。对特殊的患者，在严格掌握治疗指针的情况下，可选择单一复发病灶切除、术中放射治疗、盆腔脏器去除术等特殊的治疗方法。总体上讲，紫杉醇联合化疗及生物靶向治疗是目前对复发患者治疗的研究热点与重点。九，宫颈癌的预后 宫颈癌的预后与临床分期、肿瘤的病理类型、有无淋巴结转移等因素有关。要获得理想的治疗效果与恰当的规范化治疗也密切相关，特别是要严格控制手术指针，不适合手术的患者，勉强手术的治疗效果绝对差于放化疗的治疗效果，要避免不充分手术靠术后的补充治疗进行补救的治疗方法，宫颈癌不适合“减瘤术”！部分医院及个别医生出于各种目的，过度强调手术是不可取的，建议患者朋友慎重。恰当的治疗是获得理想治疗效果的前提。2011年02月16日4827
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钱虹主任医师 昆明医科大学第一附属医院 妇科 宫颈癌治疗原则宫颈癌的治疗需根据临床分期、患者年龄、全身情况设备条件和医疗技术水平决定治疗措施。主要方法有手术、放疗及化疗。 （—），首先根据检查情况进行临床分期：Ⅰ 期：病灶局限于宫颈。 Ⅱ a 期：病灶超出宫颈，累及阴道，但未达阴道下 1/3 ，无明显宫旁浸润。 Ⅱ b 期：病灶超出宫颈，累及宫旁，但未达盆壁，无明显阴道浸润。 Ⅲ a 期：病灶累及阴道达下 1/3 。 Ⅲ b 期：病灶浸润宫旁达盆壁，或有肾盂积水或肾无功能。 Ⅳ 期：病灶播散超出真骨盆或浸润膀胱粘膜及直肠粘膜。 （二）根据宫颈癌的诊断和分期进行治疗：1 ．宫颈上皮内瘤样病变 CIN Ⅰ 级 按炎症处理， 3-6 月随访刮片及活检 CIN Ⅱ 级 电熨、冷冻、激光或宫颈锥切，术后 3-6 月随访一次。 CIN Ⅲ 级 全子宫切除术，要求生育者，可行宫颈锥切术，术后定期随访。 2 ．宫颈浸润癌 （1）手术治疗( Ⅰ a~ Ⅱ a 期患者 ) Ⅰ a1 期：经腹全子宫切除术，可保留卵巢。 Ⅰ a2 期：子宫根治术，可保留卵巢。 Ⅰ b~ Ⅱ a 期：子宫根治术及盆腔淋巴结清扫术，可保留卵巢。 （2）放射治疗 对各期浸润癌均有效，早期病例以腔内放疗为主，体外照射为辅。晚期则以体外照射为主，腔内放疗为辅。腔内放疗用于控制局部病灶，体外照射用以治疗盆腔淋巴结及宫旁组织的病灶。 （3）手术及放射综合治疗 （4）化疗 ：主要用于放疗增敏及晚期或复发转移的病人。2010年12月27日7746
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吴鸣主任医师 北京协和医院 妇科肿瘤中心 宫颈癌是目前我国最常见的妇科恶性肿瘤，虽然近年来对于本病的普查逐渐得到重视，但是在广大的农村却很少有人定期去医院检查，同时，近年来HPV感染状况越来越重，所以宫颈癌的发病有逐渐增高的趋势，并且也有着越来越年轻化的趋势。对于宫颈癌的治疗来讲，手术、放疗、化疗是主要的治疗手段，手术仅适合于早期的宫颈癌患者，对于大多数中、晚期的宫颈癌患者，放疗应该是最主要的治疗措施。虽然放疗通常可获得较好的治疗效果，但是对于局限性晚期宫颈癌患者来讲局部复发仍然是最大的问题之所在。因此，目前对于宫颈癌的研究重点之一就是如何改善各种治疗手段的效果和减少放疗后的局部复发。近年来在宫颈癌的治疗方面许多同道尝试着放疗和化疗联合治疗，就化疗和放疗的联合治疗而言应该有几种方式，即化疗和放疗的序贯治疗、化疗和放疗的同步治疗和放疗后的化疗辅助治疗。从理论上来讲，化疗和放疗的联合治疗应该从以下两个方面给局限性晚期宫颈癌患者带来益处，这两个方面包括：1、化疗可能控制了放射区域以外的亚临床转移或没有被发现的转移灶；2、化疗可能通过不同的机制增强了放疗的效果。而后者有可能通过以下的机制达到了放疗效果的增强，首先是化疗增强了射线对于细胞的杀伤力，其次是化疗导致的细胞同步化使得肿瘤细胞对于放射线更敏感，最后可能化疗阻止了细胞对于放射损伤的修复。化疗和放疗序贯治疗即为在放疗前给予患者先期化疗(Neoadjuvant chemotherapy or Preradiation chemotherapy)，使得肿瘤的体积缩小，随后开始放疗，这样的治疗手段许多作者进行了大量的临床试验，多数患者先期化疗后可以获得非常高的临床缓解率（69%-100%）[1-9]，但是化疗和放疗的序贯疗法患者的预后并不比单纯放疗好[5、10、11]，因此，许多作者认为先期化疗和放疗的序贯组合并不是一个很好的治疗手段，但是对于那些计划手术的患者，先期化疗可以使肿瘤的体积明显地缩小或者消失，又给予局限性晚期宫颈癌患者提供了非常宝贵的手术机会，这样的患者目前认为预后会有所改善；而对于先期化疗后效果不满意的患者，此时补救措施只能是放疗，尽管预后并不比单纯放疗好，但是就实际情况而言也不比单纯放疗差。放疗后的化疗辅助治疗(Adjuvant chemotherapy)是指对于那些放疗已经完成，但是由于患者的病变过于广泛，或者病变在放疗结束时尚未完全消失，化疗对于放疗来讲是一个辅助治疗方法，但是由于放射导致的一些反应，化疗对于局部的效果十分有限，而对于远处转移的控制还是有一定的价值。化疗和放疗的同步治疗或同步放化疗（Comcurrent chemoradiation)是指化疗和放疗同步进行，即在放疗的同时给予化疗，这种方式强调的是同步，即在放疗刚刚开始时、放疗期间以及放疗刚刚结束时同时给予化疗。这种治疗手段更能够体现出化疗对于放疗的增强作用和同步化作用，并且两种治疗手段没有丝毫的延误，由于两种治疗方法中间没有间隔，也最大限度地减少了两种治疗方法之间不利的互相影响，如放疗对于化疗的影响和化疗对于放疗的影响。但是，应该注意在化疗增加了肿瘤对于放疗敏感性的同时，放射所造成严重损伤的机会也将大大地增加。一、放化疗常用的化疗药物对于应用于放化疗的化疗药物来讲有几点要求，首先化疗药物本身应该对于宫颈癌是有效的，其次化疗药物和放疗同步应用至少不能降低放疗的效果，最后化疗药物的毒性反应应该很有限，至少不应该和放射引起的不良反应相重叠。目前，用于放化疗的药物主要包括羟基脲(Hydroxyurea)、顺铂(Cisplatin)、5氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和丝裂霉素(Mitomycin)。下面我们分别阐述一下每个药物在放疗中的研究和应用。1、羟基脲：早在60年代，就有人对于化疗药物在放疗中的同步化进行了离体研究，发现羟基脲做为RNA还原酶的抑制剂如果和放疗同时应用时可以增强射线对于肿瘤的杀伤[12]。从70年代应该说大量的研究证实羟基脲和放疗合用的话对于局限性晚期宫颈癌的预后有益处[13-15]，其中也不乏一些很有价值的前瞻性的随机研究[16]。一项GOG的包括有90例局限性晚期宫颈癌患者的前瞻性、多中心的随机研究将羟基脲和放射治疗合用，结果发现放化疗组和单纯放疗相比两组存在着明显的差别，缓解率分别为68%和48%， 无瘤间期分别为13.6个月和7.6个月，中位生存时间分别为19.5个月和10.7个月[16]。因此，放射治疗的同时加用羟基脲曾经为当时GOG推荐的治疗局限性晚期宫颈癌的标准治疗手段，但是由于某种原因本标准一直没有在临床上广泛得到应用。因此，GOG又进行了一项长期的前瞻性随机研究病于1993年报道了其研究结果，此研究发现放疗的同时给予羟基脲可能会改变宫颈癌患者的预后[17]。2、顺铂：自80年代以后大量的随机性的临床研究主要是围绕着顺铂为主的化疗和放疗的同步治疗来比较放化疗与单纯放疗预后的差别。为什么选择顺铂为主的化疗做为放化疗的方案？原因主要有以下几点：1、顺铂本身作为单一药物化疗对于复发性宫颈癌是有效的；2、顺铂对于骨髓的影响非常轻微；3、体内、体外的研究均发现当顺铂和放疗结合时，可以增强放射线对于肿瘤细胞的杀伤。而后者的作用是通过抑制了亚致死放射损伤的修复和乏氧细胞的敏感化达到的[18]。一项动物实验的结果表明在放疗即将开始前给予顺铂为主的化疗效果最好，和放疗后给药相比化疗药物使得放射线对于肿瘤细胞杀伤的增强作用最明显[19]。3、5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶是同步放化疗中最常用化疗药物之一，它常常和顺铂联合使用。就放化疗而言，5-氟尿嘧啶的作用机制可能是通过其干扰放射损伤的修复。关于5-氟尿嘧啶在放化疗中的应用许多同道也进行了一系列的体外试验，Byfield等[20]的研究发现放疗开始后如果细胞暴露于5-氟尿嘧啶中至少24小时才能获得同步化应用，而这样的结果在另外一个临床试验中得到证实，更加支持对于5-氟尿嘧啶的这种用药方法[21]。Thomas 等[22]对于局限性晚期宫颈癌的放化疗进行了一项随机性研究，化疗药物采用5-氟尿嘧啶持续滴注，结果发现5-氟尿嘧啶对于相对早期（Ib2、IIa、IIb期）且单侧的宫旁浸润的宫颈癌的效果较好，而对于较广泛的患者效果不明确，同时此研究还发现5-氟尿嘧啶的用法不同效果也不同，如每天用药持续滴注比每日两次的效果好，其原因目前似乎难以解释。4、联合用药：目前最常用的方式就是顺铂和5-氟尿嘧啶的联合，因为两者的联合毒性反应非常有限，不至于明显地增加放化疗的毒性反应。虽然羟基脲和氟尿嘧啶的结合在理论上是可以增强放疗的效果，但是临床上却很少将三个药物联合应用于宫颈癌的放化疗，因为那样有可能会明显地增加放化疗的毒性反应以至于无法控制。二、放化疗对于宫颈癌预后的影响放化疗究竟对于宫颈癌的预后有没有影响，长期以来一直没有得到解决，直到99年初由于5个大规模临床研究结束，结果证实放化疗与单纯放疗或单纯放疗合并羟基脲相比可以明显改善宫颈癌患者的预后，因此美国癌症研究所（NCI）发布了临床通知，指出由于这5个大规模的临床试验的结果，建议对于宫颈癌患者给予放疗时同时加用顺铂为主的化疗。下面将这5个有代表性的临床试验介绍一下。第一个临床试验是由美国妇科肿瘤协作组（GOG）和西南肿瘤协作组（SOG）主持的一项随机性研究[23]，目的在于评价放疗合并羟基脲（HU）与氟尿嘧啶（F）和顺铂（P）联合的放化疗在局限性晚期宫颈癌中的作用，同时对于毒性也进行估价。所有的患者均经过活检证实为不同组织学类型的宫颈癌，临床分期分别为FIGO的IIB期、III期和IVA期，患者被随机地分为.放化疗组（PF+RT）和放疗组（RT+HU）。388例患者中，368例为可评价病例，将患者随机地分为PF+RT组(177例)和RT+HU组(191例)。结果发现两组的胃肠道副反应相似，严重的粒细胞减少分别为4%和24%，而无瘤生存时间放化疗组明显高于放疗组 (P =0 .033)，生存率以放化疗组为好(P = .018)。这项研究证实，对于局限性晚期宫颈癌患者将顺铂和氟尿嘧啶与放射治疗结合起来可以改善预后，可以获得更长的无瘤生存时间和更高的生存率。第二个临床试验是由美国放射治疗肿瘤协作组（RTOG）主持的一项临床研究[24]，作者主要的目的是比较单纯放疗和放化疗的效果，从1990年至1997年收治的403例IIB期-IVA期、肿瘤直径超过5 cm 或淋巴结受累的IIa期宫颈癌患者，将其随机分组，一组接受45 Gy 盆腔和腹主动脉旁淋巴结照射，另一组给予45 Gy 的盆腔照射，同时接受两疗程PF化疗（放疗的第1-5天和第22-26天），随后接受1-2次的低剂量率腔内治疗，于第二次腔内治疗时给予第三疗程化疗。结果403例可用病例中，每组各193例可评价病例，中位随访时间为43个月， 放化疗组和单纯放疗组的5年生存率分别为73%和58%(P=0.004)，5年无瘤生存率分别为 67%和40 % (P<0.001)，而且单纯放疗组的远处转移率和局部复发率均明显地超过放化疗组(P<0.001)，但两组的严重不良反应却几乎相同，尽管放化疗组骨髓抑制稍重。作者认为对于局限性晚期宫颈癌患者，给予外照射和腔内治疗的同时予以顺铂和5氟尿嘧啶的化疗可以明显的改善患者的预后。第三个临床试验是由美国妇科肿瘤协作组（GOG）主持的一项随机性研究[25]，目的在于评价在治疗局限性晚期宫颈癌中放化疗时单纯顺铂、顺铂-5氟尿嘧啶-羟基脲、单纯羟基脲各种药物组合的效果，患者为尚未接受治疗的IIB、III或IVA期的、不伴有腹主动脉旁淋巴结转移的浸润性鳞癌、腺鳞癌和腺癌，所有的患者均接受外照射，同时将患者随机分为三组，一组接受每周40 mg/m2 的顺铂，共用六周；一组放疗的第1、29天给予50 mg/m2的顺铂和4g的持续滴注96小时的5氟尿嘧啶，同时每周两次共六周的2g/m2羟基脲；一组为每周两次共六周的3g/m2的羟基脲。本研究中包括526例患者，中位随访时间为35个月。结果发现与单纯应用羟基脲相比，含有顺铂的放化疗组的无瘤生存率明显增高(P<0.001)，和单纯应用羟基脲相比，发生肿瘤进展或死亡的相对危险单纯顺铂组和顺铂-5氟尿嘧啶-羟基脲组分别为0.57和0.55，第一组和第二组总的生存率明显的高于单纯羟基脲组放化疗，与其相比死亡的相对危险分别为0.61和0.58。作者认为含有顺铂的放化疗可以明显的改善局限性晚期宫颈癌生存率和无瘤生存率。一般认为对于Ib期的宫颈癌患者来说，宫颈肿瘤的大小和预后密切相关，GOG为了明确放疗时顺铂周疗是否能够改善Ib2期宫颈癌患者的无瘤生存率和总的生存率而进行了一项随机性研究[26]，本研究将肿瘤直径≥4 cm的IB期宫颈癌患者随机性分为两组，一组为单纯放疗，另一组放疗同时加用每周一次共六周的40 mg/m2顺铂（最大每周剂量<70mg），随后所有的患者均接受子宫切除。盆腔外照射和腔内照射的累积剂量在A点和B点分别为75 Gy和55 Gy，放疗后3-6周手术切除子宫。结果发现与186例 单纯放疗相比化疗组183例患者肿瘤进展和死亡的相对危险分别为0.51和0.54，而且4年的无瘤生存率(P<0.001) 和总的生存率(P=0.008)均明显增高。本研究的结果证实顺铂周疗放化疗随后予以子宫切除可以明显的改善Ib2期宫颈癌患者的预后。第五个临床试验是由美国西南肿瘤协作组（SWOG ）主持的随机性研究[27]，其研究目的就是为了明确放化疗是否可以改善有高危因素的早期宫颈癌的预后。本研究对于IA(2), IB和IIA期首先是行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术，如果出现盆腔淋巴结阳性和/或边缘未净和/或显微镜下宫旁受累则适合本研究，将所有的患者随机性分为单纯放疗组和放化疗组，每组患者均接受49.3 GY的盆腔外照射 ，化疗包括70 mg/m2的顺铂和持续96小时每日1000mg/m2的5氟尿嘧啶，以上化疗3周重复一次，共4疗程。结果从1991年到1996年，268例患者进入了研究，但是243例患者可以评测，放化疗组127例，单纯放疗组116例，结果发现放化疗组的无瘤生存率和总的生存率均明显地得到改善，与放化疗组相比，单纯放疗组的无瘤生存率和总的生存率的风险系数分别为2.01 (P =.003)和1.96 (P =. 007)，单纯放疗组和放化疗组4年无瘤生存率分别为63%和80%，总的4年生存率分别为71%和81%。因此作者认为对于早期术后证实有高危因素的宫颈癌患者实行含有顺铂的同步放化疗可以明显的改善无瘤生存率和总的生存率。通过以上五个临床试验的介绍，我们不难看出其主要目的都是为了对比以顺铂为主的放化疗和单纯放疗或单纯放疗合并羟基脲的效果和对于预后的影响，同时，我们发现这五个临床试验共包括1894例不同期别需要放疗的宫颈癌患者，其结果又是惊人的相似，均证明放化疗与单纯放疗相比可以使宫颈癌患者的复发率和病死率明显下降，并且发现放化疗与单纯放疗相比可以使宫颈癌患者复发和死亡的相对危险下降30%-50%，这点是这五个临床试验的意义之所在。所以美国癌症研究所强力推荐对于所有需要放疗的宫颈癌患者在接受放疗的同时请加用以顺铂为主的化疗，这样可以明显地改善预后，这是治疗宫颈癌的新标准。本文系吴鸣医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2008年05月10日47117
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2008年04月22日25917
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吴鸣主任医师 北京协和医院 妇科肿瘤中心 目前子宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在我国发病有逐年增高的趋势。子宫颈癌的治疗主要包括手术治疗、放化疗、化疗三种方法。1、手术治疗是宫颈癌治疗的主要手段之一，但是并不是所有的宫颈癌患者均能够接受手术，实际上仅有一小部分的患者可以进行手术治疗，这些患者主要是那些早期的病人。具体说I期和IIa期的宫颈癌是可以手术的，而80%左右的患者是可以获得较好的疗效的，但是少数患者可能会发生肿瘤复发、转移，甚至是远处转移，如肺转移、脑转移等。发生这些状况的主要原因是和肿瘤的特性有关，当然有时也和手术的技术、术后的辅助治疗的实施与否有关。通常手术后要根据手术的病理结果对患者的情况进行一下综合的判断，对于那些有易复发的高危因素的患者，术后常需要给予放化疗，以减少复发，改善预后。2、放化疗也是宫颈癌治疗的主要手段之一，应该说任何期别的宫颈癌均适合放化疗, 尤其是对于那些晚期的患者。但是很多患者脑子里有着固有的概念，那就是“肿瘤必须切除”，实际情况不然，放化疗的效果是经受住了长期考验的治疗手段，尤其是早期患者可以获得相当的效果和结果的。3、化疗是宫颈癌治疗应用十分广泛的方法，在宫颈癌的治疗中起着举足轻重的作用。一般来讲，化疗主要应用于晚期、有远处转移的患者；另外，和放疗同步治疗，可以明显的增强放射线对于肿瘤的杀伤，改善放射治疗的效果；还有化疗近些年来应用于宫颈癌的先期化疗，就是对于某些早期但是肿瘤较大，手术不能进行的患者，通过化疗将肿瘤缩小，然后再行手术，实践证明这种方法是可行的，另外一些局限在盆腔的晚期患者，也有医生利用化疗将肿瘤缩小甚至消失，即所谓的将分期化疗，然后再行宫颈癌根治术，是的那些本没有手术机会的患者又赢得了手术的可能，尤其是对于年轻的患者。以上就是目前应用于宫颈癌治疗的主要方法，需要强调的是这些方法不是孤立的，而是互相结合的，即所谓的综合治疗。。2008年04月17日36046
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